藥理學(xué)-授課教案:第四篇 心血管系統(tǒng)藥理

第二十一章  鈣通道阻滯藥

教研室：藥理學(xué)教研室  教師姓名：庹勤慧

第一節(jié)  鈣離子和鈣通道

一、鈣離子的生理意義

二、鈣通道的類型

根據(jù)激活方式的不同分為兩類。

（一)受體調(diào)控的鈣通道（ROC)

（二)電壓依賴的鈣通道（VDC) L、N、T、P、Q、R6種亞型

三、鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)、失活態(tài)、開放態(tài)；各狀態(tài)鈣通道對藥物敏感性不同。如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平作用于靜息態(tài)。

四、鈣通道阻滯藥的作用方式

1.作用于鈣通道的不同狀態(tài)；

2.具有頻率依賴性； 3.受體間的相互影響；

五、鈣通道阻滯藥的分類

（一)選擇性鈣拮抗藥

1．苯烷胺類：維拉帕米（verapamil)，加洛帕米，噻帕米等。

2．二氫吡啶類：硝苯地平（nifedipine)，氨氯地平，尼莫地平等。

3．苯硫卓類：地爾硫卓(diltiazem)等。

（二)非選擇性鈣拮抗藥

4．二苯哌嗪類；桂利嗪、氟桂利嗪等。

5．普尼拉明類：普尼拉明等。

6．其他類：哌克西林等。

第二節(jié)  鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用

一、藥理作用

（一)對心肌的作用

1．負(fù)性肌力作用 鈣通道阻滯藥阻滯Ca²⁺內(nèi)流，降低胞漿內(nèi)Ca²⁺濃度，故心肌收縮力相應(yīng)減弱而呈負(fù)性肌力作用。由于對動(dòng)作電位0相沒有影響，雖然影響2相坪臺(tái)，但對整個(gè)復(fù)極過程無明顯影響，即在未明顯影響興奮過程（電活動(dòng))的情況下已經(jīng)抑制了心肌收縮力（機(jī)械活動(dòng))，稱為興奮-收縮脫偶聯(lián)。心肌收縮力減弱時(shí)，心臟功能降低，心肌耗氧會(huì)相應(yīng)減少。由于擴(kuò)血管降壓而導(dǎo)致的后負(fù)荷降低，也會(huì)顯著降低心臟的氧耗。

2．負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用  Ca²⁺內(nèi)流除構(gòu)成心肌反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的坪臺(tái)相外，也為竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位形成所必需。慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相自動(dòng)去極主要是由Ca²⁺內(nèi)流所產(chǎn)生的，故對鈣通道阻滯劑敏感。因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。二氫吡啶類藥物在整體用藥時(shí)，不表現(xiàn)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。

3．對缺血心肌的保護(hù)作用  鈣通道阻滯藥能阻滯Ca²⁺內(nèi)流，阻止鈣超負(fù)荷，減少ATP的分解，降低異常代謝物質(zhì)（包括自由基)在細(xì)胞內(nèi)的堆積，因此對缺血心肌有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明本類藥物能縮小心肌梗死的范圍并減少梗死時(shí)血中酶含量的變化。對心肌缺血再灌流時(shí)出現(xiàn)的心律失常，鈣通道阻滯劑也有某種程度的預(yù)防作用。鈣通道阻滯劑對心肌缺血的保護(hù)作用除以上原因外，還與它們能減少心肌作功、降低氧耗、擴(kuò)張冠脈增加缺血區(qū)供血及抗血小板聚集等有關(guān)。

（二)對血管的作用  鈣通道阻滯藥通過其阻滯細(xì)胞膜上的慢通道而減少Ca²⁺內(nèi)流，因而能促使血管平滑肌舒張，對動(dòng)脈平滑肌的舒張作用尤其明顯，使外周阻力降低，降壓作用明顯。本類藥物對大小冠脈均有擴(kuò)張作用，并改善側(cè)支循環(huán)，其增加冠脈流量的作用以雙氫吡啶類最強(qiáng)。尤其當(dāng)冠脈處于收縮狀態(tài)時(shí)，這種舒張作用更為明顯。所以其對以冠脈痙攣為主的變異型心絞痛效果尤其良好。由于本類藥物在降低冠脈阻力的同時(shí)，還能減輕心臟的后負(fù)荷，及減少心臟做功，從而改善了心肌對氧的供求關(guān)系，故對其它類型的心絞痛也有效。

本類藥物也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，用于治療腦血管和周圍血管痙攣性疾病。對靜脈的作用小于對動(dòng)脈的作用，故一般不增加靜脈容量。

（三)對其他平滑肌的作用  鈣通道阻滯藥可明顯松弛支氣管，較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。對支氣管還能減少組胺釋放和LTD₄的合成，減少支氣管粘液的分泌，故防治哮喘有效。

（四)改善組織血流的作用  

1．抑制血小板聚集   鈣通道阻滯藥可影響第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。

2．增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度

（五)其他作用

1． 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

鈣通道阻滯藥通過如下環(huán)節(jié)抗地脈粥樣硬化☺減少細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺超載；☺ 抑制平滑肌細(xì)胞基因表達(dá)；☺ 抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖；☺抑制HMG-CoA還原酶，增加LDL受體，降低膽固醇水平；☺抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成

2．抑制內(nèi)分泌腺的作用

二、體內(nèi)過程

口服后，它們在胃腸道的吸收很快而完全，且首關(guān)消除明顯，生物利用度較低，血漿蛋白結(jié)合率均高。主要由肝代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄。

四、臨床應(yīng)用

（一)心血管系統(tǒng)疾病

1、高血壓 鈣拮抗藥通過減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量而松弛血管平滑肌，進(jìn)而降低血壓。鈣拮抗藥品種繁雜，結(jié)構(gòu)各異。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上可將其分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。前者對血管平滑肌具有選擇性，較少影響心臟，作為抗高血壓藥常用的有硝苯地平、尼群地平和尼卡地平等�？捎糜谳p、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。對嚴(yán)重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥。

2、心絞痛

（1)穩(wěn)定型心絞痛

（2)不穩(wěn)定型心絞痛

（3)變異型心絞痛：鈣通道阻滯藥直接緩解冠脈痙攣，同時(shí)改善血液流變學(xué)，降低心肌耗氧，是治療的首選藥。

3．心律失常  鈣拮抗藥ver、dil治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速及后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果；還可治療房顫和房撲，有效地拮抗洋地黃所致的心律失常，或由于冠狀動(dòng)脈痙攣所致的室性心動(dòng)過速和室顫。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治療心律失常。

4．肥厚性心肌病  ver及氨氯地平可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。

5．慢性心功能不全  長效鈣拮抗藥氨氯地平治療CHF已取得較好的效果。

（二)腦血管疾病  尼莫地平、氟桂嗪等可預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率，治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣等。

（三)其他 雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，對支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、早產(chǎn)、痛經(jīng)等也有效。其他還有一些潛在的臨床應(yīng)用，如動(dòng)脈粥樣硬化、食管賁門失弛緩癥、偏頭痛、間歇性跛行、腦卒中、勃起障礙、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癲癇、耳鳴、眩暈等。

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

教  案  尾  頁

小  結(jié)

1.   了解鈣通道阻滯藥的分類及代表藥物；

2.熟悉鈣通道阻滯藥的藥理作用和用途；

復(fù)習(xí)思考題

1. 簡述鈣通道的三種功能狀態(tài)及鈣拮抗藥對其作用。

2. 試述鈣通道的類型和鈣拮抗藥分類？

3. 哪一種藥對腦血管有選擇性擴(kuò)張作用？

4. 鈣拮抗藥對心絞痛和心律失常的作用特點(diǎn)如何？

課后分析（學(xué)生反映、經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)、改進(jìn)措施)：

第二十二章  抗心律失常藥

教研室：藥理學(xué)教研室  教師姓名：庹勤慧

第一節(jié) 心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)

心律失常是心動(dòng)頻率和節(jié)律的異常�？煞譃閮深悾�即緩慢型：包括心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯等。用阿托品或異丙腎上腺素治療。過速型：包括房性早搏、房性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性早搏、室性心動(dòng)過速及室性顫動(dòng)等，本章重點(diǎn)討論的是快速心律失常的藥物。心律失常發(fā)生的原因可由沖動(dòng)形成障礙及沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。

一 正常心肌電生理

1.動(dòng)作電位時(shí)程

正常心肌在靜息時(shí)，膜內(nèi)負(fù)于外約為一90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮時(shí)，形成動(dòng)作電位（AP)。分為5個(gè)時(shí)相：

