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一、類天皰瘡樣扁平苔蘚［1-7］
類天皰瘡樣扁平苔蘚(lichen planus pemphigoides，LPP)是指雖然在臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光等檢查，呈現(xiàn)有典型的扁平苔蘚(lichen planus，LP)和大皰性類天皰瘡(bullous pemphigold,BP)的特征，但循環(huán)抗體卻是針對一種獨特的抗原分子，是一種獨立的自身免疫性大皰性皮膚粘膜疾病。
1.臨床表現(xiàn)：
(1)皮膚：以水皰為主要損害�？蔀樾“�，也可有大皰；可發(fā)生在扁平苔蘚的損害之上，也可發(fā)生在正常皮膚上；可先于典型的扁平苔蘚皮損之前發(fā)生，也可在其后發(fā)生。但多在急性泛發(fā)性扁平苔蘚之后突然出現(xiàn)。水皰透明，皰壁緊張，尼氏征常呈陰性。全身任何部位均可發(fā)生，但以四肢最為顯著，伴有瘙癢。
(2)口腔：可出現(xiàn)粘膜損害，表現(xiàn)為緊張性大皰的同時伴有網(wǎng)狀細小白色條紋損害。水皰散在分布，破潰形成潰瘍面。常見的損害是緊張性小水皰圍繞于扁平苔蘚樣白色條紋和斑塊周圍。有些損害表現(xiàn)為色素沉著。
2.組織病理：LPP的丘疹、斑塊損害區(qū)組織病理顯示：典型的扁平苔蘚樣特征，即上皮角化過度，顆粒層增厚，棘細胞層不規(guī)則增厚或萎縮，基底細胞空泡變性或液化變性，結締組織淺層淋巴細胞帶狀浸潤，可見膠樣小體。
LPP的水皰損害區(qū)組織病理顯示：上皮下水皰，皰內(nèi)可見單核及嗜酸細胞，結締組織淺層血管周圍可見中度致密淋巴細胞、組織細胞和嗜酸細胞浸潤，其上方基底細胞因無液化變性，而多完整無損。
直接免疫熒光法(DIF)檢查皰性與非皰性損害區(qū)均顯示：基底膜帶有IgG、C3呈線狀沉積。外觀正常的粘膜皮膚基底膜帶也有IgG和C3呈線狀沉積。間接免疫熒光法(IIF)檢查顯示，約1/2的患者血清中可測到循環(huán)自身抗體。
3.發(fā)病機制及其與大皰性類天皰瘡、大皰性扁平苔蘚的關系：目前尚不完全清楚。推測其免疫反應物的沉積可能是繼發(fā)于淋巴細胞介導的上皮細胞損傷。自身抗體的產(chǎn)生，多認為是由基底細胞嚴重損傷，使原來隱蔽的抗原暴露出來或產(chǎn)生新的抗原引起的自身抗體形成。
目前爭論的關鍵是LPP是真正的BP，還是BP樣損害。有學者認為存在一個病變譜，即從臨床沒有水皰的LP到伴有BP臨床、組織學及免疫學特征的LP。也有學者認為LPP是一個單獨的疾病，水皰的出現(xiàn)是繼發(fā)現(xiàn)象，而不是LP與BP的偶然重疊。僅是LPP與BP在臨床、組織病理、免疫病理等表現(xiàn)上具有重疊性，但又有獨自的特點，主要表現(xiàn)在：①LPP的血清不能與移行上皮(豬膀胱)起反應，而BP的血清可與其發(fā)生反應；②BP的基底膜帶抗原相對分子質(zhì)量多是230000，少數(shù)是180000，而LPP除了有相對分子質(zhì)量180000抗原分子外，尚有一種200000抗原，有學者認為相對分子質(zhì)量200000抗原可能是LPP的獨特抗原；③LPP血清循環(huán)抗體與BP抗原混合不發(fā)生免疫沉淀反應。提示該抗體不是針對BP基底膜帶抗原而產(chǎn)生的。
4.診斷與鑒別診斷：
(1)診斷標準：目前尚無公認的診斷標準，從以下幾方面可以提示LPP的診斷：①原診斷為LP的患者出現(xiàn)水皰或大皰，尤其水皰發(fā)生在遠離苔蘚樣損害的正常粘膜皮膚上；②非皰性損害區(qū)具有典型的LP組織學特征，但水皰損害區(qū)為上皮下皰且不伴LP組織學特征；③基底膜帶有IgG、C3線狀沉積，IIF血清中與抗基底膜帶抗原結合發(fā)生沉淀反應。另外免疫電鏡、免疫印跡技術均可協(xié)助診斷。
(2)鑒別診斷：①大皰性扁平苔蘚有典型的條紋損害特征，并在此基礎上出現(xiàn)水皰或大皰，一般水皰多發(fā)生于原有損害區(qū)之上。無抗基底膜帶的自身抗體。組織病理顯示，水皰是由于基底細胞嚴重液化變性引起的上皮-結締組織分離產(chǎn)生的裂隙，而LPP因無液化變性，皰腔頂部基底細胞完整，此為重要鑒別要點。②大皰性類天皰瘡的發(fā)病年齡較大，兒童少見。水皰發(fā)生在正常皮膚或紅斑基礎上，無扁平苔蘚樣損害。組織病理顯示上皮下水皰，無扁平苔蘚樣組織學特征。免疫電鏡檢查其免疫球蛋白沉積的部位，基底膜帶抗原分子量，免疫沉淀反應等均顯示與LPP有不同。此外尚須與此鑒別的有大皰性表皮松解癥(epiderm olysis bullosa acquisita,EBA)、大皰性紅斑狼瘡(bullous lupus erythematosus,BLE)等。