0相：快速除極相，是鈉離子內(nèi)流所致；

1相：快速復(fù)極相，由鉀短暫外流所致；

2相：平臺(tái)期，又稱緩慢復(fù)極相，由鈣及少量鈉內(nèi)流及鉀外流所致；

3相：快速復(fù)極末期，由鉀外流所致；

4相：靜息期。

4相，非自律細(xì)胞的膜電位維持在靜息水平，而自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極 ；慢反應(yīng)細(xì)胞4相是一種鈣內(nèi)流的去極化電流，快反應(yīng)細(xì)胞4相是一種鈉內(nèi)流的去極化電流。

2. 心肌細(xì)胞電生理特性

（1)自律性：4相自動(dòng)去極化。

（2)傳導(dǎo)性：a膜電位水平b 0相去極速率

（3)有效不應(yīng)期（ERP)數(shù)值大，心肌不起反應(yīng)的時(shí)間延長不易發(fā)生快速型心律失常

二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制

1. 沖動(dòng)形成障礙

（1)自律性異常：是引起心律失常的主要原因之一，正常時(shí)，心肌受自律性較高的竇房結(jié)起搏細(xì)胞啟動(dòng)全心活動(dòng)。自律細(xì)胞4相自發(fā)性除極速率加快或最大舒張電位變小或閾電位變大均可使沖動(dòng)形成增多而引起快速性心律失常。

（2)后除極和觸發(fā)活動(dòng)：是引起心律失常的一個(gè)重要因素，后除極是在一個(gè)動(dòng)作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常波動(dòng)發(fā)生，易引起觸發(fā)活動(dòng)。根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同，可將其分為早后除極（ EAD)和晚后除極（DAD)。EAD發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中，主要由Ca²⁺  內(nèi)流增多所引起；因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生振蕩。DAD是發(fā)生在動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極，系Ca²⁺過多而誘發(fā)Na⁺短暫內(nèi)流、洋地黃中毒等原因所致。

2. 沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙

（1)單純性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢，傳導(dǎo)阻滯及單向傳導(dǎo)阻滯。

（2)折返激動(dòng)：指一個(gè)沖動(dòng)沿著曲線的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次激動(dòng)而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是引起心律失常的重要原因之一。如單次折返在心電圖上表示早搏，連續(xù)發(fā)生者可引起陣發(fā)性室上性或室性心動(dòng)過速。如單個(gè)微折返同時(shí)發(fā)生，則可引起心房或心室的撲動(dòng)和顫動(dòng)。產(chǎn)生折返激動(dòng)必須具備幾個(gè)條件：一是解剖上或功能上具有的環(huán)形通路，通路的長度大于沖動(dòng)的“波長”；二是單向阻滯，有折返通路的存在；三是傳導(dǎo)速度減慢，使原己興奮的心肌的不應(yīng)期巳過。

第二節(jié)抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類

一 抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制

（一)降低自律性：通過增加最大舒張電位，或減慢4相自動(dòng)除極速率，或上移閾電位等。

（二)減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：1、減少早后除極；2、減少晚后除極。

（三)改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)。

1、增強(qiáng)膜反應(yīng)性加快傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動(dòng)。

2、降低膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動(dòng)。

（四)延長不應(yīng)期終止及防止折返的發(fā)生，影響不應(yīng)期的三種情況。

1、延長APD、ERP，而以延長ERP更為顯著，為絕對延長ERP。

2、縮短APD、ERP而以縮短APD更為顯著，為相對延長ERP。

3、使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化。

二、抗心律失常藥的分類 五類

I類藥：鈉通道阻滯藥，根據(jù)阻鈉通道情況又分為I_A、I_B、I_C類。

I_A類 適度阻鈉，代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺

I_B類 輕度阻鈉，代表藥有利多卡因、苯妥英鈉。

I_C類 重度阻鈉，代表藥有氟卡尼、普羅帕酮。

II類藥：β-腎上腺素受體阻斷藥。代表藥為普萘洛爾

III類藥：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥。代表藥為胺碘酮

IV類藥：鈣拮抗藥。代表藥為維拉帕米

V其他類藥：腺苷。

 第三節(jié) 常用抗心律失常藥

一、I類藥—鈉通道阻滯藥   中度阻鈉內(nèi)流

（一)I_A類藥

奎尼丁(quinidine)

[藥理作用]抑制心肌細(xì)胞膜上Na⁺、K⁺通道。

1、降低自律性－減少異位起搏細(xì)胞4相Na⁺內(nèi)流；

2、減慢傳導(dǎo)－抑制O相Na⁺內(nèi)流；

3、延長有效不應(yīng)期－抑制K⁺外流。

4、其他：抗M膽堿受體、阻斷α受體、大量抑制心臟和抑制Ca²⁺。

[體內(nèi)過程]

口服吸收快、安全、生物利用度80%，心肌中藥物濃度為血漿的10倍，與血漿結(jié)合率為80%，10-20%原形腎排出。

[臨床應(yīng)用] 廣譜抗心律失常藥

1、房顫、房撲復(fù)律治療。

2、轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性、室性心動(dòng)過速。

3、頻發(fā)性室上性和室性早搏。

[不良反應(yīng)] 多、安全范圍窄

1、金雞納反應(yīng)：表現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2、心血管方面反應(yīng)：低血壓、傳導(dǎo)阻滯等。

3、奎尼丁暈厥（syncopy)：突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性室性心動(dòng)過速、室顫、心臟停搏；原因：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsadesde pointes,Tdp)；搶救：靜滴異丙腎上腺素或注射阿托品；靜脈補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂；電復(fù)率治療；應(yīng)用原則：在有搶救條件的醫(yī)院；有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師；征得病人同意；

（二)I_B類藥物  輕度阻鈉

利多卡因(lidocaine)

[藥理作用] 選擇性作用于希－浦氏纖維，抑制Na⁺內(nèi)流，促進(jìn)K⁺外流。

1、在極低濃度時(shí)能減慢浦肯野纖維自律性，提高心室致顫閾。

2、治療量時(shí)對浦肯野纖維傳導(dǎo)無明顯影響：（1)在心肌缺血時(shí)傳導(dǎo)明顯減慢；（2)血K⁺降低時(shí)，促進(jìn)K⁺外流，引起超極化，可加速傳導(dǎo)。

3、大劑量時(shí)則減慢傳導(dǎo)，甚至出現(xiàn)完全傳導(dǎo)阻滯。

4、相對延長有效不應(yīng)期：有利消除折返激動(dòng)，促進(jìn)3相K⁺外流。

[臨床應(yīng)用] 只用于室性心律失常，是安全有效的藥物。

1、首選于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)。

2、器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常，如洋地黃中毒、外科手術(shù)，特別是危急病例者。

[體內(nèi)過程]

1、首關(guān)消除明顯，不宜口服。

2、T_1/2 2h。

[不良反應(yīng)] 較輕

（1)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭昏、興奮、激動(dòng)、嗜睡、語言與吞咽障礙、視力模糊、肌肉抽動(dòng)等。

（2)心血管反應(yīng)，心率減慢，竇性停搏，房室傳導(dǎo)阻滯，血壓下降；驚厥、心臟驟停。

（3)II、III度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用

苯妥英鈉(phenytoinsodium)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

1、作用、用途、不良反應(yīng)似利多卡因，但不抑制傳導(dǎo)。

2、能與強(qiáng)心苷競爭Na⁺-K⁺-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)。

3、主用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動(dòng)過速及其他原因引起的室性心律失常。

美西律(mexiletine)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

作用、用途均與利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范圍窄，不首選。

（三)I_C類：氟卡尼、恩卡尼、勞卡尼，重度阻鈉，明顯抑制傳導(dǎo)，對復(fù)極影響小。降低浦肯野纖維自律性，延長ERP。由于病死率高，一般不用，只用于危及生命的室性心動(dòng)過速。

普羅帕酮（propafenone,心律平)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

1、能降低浦肯野纖維及心室肌自律性，傳導(dǎo)減慢，延長ERP和APD。還阻斷β受體和阻滯Ca⁺⁺通道。

2、用于室上性及室性早搏、心動(dòng)過速及預(yù)激綜合征等。

3、心血管反應(yīng)嚴(yán)重：可致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。

二、II類藥—β腎上腺素受體阻斷藥

普萘洛爾（propranolol,心得安)

[藥理作用]

1.降低竇房結(jié)、心房、浦肯野纖維的自律性，運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)作用更明顯；降低兒茶酚胺所致的晚后除極從而防止觸發(fā)活動(dòng)；

2.高濃度有膜穩(wěn)定作用，減慢房室結(jié)及浦肯野纖維傳導(dǎo)速度；

3.延長有效不應(yīng)期

【臨床應(yīng)用】室上性心律失常

1.交感興奮、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤引起的代謝過高所致心動(dòng)過速效好；

2.房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，與強(qiáng)心苷、鈣拮抗劑合用；

3.  心肌梗死、梗阻性肥厚型心肌病。

【不良反應(yīng)及藥物相互作用】見第11章

美托洛爾(metoprolol)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

1、選擇性β₁受體阻斷藥，作用似普萘洛爾較弱對兒茶酚胺誘發(fā)的室性、室上性心律失常療效較好。

2、主用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死等引起的嚴(yán)重心律失常。

艾司洛爾(esmolol)

為短效β受體阻斷藥，主用于室上性心律失常，可減慢心房纖顫和心房撲動(dòng)的心室率，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗死面積。

三、III類藥—選擇性延長復(fù)極的藥物

胺碘酮（amiodarone,乙胺碘呋酮)

廣譜、安全、有效、持久。

[藥理作用] 阻滯Na⁺、K⁺通道。阻斷α、β受體及T₃、T₄與其受體結(jié)合。

1、降低竇房節(jié)和浦氏纖維的自律性。抑制Na⁺、K⁺通道，阻斷β有關(guān)。

2、減慢房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)速度。心室>心房作用。

3、延長心房肌和浦氏纖維的APD和ERP，與抑制K⁺、對抗T₃、T₄與受體結(jié)合有關(guān)。

4、松弛血管平滑肌、擴(kuò)張冠狀A(yù)、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保護(hù)缺血心肌。

[臨床應(yīng)用]各種室上性及室性心律失常均有很好療效。

[體內(nèi)過程]口服給藥作用慢而持久，服藥一周后才出現(xiàn)作用；有明顯個(gè)體差異。

[不良反應(yīng)]與劑量、給藥時(shí)間成正比。

1、過量主要是心動(dòng)過緩，也有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、室顫。

2、長期用角膜微粒沉淀，面部色素沉著，嚴(yán)重而又罕見為肺間質(zhì)纖維化改變。

3、對碘過敏不用，久用應(yīng)檢查甲狀腺功能，測T₃、T₄血濃度。

索他洛爾(sotalol)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

1、為選擇性阻斷鉀通道藥，非選擇阻斷β受體。

2、延長APD、ERP對傳導(dǎo)無影響。

3、用于各種心律失常。

4、不良反應(yīng)發(fā)生率較低，也可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速及其他心血管反應(yīng)癥狀。

三、IV類藥—鈣拮抗藥（窄譜)：

主用于室上性心動(dòng)過速。常用維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)

[藥理作用]阻斷Ca²⁺通道

1、降低自律性－抑制慢反應(yīng)細(xì)胞，4相舒張期除極速率。

2、減慢傳導(dǎo)－抑制動(dòng)作電位0相最大上升速率和振幅。

3、延長ERP，消除折返。

4、阻斷α受體及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管，減輕心臟負(fù)荷、耗氧↓。

[臨床應(yīng)用]

1、iv治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，效果極佳、首選。

2、房顫、房撲可減慢心室率有良效。

3、房性心動(dòng)過速。

[不良反應(yīng)]

iv快，引起心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯，血壓下降等。

五、其他類藥

腺苷(adenosine)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

1、腺苷激活腺苷受體→激活與G蛋白偶聯(lián)的K⁺通道；K⁺外流↑→細(xì)胞超極化→自律性降低。

2、cAMP↑，不應(yīng)期延長，傳導(dǎo)減慢，抑制早后、晚后除極。

3、擴(kuò)張血管，抑制缺血區(qū)Ca²⁺內(nèi)流，增加能量產(chǎn)生。

4、用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。（含尖端扭轉(zhuǎn)性心速)。

六、抗心律失常藥用藥原則

1.先單獨(dú)用藥，然后聯(lián)合用藥；

2.以最小劑量獲得滿意的臨床效果；

3.先考慮降低其致命的危險(xiǎn)性，再考慮盡量消除癥狀；

4.充分注意藥物的不良反應(yīng)，特別是致心律失常作用。

七、快速型心律失常的藥物選用

（一)竇性心動(dòng)過速：β^-R阻斷藥，也可用維拉帕米。

（二)心房纖顫，心房撲動(dòng)

1、轉(zhuǎn)為竇性心律用：奎尼�。ㄏ扔脧�(qiáng)心苷)或與β受體阻斷藥合用。

2、預(yù)防復(fù)發(fā)：單用胺碘酮。

3、控制心頻率用強(qiáng)心苷或加用維拉帕米或β^-R阻斷藥。

（三)室性早搏：首選β^-R阻斷藥、維拉帕米、胺碘酮、次選奎尼丁。

（四)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：興奮迷走神經(jīng)，維拉帕米，普萘洛爾，胺碘酮。

（五)室性早搏；首選普魯卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡因，強(qiáng)心苷中毒用苯妥英鈉。

（六)陣發(fā)性室性心動(dòng)過速；利多卡因，普魯卡因胺，美西律。

（七)心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺。

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小  結(jié)

1． 抗心律失常藥物對心肌電生理的共同作用。

2．快速型心律失常的藥物選用。

復(fù)習(xí)思考題

1、奎尼丁的電生理作用是什么？奎尼丁暈厥如何搶救？

2、治療強(qiáng)心苷中毒所致快速型心律失常的最佳藥物是什么？急性心肌梗死引起的室性心律失常的首選藥物是什么？陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的最好藥物是什么？

3、折返激動(dòng)與心律失常的關(guān)系如何？

4、抗心律失常藥分為哪幾類？各類包括哪些藥物？

5、抗心律失常藥物共同的作用是什么？

課后分析（學(xué)生反映、經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)、改進(jìn)措施)：

第二十四章  利尿藥和脫水藥

教研室：藥理學(xué)教研室  教師姓名：庹勤慧

第一節(jié)  利尿藥

一、 利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)

腎小管的重吸收是影響終尿量的主要因素。目前常用的利尿藥就是直接作用于腎小管，減少它對水和電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用的。與利尿藥作用關(guān)系最密切的是NaHCO₃、NaC1的重吸收。

圖24-1  腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及利尿藥和脫水藥的作用部位。

① 乙酰唑胺  ②袢利尿藥  ③噻嗪類  ④醛固酮拮抗藥

 （一)近曲小管  原尿中約85％NaHCO₃、40％NaC1通過近曲小管特定的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被重吸收，60％的水被動(dòng)重吸收以維持近曲小管液體滲透壓的穩(wěn)定。此為再吸收的主要部位，一些藥物雖然可抑制近曲小管的再吸收，但近曲小管本身及以下各段均可出現(xiàn)代償性再吸收增多的現(xiàn)象，不會(huì)產(chǎn)生明顯的利尿作用。故目前尚無高效的作用于近曲小管的藥物。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺是目前唯一作用于近曲小管的利尿藥，但由于利尿作用弱，且易導(dǎo)致代謝性酸中毒，現(xiàn)已少用。

 （二)髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部  該段功能與利尿作用關(guān)系密切。原尿中30%-35%的Na⁺依賴于管腔膜側(cè)存在的K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被再吸收，對水卻沒有通透性。因此，當(dāng)原尿流經(jīng)該段時(shí)，滲透壓逐漸降低，此為腎對尿的稀釋功能。而轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液的NaCl在逆流倍增作用下，與尿素一起共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)。當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時(shí),在抗利尿激素的調(diào)節(jié)下,大量的水被重吸收,使尿液濃縮,這是腎臟對尿液的稀釋功能。同時(shí)，在細(xì)胞內(nèi)蓄積的K⁺擴(kuò)散返回管腔，形成K⁺的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正電位，驅(qū)動(dòng)Mg²⁺和Ca²⁺的重吸收。因此，高效利尿藥可抑制該部位對NaCl的再吸收，一方面降低腎臟的稀釋功能，另一方面由于髓質(zhì)高滲區(qū)無法維持而降低了腎臟的濃縮功能，引起強(qiáng)大的利尿效應(yīng)。在增加NaCl的排出的同時(shí)，也增加Ca²⁺、Mg²⁺的排出。而中效利尿藥只抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部對NaCl的再吸收，只降低腎臟的稀釋功能，而不影響腎臟的濃縮功能，產(chǎn)生中度的利尿效應(yīng)。

  （三) 遠(yuǎn)曲小管 濾液中約10%的NaCl在遠(yuǎn)曲小管被重吸收，主要通過Na⁺-Cl^- 共同轉(zhuǎn)運(yùn)子（Na⁺-Cl^- cotransporter )。與升支粗段一樣遠(yuǎn)曲小管相對不通透水，NaCl的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液。 噻嗪類利尿藥通過阻斷Na⁺-Cl^-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子而產(chǎn)生作用。另外，Ca²⁺通過頂質(zhì)膜上的Ca²⁺通道和基側(cè)質(zhì)膜上的Na⁺-Ca²⁺ 交換子（Na⁺-Ca²⁺ exchanger)而被重吸收，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH)可以調(diào)節(jié)這個(gè)過程。

（四)集合管 集合管重吸收原尿中2％～5％的NaCl，重吸收的機(jī)制與其他節(jié)段不同。主細(xì)胞頂質(zhì)膜通過分離的通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na⁺和排出K⁺，進(jìn)入主細(xì)胞內(nèi)的Na⁺通過基側(cè)質(zhì)膜的Na⁺-K⁺-ATPase轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)。由于Na⁺進(jìn)入細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)力超過K⁺的分泌，因而Na⁺的重吸收要超過K⁺的分泌，可產(chǎn)生顯著的管腔負(fù)電位。該負(fù)電位驅(qū)動(dòng)Cl^-通過旁細(xì)胞途徑吸收入血。作用于集合管上游的利尿藥如果增加Na⁺的排出，則將促進(jìn)集合管K⁺的分泌。螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等作用于該部位，對抗醛固酮的作用，排Na⁺留K⁺而致利尿，又稱留鉀利尿藥。

二、常用的利尿藥

（一)高效利尿藥

呋塞米（furosemide, 速尿)，依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸)， 布美他尼(bumetanide)

[作用部位] 髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部

[作用機(jī)制]特異性的與Cl^－競爭K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的Cl^－結(jié)合位點(diǎn)，抑制NaCl的重吸收，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿效應(yīng)。

[藥理作用] 1.利尿  尿量增加，Cl^－、K⁺ 、Na⁺、Mg²⁺、Ca²⁺排泄增加。

2.擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量。

3.擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟負(fù)荷和肺水腫。

[體內(nèi)過程] 口服、靜脈給藥均可。主要經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制分泌，隨尿以原形排泄。約1/3隨膽汁排出，反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。吲哚美辛和丙磺舒可競爭有機(jī)酸分泌機(jī)制，減弱其利尿作用。

[臨床應(yīng)用] 1.嚴(yán)重水腫，經(jīng)其他治療無效時(shí)，可選用高效利尿藥。

2.急性肺水腫合并腦水腫首選高效利尿藥

⑴　利尿 → 血容量減少 → 回心血量減少→ 心臟前負(fù)荷降低。

⑵　擴(kuò)張小動(dòng)脈 → 心臟后負(fù)荷降低。

⑶　擴(kuò)張肺血管 → 肺滲出減少 → 肺淤血減輕。

3.急慢性腎功能衰竭

4.高鈣血癥  促進(jìn)Ca²⁺排泄。

5.某些藥物或毒物中毒  如水楊酸類、溴化物等，可加速它們從尿中的排泄。

1.  [不良反應(yīng)]1.水、電解質(zhì)紊亂  如低血鉀、低血鈉等，常為過度利尿引起。故心衰病人應(yīng)用強(qiáng)心苷時(shí)以及易發(fā)生肝昏迷患者，在合并應(yīng)用高效利尿藥時(shí)，要特別注意補(bǔ)鉀。

2.  耳毒性  可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細(xì)胞有關(guān)，呈劑量依賴性。應(yīng)避免和其他具有耳毒性的藥物合用。依他尼酸最甚，故少用。布美他尼的耳毒性最小，對聽力有缺陷及急性腎衰者宜選用。

3.  高尿酸血癥 與尿酸競爭有機(jī)酸分泌機(jī)制，使尿酸排泄減少。

4.胃腸道反應(yīng)。

（二)中效利尿藥：氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)，

氯噻酮（chlortaliton, 氯酞酮)

[作用部位]遠(yuǎn)曲小管近端。

[作用機(jī)制] 同速尿。

[藥理作用]

 1.利尿  尿量增加，Cl^－、K⁺ 、Na⁺排泄增加，但Ca²⁺排泄減少，因可提高促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管PTH調(diào)節(jié)的Ca²⁺重吸收過程，而減少尿Ca²⁺含量，減少Ca²⁺在管腔中的沉積。故可治療特發(fā)性高尿鈣癥伴尿結(jié)石。

2.抗尿崩癥

⑴抑制PDE→ 細(xì)胞內(nèi)cAMP增加→ 遠(yuǎn)曲小管對水的通透性增加。　

⑵排出增加→ 血漿晶體滲透壓降低→ 口渴感減輕→ 飲水減少→ 尿量減少

故氫氯噻嗪的抗尿崩癥作用是在用藥兩天排除大量NaCl后開始出現(xiàn)。

 3.降壓作用  詳見26章

[體內(nèi)過程] 同速尿

[臨床應(yīng)用] 1.水腫  為輕度心性水腫的首選藥。

2.高血壓 

3.尿崩癥、特發(fā)性高尿鈣癥伴尿結(jié)石等。

[不良反應(yīng)] 1.水、電解質(zhì)紊亂。 

2.潴留現(xiàn)象  高鈣血癥、高尿酸血癥等，痛風(fēng)者慎用。

3.代謝變化  可導(dǎo)致高血糖、高脂血癥。可使糖尿病病人以及糖耐量中度異常的病人血糖升高，可能是因其抑制了胰島素的分泌以及減少組織利用葡萄糖。糾正低血鉀后可部分翻轉(zhuǎn)高血糖效應(yīng)。本類藥物可使血清膽固醇增加5％～15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血癥患者慎用。

4. 過敏反應(yīng)  本類藥物為磺胺類藥物，與磺胺類有交叉過敏反應(yīng)。

常用的中效能利尿藥劑量和藥理特性比較

（三)低效利尿藥：螺內(nèi)酯(spironolactone，安體舒通)，氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶)，阿米洛利（amiloride)

[作用部位] 遠(yuǎn)曲小管及集合管。

[作用機(jī)制]螺內(nèi)酯：競爭性醛固酮拮抗劑，競爭醛固酮受體，抑制Na⁺-K⁺交換，保K⁺ 排Na⁺利尿。其利尿作用和體內(nèi)醛固酮的濃度有關(guān)。

氨苯蝶啶：直接抑制Na⁺-K⁺交換。其利尿作用和體內(nèi)醛固酮的濃度無關(guān)。

[臨床應(yīng)用] 1. 與高、中效利尿藥合用，防止低血鉀。

  2. 肝性、腎性水腫  常伴有繼發(fā)性醛固酮增多。

四、脫水藥

甘露醇（mannitol)、山梨醇（sorbital)、葡萄糖（50%)、尿素(urea)

[特點(diǎn)]：①靜脈注射后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織

②易經(jīng)腎小球?yàn)V過

③不易被腎小管再吸收

④在體內(nèi)不被代謝

[藥理作用]  1.脫水 須快速靜脈給藥，以迅速提高血漿滲透壓，發(fā)揮脫水作用。

2.利尿 稀釋血液增加腎小球?yàn)V過率，間接抑制K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量。

[臨床應(yīng)用]：1.腦水腫—首選甘露醇  2.青光眼   3.預(yù)防急性腎衰

[不良反應(yīng)]：血容量迅速增加，慢性心功不全者慎用。

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小  結(jié)

1． 呋噻米的藥理作用、作用部位、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。

2． 氫氯噻嗪的藥理作用、作用部位、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。

3. 甘露醇的作用及臨床應(yīng)用。

復(fù)習(xí)思考題

1.呋塞米的利尿作用機(jī)理是什么？不良反應(yīng)有哪些？如何避免？

2.高中效兩類利尿藥的共同點(diǎn)與區(qū)別分別是什么？

3.糖尿病的病人不宜用哪種利尿藥？尿崩癥選何藥？

課后分析（學(xué)生反映、經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)、改進(jìn)措施)：

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教研室：藥理學(xué)教師姓名：謝志忠

【教案】

第二十五章  抗高血壓藥

目的要求：

1、掌握利尿藥、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在高血壓中的藥理作用、應(yīng)用和不良反應(yīng)。
2、熟悉高血壓藥的分類；可樂定、哌唑嗪、硝普鈉、肼苯噠嗪等的藥理作用、應(yīng)用和不良反應(yīng)；

3、了解高血壓患者的用藥原則及合并不同并發(fā)癥時(shí)合理用藥。

教學(xué)時(shí)數(shù)： 3學(xué)時(shí)

重點(diǎn)難點(diǎn)：

 1、教學(xué)重點(diǎn)：常用抗高血壓藥，如利尿藥、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體（AT1)阻斷藥、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑的降壓作用特點(diǎn)、作用機(jī)制及臨床用途。

2、教學(xué)難點(diǎn)：抗高血壓藥的作用機(jī)制。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議以及中國高血壓防治指南起草委員會(huì)制定的中國高血壓防治指南（2000), 高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人一般SBP＞140 mmHg， DBP＞90mmHg即可定為高血壓。高血壓病的形成機(jī)制目前尚不十分清楚，比較公認(rèn)的如：（1)遺傳學(xué)說；（2)交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮；（3)RAAS系統(tǒng)的激活；（4)高鹽飲食等。目前針對高血壓的治療措施主要包括：非藥物治療：① 合理膳食：限鈉、限酒、戒煙、多食蔬菜、水果，少食脂肪；② 減輕體重；③ 合理運(yùn)動(dòng)；（2)藥物治療：①利尿降壓藥；②ACEI及AT1受體阻斷藥；③鈣拮抗劑；④β受體阻斷藥；⑤交感神經(jīng)抑制藥(包括中樞性抗高血壓藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥,抗NA能神經(jīng)末梢藥,腎上腺素受體阻斷藥等)；⑥擴(kuò)血管藥(包括直接擴(kuò)血管藥,鉀通道開放藥及其他擴(kuò)血管藥)。

第一節(jié)  常用抗高血壓藥

一. 利尿降壓藥: 常用噻嗪類(thiazides)

具有價(jià)格低廉、降壓作用可靠，耐受性良好的特點(diǎn)。

降壓機(jī)制：

初期：利尿排鈉使血容量下降； 

長期：使體內(nèi)輕度缺Na+, Na+-Ca2+交換¯, 血管壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量¯, 血管平滑肌舒張, 且對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性¯。

臨床應(yīng)用：為基礎(chǔ)降壓藥，一線藥物。

單用治療輕度高血壓，常與其它降壓藥合用治療中、重度高血壓。

不良反應(yīng)：電解質(zhì)、脂質(zhì)代謝紊亂，如低Na+、K+，高脂，降低糖耐量

氫氯噻嗪

【藥效學(xué)】 氫氯噻嗪 12.5-25.0 mg/天，可使多數(shù)病人達(dá)到抗高血壓的作用。

加大劑量，心血管病的發(fā)生率和死亡率增加。

【不良反應(yīng)】
陽萎、痛風(fēng)、 低鉀， 缺鉀促發(fā)兩種室性心律失常。
尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常
心室顫動(dòng)

增加高脂血癥。
增加糖尿病人的血糖，—— 不宜用于有糖尿病的高血壓病人。

二．ACEI及AT₁阻斷藥 (angiotensin converting enzyme inhibitors andangiotensin type 1 receptor antagonist)

㈠ACEI   是當(dāng)前評價(jià)最高的降壓藥，也用于慢性心功能不全。國內(nèi)常用卡托普利（captopril)、依那普利(enalapril)等.

降壓機(jī)制：

1.抑制ACE活性——①使血漿中血管緊張素Ⅱ減少；②使緩激肽的降解減少，緩激肽通過血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2和NO；③ 外周阻力下降，無反射性心率加快，腎血流量增加，腦血流量和冠脈流量保持正常；④抑制ACE，使AngⅡ減少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表達(dá)，防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者左室心肌肥厚和動(dòng)脈血管平滑肌的增生，防止動(dòng)脈硬化。⑤減少醛固酮的分泌；⑥糖尿病腎病患者：抑制重構(gòu)，可推遲或防止糖尿病腎病的發(fā)展，降低腎小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感�，使尿蛋白減少，腎功能改善。

降壓特點(diǎn)：

1.適用于各型高血壓，降壓而不伴反射性心率加快

2.長期應(yīng)用不引起電解質(zhì)、脂代謝障礙

3.可逆轉(zhuǎn)血管壁增生和心肌肥厚

4.能改善生活質(zhì)量，降低病死率。

5.可降低糖尿病、腎病患者的腎小球損傷；

臨床應(yīng)用：單用或合用其它降壓藥，治療輕、中、重度高血壓及腎性高血壓。

不良反應(yīng)：較少，常見刺激性干咳，發(fā)生率10%-20%；最嚴(yán)重的是血管神經(jīng)性水腫。孕婦、腎動(dòng)脈狹窄、高血鉀患者禁用。

㈡AT₁阻斷藥  洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)

藥理作用：選擇性阻斷AT1受體，抑制AngII的效應(yīng)，還能逆轉(zhuǎn)肥大的心室細(xì)胞。與ACEI相比：1. 作用選擇性更強(qiáng)，不影響B(tài)K的降解，無干咳反應(yīng)；2．對AngII的拮抗作用更完全，可阻斷非ACE途徑產(chǎn)生的AngII的效應(yīng)。

氯沙坦

【藥理作用】
氯沙坦（Losartan)是非肽類血管緊張素AT1受體阻斷藥，屬于二苯咪唑類化合物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為EXP-3174與AT1受體相結(jié)合，阻斷AT1受體，發(fā)揮抗高血壓作用，并可逆轉(zhuǎn)高血壓左室心肌肥厚。

【臨床應(yīng)用】
氯沙坦可單獨(dú)口服給藥，合并應(yīng)用利尿藥，每天25mg，更適合于老年人、肝硬化或腎功能損害的患者。隨機(jī)雙盲法研究,輕度到嚴(yán)重高血壓病人，證明氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應(yīng)。
【不良反應(yīng)】
有頭痛、頭暈、沒有咳嗽和血管神經(jīng)性水腫。
早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎兒損傷或死亡。動(dòng)物乳汁中藥物顯著增加，也不用于哺乳期患者。

三．β受體阻斷藥  (β-receptor blockers): 安全、價(jià)廉、有效

【降壓機(jī)制】：與β受體阻斷作用密切相關(guān)。

1．減少心輸出量：阻斷心臟β-R

2．抑制腎素分泌：阻斷腎臟β-R。

3．降低外周交感神經(jīng)活性：阻斷NA能神經(jīng)突觸前膜的β2-R，抑制其正反饋?zhàn)饔茫瑴p少去甲腎上腺素分泌

4．中樞降壓作用：阻斷中樞β-R，使外周交感神經(jīng)功能降低。

5．增加PGI2的合成及改變壓力感受器的敏感性。

【臨床應(yīng)用】

對腎素活性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好，尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者。

選擇性β1受體阻滯藥阿替洛爾（Atenolol)和美托洛（metoprolol)，口服易于吸收，其抗高血壓作用優(yōu)于普萘洛爾。

四．鈣拮抗藥（calciumantagonists):

主要是二氫吡啶類（dihydropyridines)

降壓機(jī)制： 阻滯Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收縮力使血壓下降。降壓而不影響重要器官血液流量，不影響脂質(zhì)和糖代謝為其突出優(yōu)點(diǎn)。

臨床應(yīng)用：單用或與利尿藥、β受體阻斷藥合用治療輕、中、重度高血壓。

第三代鈣通道阻斷藥：

1.無反射性交感神經(jīng)興奮；作用時(shí)間長；
2.阻斷鈣通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣含量，減少細(xì)胞內(nèi)異常代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。
3.負(fù)性頻率和負(fù)性肌力作用，減少心肌的耗氧,對缺血心肌有保護(hù)作用。
4.逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚.

硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶)

反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加，不宜用于高血壓伴心肌缺血的病人。有報(bào)告短效制劑加重心肌缺血。
【藥動(dòng)學(xué)】 口服后30-60分鐘見效，在肝臟氧化代謝。肝
功能降低者半衰期延長。

【不良反應(yīng)】有惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等，發(fā)生率約10% ，可能由于其擴(kuò)張血管引起。

氨氯地平（Amlodipine)

氨氯地平是新的二氫吡啶類藥物，具有起效慢，作用時(shí)間長，生物利用度高等特點(diǎn)。擴(kuò)血管作用主要表現(xiàn)在外周動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈，無反射性心動(dòng)過速，對心率、房室傳導(dǎo)、心肌收縮力無明顯影響，可緩慢擴(kuò)張腎動(dòng)脈，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚，適用于治療高血壓。

以上四類為一線抗高血壓藥物。

第二節(jié) 其他抗高血壓藥

一．交感神經(jīng)抑制藥

㈠中樞性抗高血壓藥

可樂定(clonidine)

作用：1.降壓：中等偏強(qiáng)

2.抑制胃腸道分泌和運(yùn)動(dòng)

降壓機(jī)制：復(fù)雜

1. 選擇性激活延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端的I1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而降壓，而其α2-R興奮作用與其鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。

2. 涉及內(nèi)源性阿片肽釋放，且可樂定有鎮(zhèn)痛作用。

3．激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2-R及其相鄰的咪唑啉受體，負(fù)反饋性減少NA的釋放。

臨床應(yīng)用：

1．用于中度高血壓。特別適用于高血壓伴有胃潰瘍的病人。

2．也可用于嗎啡類麻醉藥品戒毒

不良反應(yīng)：  較多，如口干、嗜睡、鼻塞、陽痿、反跳等，已少應(yīng)用。

甲基多巴(methyldopa)

[作用特點(diǎn)]

（1)降壓作用中等偏強(qiáng)

（2)降壓同時(shí)不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過率，適用于伴腎功能不良的高血壓患者。

莫索尼定（moxonidine)

特點(diǎn)：選擇性強(qiáng)，對α2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反應(yīng)少。

（二)神經(jīng)節(jié)阻斷藥  代表藥物為美加明，米噻吩，因作用過于廣泛，副作用多，已少用。

（三)抗NA神經(jīng)末梢藥   代表藥物為利血平，胍乙啶，因不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。

（四).腎上腺素受體阻斷藥

α-R阻斷藥 

哌唑嗪(prazosin)

藥理作用： 降壓，中等，主要舒張小動(dòng)脈及小靜脈，降低外周阻力而降壓。

優(yōu)點(diǎn)：不影響腎血流量，無α2-R阻斷作用，不引起反射性心率加快。

臨床應(yīng)用： 中度高血壓及并發(fā)腎功能不良者。

不良反應(yīng)： 首劑效應(yīng)  劑量減半或睡前服

特拉唑嗪(terazosin)：可用于前列腺肥大的治療

烏拉地爾(urapidil)：新型選擇性α1-R阻斷藥

α、β受體阻斷劑

拉貝洛爾(labetalol)：降壓作用溫和，用藥后不引起心率加快。用于各型高血壓，也可靜脈注射用于高血壓危象。不良反應(yīng)小。

二．?dāng)U張血管藥

㈠直接舒張血管藥

藥理作用：直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用較強(qiáng)，主要用于中、重度高血壓。

缺點(diǎn)： （1)久用可使腎素活性增高。

（2)因降壓而反射性引起交感興奮可使心率加快，心收縮力加強(qiáng)，增強(qiáng)心肌耗氧量。常與利尿藥，β阻斷藥合用以消除以上不良反應(yīng)。

肼屈嗪(hydralazine):

口服吸收良好，擴(kuò)張小動(dòng)脈。很少單用，可引起心悸、水鈉潴留、全身性紅斑性狼瘡樣綜合征。

硝普鈉(sodium nitroprusside):

  靜脈給藥, 作用快而短暫。作用：通過釋放NO舒張小動(dòng)脈和小靜脈，降壓迅速。用途：高血壓危象，難治性心衰。本品性質(zhì)不穩(wěn)定，應(yīng)避光，用前新鮮配制。

㈡鉀通道開放劑(potassium channel openers)

作用機(jī)制：使細(xì)胞內(nèi)Ca2+¯，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓下降。

1．促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道開放，K+外流­，細(xì)胞膜超極化，使電壓依賴的Ca2+通道難以激活，Ca2+內(nèi)流¯

2．促進(jìn)Na+-Ca2+交換使細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流

3．使細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫中的Ca2+釋放減少

吡那地爾(pinacidil)

米諾地爾(minoxidil)作用強(qiáng)，用于重度高血壓。有多毛癥不良反應(yīng)，但可治療脫發(fā)。

二氮嗪(diazoxide)強(qiáng)效速效，主要以靜脈給藥用于高血壓危象和高血壓腦病。

   ㈢ 其他擴(kuò)血管藥  吲達(dá)帕胺  酮色林

第三節(jié)  抗高血壓藥物應(yīng)用原則

一．根據(jù)高血壓程度選藥：

輕度：非藥物治療（體育活動(dòng)、控制體重、低鹽低脂飲食)，無效時(shí)，首選利尿藥

中度：輕度基礎(chǔ)上加用或單用其他藥物，如β-R阻斷劑，鈣拮抗劑，ACEI等

重度：上述基礎(chǔ)上，改用或加用胍乙啶，米諾地爾等。

高血壓危象、腦�。篿v給藥，如硝普鈉

二、根據(jù)合并癥選藥

合并竇性心動(dòng)過速者：宜用β-R阻斷藥

合并消化性潰瘍者：宜用可樂定，禁用利血平

伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴

合并心衰者：宜用氫氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。

合并腎功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪

合并支氣管哮喘者：不用β-R阻斷藥

合并痛風(fēng)、糖尿病者：不用噻嗪類利尿藥。

三、采用個(gè)體化治療方案

四、高血壓治療的新概念：

1. 有效治療、終生治療

2.血壓波動(dòng)性與高血壓治療

3.單純降壓治療與改善高血壓患者生活質(zhì)量、降低死亡率間的關(guān)系

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教研室：藥理學(xué)教師姓名：謝志忠

【教案】

 第二十六章 治療充血性心力衰竭的藥物 

目的要求:

1、掌握強(qiáng)心苷的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及強(qiáng)心苷中毒防治。

2、熟悉β受體阻斷劑和血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。
   3、了解非強(qiáng)心苷類正性肌力作用藥、血管擴(kuò)張藥治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。

教學(xué)時(shí)數(shù): 3學(xué)時(shí)

重點(diǎn)、難點(diǎn):

 1、教學(xué)重點(diǎn)：強(qiáng)心苷的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及強(qiáng)心苷中毒的防治。

  2、教學(xué)難點(diǎn)：心衰時(shí)的心肌結(jié)構(gòu)、功能變化以及心衰時(shí)神經(jīng)-體液系統(tǒng)調(diào)節(jié)改變；地高辛、ACEI和β-受體阻斷劑的抗慢性心功能不全的機(jī)制。

慢性或充血性心力衰竭（chronic / congestive heart failure CHF)是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織所需的一種病理狀態(tài)。又是一種超負(fù)荷心肌病，此時(shí)心肌儲(chǔ)備力明顯下降，收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，致體循環(huán)和肺循環(huán)淤血等癥狀。

第一節(jié) 充血性心力衰竭的基本病理生理學(xué)及治療藥物分類

一．CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化
1、功能變化：

①收縮功能障礙（心肌收縮性下降)

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低)

③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓±dp/dt_max下降；左、右室舒張末壓、右房壓升高)

2、結(jié)構(gòu)變化：

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量減少)

②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等)增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構(gòu)

二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期為代償，隨后發(fā)展為失代償，并形成惡性循環(huán))

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變——早期NE濃度升高，使血管收縮、心率加快，心肌收縮力增加，部分代償早期心功能不全引起的血液動(dòng)力學(xué)異常，但持久而過度的增高，一方面可以導(dǎo)致β受體表達(dá)下調(diào)及相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制異常，另一方面，由于外周阻力和左心室射血阻抗持續(xù)增加，后負(fù)荷長期增加，使心臟功能反而進(jìn)一步下降。此外，過渡增高的NE對心肌將產(chǎn)生直接損害作用。

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)功能改變——AngⅡ（循環(huán)與局部組織)濃度增高：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌。

3.精氨酸加壓素增多：收縮血管。

4.內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu)。

5.腫瘤壞死因子（TNF-α)增多，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及負(fù)性肌力作用。

6.心房鈉尿肽、EDRF、PGI₂等改變。

三、β 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化

1. β受體下調(diào)，密度降低；

2. β受體與G蛋白脫偶聯(lián)，Gs減少；

心臟對β 受體激動(dòng)藥敏感性降低，cAMP減少；

四、CHF藥物治療的演變

心腎模式（洋地黃和利尿藥，40～60年代)

心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70～80年代)

神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（β受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代)

現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

五、治療CHF藥物的分類

1.強(qiáng)心苷類：地高辛等

2.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

3.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4.血管緊張素Ⅱ（AT1)受體拮抗藥：氯沙坦等

5.血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等6.β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7.鈣拮抗劑：氨氯地平等

8.非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶抑制藥)

一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化。

1、功能變化  心功能受多種生理因素的影響、CHF時(shí)心收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心收縮功能和舒張功能障礙。收縮功能障礙用正性肌力作用藥和擴(kuò)張血管藥。舒張功能障礙用β-受體阻斷藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥等。

2、結(jié)構(gòu)變化（1)主要有心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡（細(xì)胞因子、生長因子、氧自由基、Ca2+↑)，（2)心肌細(xì)胞外基質(zhì)成份↑，堆積，膠原量增加及血管緊張素II，去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等因素也可促進(jìn)。（3)心肌肥厚與重構(gòu)。

二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活；

2、RAAS系統(tǒng)激活；3、其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI2。

三、治療CHF藥物的分類

1、強(qiáng)心苷類藥   地高辛

2、ACEI及AT1-R拮抗藥  氯沙坦等

3、利尿藥  呋塞米、氫氯噻嗪

4、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾

5、其他

（1)鈣拮抗藥：  氨氯地平

（2)非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)

（3)其他血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪

第二節(jié)   強(qiáng)心苷類

強(qiáng)心苷類來源及化學(xué)結(jié)構(gòu)：

來源于植物，主要為洋地黃類（digitalis)。包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K

強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)：強(qiáng)心苷= 苷元（甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán))＋糖（葡萄糖、稀有糖)
強(qiáng)心苷的構(gòu)效關(guān)系

1、苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效

②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)

③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效)

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（ OH多 極性高)

毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”) 速效、短效

洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”) 慢效、長效

2、糖 數(shù)目多作用加強(qiáng)

稀有糖 維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時(shí)間短

地高辛(digoxin)

[藥理作用]

1、正性肌力作用：加強(qiáng)心肌收縮力，但由于同時(shí)減慢心率（機(jī)制見后)，并縮短做功時(shí)間，故并不增加心肌耗氧量。

2、負(fù)性頻率作用：心收縮力增強(qiáng)→輸出量增加→A壓力↑→刺激頸A體、主A弓壓力感受器→興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，使心率減慢。

3、對心肌電生理特性的影響

4．對腎臟的作用：（1)地高辛對心衰患者輸出量增多，腎血流量和濾過率增加，尿增加。（2)直接抑制腎小管Na+—K+—ATP酶，減少腎小管對Na+的再吸收，尿增加。

[正性肌力作用機(jī)制]

抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑，心肌收縮力增強(qiáng)。

[體內(nèi)過程]

1、口服吸收生物利用度約60—80%，隨血流分布全身各組織濃度為腎>胰>肝>骨骼肌〉腦。

2、原形腎排出60—90%，約7%膽道排出。t1/2為36小時(shí)。

[臨床應(yīng)用]

治療CHF是地高辛最佳適應(yīng)癥：對嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者慎用。

心房顫動(dòng)：不能使房顫停止，主要是保護(hù)心室免受過多沖動(dòng)的影響。

心房撲動(dòng)：首先使房撲轉(zhuǎn)為房顫，繼而發(fā)揮治療房顫的作用。

[不良反應(yīng)]

消化道癥狀：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、眩暈、幻覺、視力下降，黃、綠視等。

心臟毒性反應(yīng)：各種類型的心律失常。

[中毒解救]

停藥；

輕者可口服或iv滴注鉀，阻止強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，阻止毒性發(fā)展‘

快速性心律失常：（1)苯妥英鈉或利多卡因（2)地高辛抗體Fab片段；

緩慢性心律失常：阿托品。

[用法]

1、0.25mg/日連用6~7日達(dá)穩(wěn)定而有效濃度。改善癥狀，降低再入院率，減少CHF惡化所致的病死率及住院率。對總死亡率無影響。

2、與利尿藥，ACE抑制藥合用使CHF穩(wěn)定。

洋地黃毒苷(digitoxin)

作用、用途，不良反應(yīng)防治與地高辛相同。為口服藥，需先用全效量，再用維持量給藥，現(xiàn)少用。

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭)、毒毛花苷K

作用、用途、不良反應(yīng)同地高辛。作用快，僅iv給藥，用于治療CHF的危急癥狀的治療。需先用全效量，再用維持量給藥法。

第三節(jié)  血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥

一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[作用機(jī)制]

1、抑制AngI轉(zhuǎn)化酶活性，使AngII量降低。

2、抑制緩激肽（BK)的降解，使血中BK含量增高，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超極化因子和PGI2的生成發(fā)揮作用。

3、直接或間接降低NA、加壓素、ET1的含量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性和細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。

4、對血流動(dòng)力學(xué)的影響（1)降低全身血管阻力，增加心排出量，增加腎血流量。（2)降低室壁張力，改善心舒張功能。

5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[逆轉(zhuǎn)肥厚重構(gòu)的機(jī)制]

AngII的促生長作用

AngII快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。

ACE抑制藥減少AngII的形成，在防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚，在CHF治療中取得較好的效果。

[臨床應(yīng)用]

治療CHF療效突出，應(yīng)無限期終生用藥。不僅可緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，而且逆轉(zhuǎn)心室肥厚，降低病死率。

二、血管緊張素II受體（AT₁)拮抗藥

氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦

[特點(diǎn)應(yīng)用]

直接阻斷血管緊張素II（AngII)與其受體的結(jié)合→發(fā)揮拮抗作用：

（1)拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII。

（2)拮抗對非ACE途徑產(chǎn)生的AngII。

（3)拮抗AngII的促生長作用。

用途似ACE抑制藥。

與ACEI類比較：
（1)應(yīng)用治療CHF同ACE抑制藥
（2)完全阻斷AngⅡ的作用（生成AngⅡ的所有途徑均能阻斷)
（3)對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫)

第四節(jié)   利尿藥

氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)

[作用及應(yīng)用]

促進(jìn)Na+、水排泄，減少血容量，降低心臟前后負(fù)荷，消除水腫。

對輕度CHF單用效果良好，高血壓合并心衰患者，首選。

僅用于水鈉潴留患者，不宜長期應(yīng)用，易影響離子平衡，長期使用需補(bǔ)K+。

第五節(jié)  其他治療CHF藥

一、β受體阻斷藥:  美托洛爾及卡維洛爾

由禁忌癥到適應(yīng)癥，可能成為治療CHF的第一線治療藥物，早期應(yīng)用，對改善預(yù)后有價(jià)值。

[作用及機(jī)理]

抑制交感神經(jīng)張力，阻斷兒茶酚胺對心臟的毒性；

上調(diào)β1-R，恢復(fù)其對兒茶酚胺的敏感性。

抑制RAAS，減輕心臟前后負(fù)荷。

減慢心率和減少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

[臨床應(yīng)用及注意]

主用于擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF（II-III級)患者。

顯效慢，從小劑量開始，與其他抗CHF藥合并應(yīng)用。

嚴(yán)重心動(dòng)過緩，左室功能減退，傳導(dǎo)阻滯，低血壓，哮喘者禁用或慎用。

二、鈣拮抗藥

短效鈣拮抗藥硝苯地平等使CHF惡化，增加病死率。

主要因抑制心臟收縮和反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，不適用。

長效鈣拮抗藥氨氯地平在治療時(shí)不伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，且可減低心肌肥厚，已有研究資料顯示能顯著降低CHF患者死亡率，改善生活質(zhì)量。

三、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥

磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)(milrinone)、維司力農(nóng)

[特點(diǎn)及應(yīng)用]

作用機(jī)理：抑制PDE活性→細(xì)胞內(nèi)cAMP↑→心肌收縮力增強(qiáng)和血管擴(kuò)張。

iv給藥只用于頑固性心衰的短期治療。

長期用藥，病死率高。

四、其他治療CHF的血管擴(kuò)張藥

1、擴(kuò)張小V：硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯，主要擴(kuò)張靜脈降低心臟前負(fù)荷，略降心臟后負(fù)荷，選擇性擴(kuò)張心外膜冠狀血管，增加冠脈流量，促進(jìn)心臟收縮和舒張功能。主用于冠心病、肺內(nèi)壓高所致CHF患者。

2、擴(kuò)張小A：肼屈嗪、降低心臟后負(fù)荷，增加心排出量，也能明顯增加腎血流量。主用于腎功能不良或不耐ACE抑制藥的CHF，明顯降低死亡率。

3、小A、V：硝普鈉、哌唑嗪，降低心臟前后負(fù)荷的作用快，可快速控制危急的CHF，iv給藥。

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

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教研室：藥理學(xué)教師姓名：謝志忠 

【教案】

第二十四章抗心絞痛藥

目的要求：

  1、掌握硝酸甘油、普萘洛爾和鈣拮抗劑抗心絞痛的作用機(jī)制和應(yīng)用。
2、熟悉硝酸甘油和普萘洛爾合用治療心絞痛的的藥理學(xué)作用基礎(chǔ)。
   3、了解心絞痛的發(fā)生基礎(chǔ)及心絞痛的臨床分類，藥物作用的總機(jī)制。。

教學(xué)時(shí)數(shù):1學(xué)時(shí)

重點(diǎn)難點(diǎn)：

  1、教學(xué)重點(diǎn)：硝酸甘油、β-受體阻滯劑和鈣拮抗劑抗心絞痛作用的機(jī)制和應(yīng)用。
    2、教學(xué)難點(diǎn)：心絞痛的發(fā)生基礎(chǔ)以及心絞痛的臨床分類；硝酸甘油擴(kuò)血管和抗心絞痛的機(jī)制。

心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧綜合癥。其臨床表現(xiàn)為胸骨后部及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，常放射至左上肢。

心絞痛發(fā)生的主要病理生理機(jī)制是心肌對氧的需求量增加以及冠狀動(dòng)脈供血不足，引起血氧供需失衡所導(dǎo)致的心肌暫時(shí)性缺血缺氧。故治療的主要靶點(diǎn)有二：1、擴(kuò)張冠脈，增加心肌供氧；2、降低心肌氧耗：

1、增加氧供：

擴(kuò)張冠脈血管—供血↑→供氧↑

2、降低氧耗：

⑴�。�?jǐn)U張→前負(fù)荷↓→回心血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧↓

⑵�。翑U(kuò)張→后負(fù)荷↓→射血阻抗↓→左心室壓力↓→后負(fù)荷↓→耗氧↓

但上述作用同時(shí)可使血壓下降，反射性心率↑、收縮力↑→耗氧↑

   ⑶減慢心率、減弱心肌收縮力、降低氧耗

一般將心絞痛分為以下3種類型：①穩(wěn)定型心絞痛，多在體力活動(dòng)時(shí)發(fā)病，其典型誘因是勞累或情緒激動(dòng)。②不穩(wěn)定型心絞痛，包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，可惡化導(dǎo)致心肌梗死或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。③變異型心絞痛，由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起，常在夜間或休息時(shí)發(fā)生。

第一節(jié)硝酸酯類及亞硝酸酯類

硝酸甘油(nitroglycerin)

【藥理作用】硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以對血管平滑肌的作用最為明顯。

1．對血管的作用 能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，包括冠狀動(dòng)脈。但對靜脈和冠狀動(dòng)脈的敏感性較動(dòng)脈強(qiáng)。

2．對心臟的作用 對心臟無明顯的直接作用。對正常人及無心臟功能衰竭的冠心病者，能使每搏及每分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而引起反射性心率加快。

【抗心絞痛作用的機(jī)制】

1．減少心肌耗氧量：硝酸甘油使容量血管擴(kuò)張，能降低前負(fù)荷，降低心室舒張末期壓力及容量。在較大劑量時(shí)也擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷，從而降低室壁肌張力及心肌氧耗量。

2．增加心肌供氧量：

（1)硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯，而對阻力血管的舒張作用較弱。

（2)硝酸甘油能使冠狀動(dòng)脈血流量重新分配。能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液的灌流量。

【舒張血管的作用機(jī)制】

硝酸酯類藥物作為前藥在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中被生物降解產(chǎn)生NO，通過NO擬內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張因子而起作用。能激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，激活cGMP依賴性蛋白性激酶，降低胞漿中Ca2+濃度，促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。

【體內(nèi)過程】口服后受多方面的影響，生物利用度僅8%，舌下含化的生物利用度為80%。硝酸甘油舌下含服可經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2-5分鐘出現(xiàn)作用。

【臨床應(yīng)用】

1．各類型心絞痛

2．急性心肌梗死  不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗死面積縮小，但應(yīng)限制用量，以免過度降壓而引起副作用。

3．心力衰竭

【不良反應(yīng)及耐受性】

1．多數(shù)不良反應(yīng)是其血管舒張作用所繼發(fā)。如：皮膚發(fā)紅、搏動(dòng)性頭痛、眼內(nèi)壓升高、體位性低血壓及暈厥。

2．劑量大加重心絞痛發(fā)作。

3．超劑量時(shí)還會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥。

4．連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，產(chǎn)生主要機(jī)理：硝酸酯受體中巰基被還原成雙硫鍵，使受體對藥物的親和力↓，停藥1-2周后，耐受性可消失。為克服耐受性可采取下列措施：調(diào)整給藥劑量，減少給藥頻率；采用最小劑量，以及間歇給藥方法；補(bǔ)充含硫基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸。

第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥

【藥理作用】

1．普萘洛爾等β受體阻斷藥通過阻滯β受體，抑制心臟收縮，降低心肌耗氧量，而緩解心絞痛。

2．能改善缺血區(qū)心肌的供血，非缺血區(qū)血管阻力相對增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的供血。

3．能減慢心率，使舒張期延長，從而冠脈的灌流時(shí)間延長，更有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。

4．能促進(jìn)氧自血紅蛋白的解離而增加全身組織包括心肌的供氧。

【臨床應(yīng)用】

1．治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對伴有高血壓或心律失常者更為適用。

2．對心肌梗死也有效，能縮小梗死范圍。

3．普萘洛爾不適用于變異型心絞痛，因阻滯冠脈β受體，α受體占優(yōu)勢，冠脈痙攣。

第三節(jié)   鈣拮抗藥

【抗心絞痛作用】

1．抑制Ca2+內(nèi)流，舒張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈流量。

2．?dāng)U張外周血管減輕心臟負(fù)荷。

3．抑制心肌收縮性，減慢心率，降低心肌耗氧量。

4．可防止缺血心肌細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷，避免心肌壞死。

【臨床應(yīng)用】

1．鈣拮抗藥對冠狀動(dòng)脈痙攣及變異型心絞痛最為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。但硝苯地平對不穩(wěn)定型心絞痛的治療有一定的局限性。

2．鈣拮抗藥對急性心肌梗死能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗死面積。

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

教  案  首  頁

教研室：藥理學(xué)教師姓名：謝志忠 

【教案】

第二十五章  抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

目的要求：

1、掌握洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。

2、熟悉考來烯胺、考來替泊、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特的作用、臨床應(yīng)用的作用和應(yīng)用。

3、了解煙酸、普羅布考、多烯脂肪酸類的臨床用途。。

教學(xué)時(shí)數(shù)：1學(xué)時(shí)

重點(diǎn)難點(diǎn)：

 1、教學(xué)難點(diǎn)：高血脂及高脂蛋白血癥的概念。
2、教學(xué)重點(diǎn)：調(diào)血脂藥的作用、HMG-CoA還原酶抑制藥的作用和用途。

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，由它引起的冠心病、腦卒中心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯上升，其所致的冠心病是發(fā)達(dá)國家的首要死亡原因，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的研究和應(yīng)用也日益受到重視。動(dòng)脈粥樣硬化的病因、病理復(fù)雜，故本類藥物涉及面廣。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化劑、多烯脂肪酸類及保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥等。

第一節(jié) 調(diào)血脂藥

一.HMG-CoA還原酶抑制劑   他汀類

[藥理作用]

抑制HMG-CoA還原酶，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少，繼之使LDL受體合成增加，使血漿中LDL、IDL攝入肝臟從而降低血漿LDL、IDL ，VLDL也可降低。

[臨床應(yīng)用] 

對原發(fā)性高膽固醇血癥，III型高脂蛋白血癥及糖尿病性、腎性高脂血癥均有效。

[不良反應(yīng)] 

輕，可使肝功能異常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉觸痛。

拜斯亭事件：2001年8月8日，德國拜爾公司停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉)，主要原因是美國FDA報(bào)道了31例被認(rèn)為與該藥有關(guān)的橫紋肌溶解癥導(dǎo)致用藥死亡的事件。橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞產(chǎn)生有害物質(zhì)而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰)的一種疾病，臨床表現(xiàn)為尿色異常（黑色、紅色)，病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和疲勞等癥狀，個(gè)別人出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

二．膽汁酸結(jié)合樹脂

考來烯胺（cholestyramine,消膽胺)、考來替泊（colestipol,降膽寧)

[藥理作用]

口服不吸收，在腸道中與膽汁酸絡(luò)合，阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，使肝細(xì)胞LDL數(shù)量增加，促使LDL向肝轉(zhuǎn)移而降低血漿LDL和TC。本類藥物也抑制膽固醇吸收。

[臨床應(yīng)用] IIa型高脂血癥，對純合子家族性高脂血癥無效。

[不良反應(yīng)] 惡心、腹脹、便秘

三．煙酸(nicotinicacid)—廣譜調(diào)血脂藥

[藥理作用]

1. 使VLDL，LDL，TG下降�？赡芘c抑制脂肪組織中脂肪分解有關(guān)。

2.可抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，升高HDL。

[臨床應(yīng)用] 對II、III、IV、V型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗死。

[不良反應(yīng)] 潮紅、瘙癢為突出不良反應(yīng)。

四．苯氧酸類  氯苯丁酯（clofibrate,安妥明)因不良反應(yīng)多已不用，現(xiàn)用吉非貝齊（gemfibrozil,諾衡)、苯扎貝特（benzafibrate,必降脂)、非諾貝特（fenofibrate,力平脂)及環(huán)丙貝特(ciprofibrate)等。

[藥理作用]

1、口服后明顯降低血漿TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。

2、刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。

[臨床應(yīng)用] IIb、III、IV型高脂血癥，尤其是家族性III型高脂血癥。

第二節(jié)  抗氧化劑

氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷，氧化型LDL（ox-LDL)是引起動(dòng)脈粥樣硬化的因素之一。氧化型LDL可吸引單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙形成Mφ細(xì)胞，Mφ細(xì)胞表面有ox-LDL受體，可識(shí)別并攝取ox-LDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，進(jìn)而形成脂質(zhì)條紋和脂質(zhì)斑塊。抗氧化藥可阻止ox-LDL形成，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

普羅布考（probucol,丙丁酚)

[藥理作用] 

1.降低TC、LDL-C、HDL-C

2.抗氧化，能阻止ox-LDL形成。

[臨床應(yīng)用]各種類型的高膽固醇血癥

維生素C、維生素E亦有一定抗氧化作用。

第三節(jié)  多烯脂肪酸

亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)，如多烯康膠丸等魚油制劑。

[藥理作用]

1、可使血漿TG、VLDL、TC、LDL降低，HDL有所上升。

2、抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加紅細(xì)胞變形能力

補(bǔ)充：抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物發(fā)展的新趨勢

1、作用于RAAS的藥物：ACEI，AT1-R拮抗劑

2、鈣拮抗劑

3、NO 的供體

4、內(nèi)皮素受體拮抗劑