5.治療和預后：腎上腺皮質(zhì)激素治療效果明顯，采用中等劑量的強的松或強的松龍即可獲顯著療效。一般劑量為40mg/d(1.5mg·kg-1.d-1)強的松。也有以強的松與硫唑嘌呤合用治療成功的報道。還有用灰黃霉素500mg/d治療，損害于4周內(nèi)開始消退，治療痊愈。該病全身癥狀相對較輕，預后較好。
二、副腫瘤性天皰瘡［8-15］
由于體內(nèi)腫瘤的循環(huán)體液因子或其代謝性產(chǎn)物的作用而誘發(fā)的皮膚粘膜疾病，被稱為副腫瘤性皮膚粘膜病。當腫瘤患者出現(xiàn)天皰瘡樣損害時，即稱之為副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)。但副腫瘤性天皰瘡并不是天皰瘡和腫瘤的單純并發(fā)存在，而是一類血清中有一組特殊自身抗體的自身免疫性疾病。該病種首先由Anhalt等人于1990年報道。
1.臨床表現(xiàn)：
(1)粘膜：患者均有較重的粘膜損害，結膜、口唇、頰、齒齦、咽、食道、外陰粘膜均可受累。其表現(xiàn)類似天皰瘡樣改變，如大面積糜爛，揭皮試驗陽性，探針試驗陽性，尼氏征陽性等。
(2)皮膚：受累面積較廣，表現(xiàn)為紅斑、風團、水皰、血皰、糜爛、結痂、表皮剝脫，并有明顯疼痛或瘙癢。頸、鎖骨上、腋窩、腹股溝等處的表淺淋巴結腫大。
患者吞咽困難，疲倦無力，肌痛，全身情況差。有時容易與重癥多形紅斑(Stevens-Johnson綜合征)或中毒性表皮壞死松解癥相混淆。也有患者的大皰皰壁緊張，尼氏征陰性，與大皰性類天皰瘡相似。
2.組織病理：對副腫瘤性天皰瘡患者的口腔粘膜標本觀察發(fā)現(xiàn)，其病理特點主要有：①上皮內(nèi)發(fā)生棘層松解；②裂隙或水皰均在緊靠基底細胞層的上方，皰底絨毛形成；③在棘層松解處的上皮內(nèi)，均可見角化不良細胞，其數(shù)量個體間有差異；④均出現(xiàn)基底層液化變性，可與棘層松解并存或單獨發(fā)生，但不出現(xiàn)上皮下水皰；⑤不同程度的炎癥細胞移入上皮層，以單個核細胞為主。
直接免疫熒光檢查可見，IgG和補體C3在棘細胞間沉積和(或)補體沿基底膜帶沉積。但較尋常型天皰瘡色淡或呈灶狀。C3在細胞間和基底膜帶區(qū)沉積有特殊的意義。以猴食道、人皮膚、鼠皮膚為底物，間接免疫熒光檢查(IIF)，可見IgG類抗體沉積于細胞間。與尋常型天皰瘡不同的是，PNP的Ig類自身抗體還能與其它上皮組織中的橋粒結合，包括以小鼠的膀胱、呼吸道、小腸、結腸、甲狀腺等上皮和心肌，骨骼肌為底物時，IIF也為陽性，但以膀胱上皮熒光最強，陽性率為76%。而尋常型天皰瘡患者血清中的自身抗體卻不能與膀胱、小腸等移行上皮中的橋粒結合，IIF結果為陰性。單純腫瘤者的血清結合也為陰性。因此，以鼠膀胱為底物的IIF是檢測PNP的簡單方法，可代替免疫沉淀(immuno-precipitation)在臨床的運用。
3.發(fā)病機制及與腫瘤發(fā)生的關系：雖然副腫瘤性天皰瘡的發(fā)病機制不清，但認為系機體對腫瘤的免疫反應所致。機體產(chǎn)生的抗腫瘤組織抗體，和體內(nèi)正常組織中的某些抗原成分有交叉反應，結合后干擾破壞了靶組織的正常功能而發(fā)病。這一假說已得到部分證實：①試驗表明，PNP血清中的免疫球蛋白在發(fā)病過程中起重要作用，發(fā)病機制中存在自身免疫基礎。②用免疫沉淀法檢查發(fā)現(xiàn)，PNP患者血清中的自身抗體為一組抗體，能與多種上皮發(fā)生反應，其抗原成分的相對分子質(zhì)量分別為250000、230000、210000、190000。250000和210000蛋白，分別是橋粒致密斑的主要成分橋粒蛋白(Desmophlakin)Ⅰ和Ⅱ(DPⅠ、DPⅡ)。而DPⅠ、DPⅡ被認為是某些腫瘤細胞的標記物。如DPⅠ、DPⅡ抗體可用于上皮源性腫瘤和顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷。③觀察也發(fā)現(xiàn)DPⅠ、DPⅡ抗體在PNP中確實存在，其陽性是PNP的診斷特征。
從目前報告的病例來看，伴發(fā)于PNP的腫瘤可以為良性腫瘤，也可為惡性腫瘤。但是，以淋巴細胞系統(tǒng)的惡性腫瘤為多見，如非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、胸腺瘤和肉瘤，其它還有甲狀腺腫瘤等。腫瘤可出現(xiàn)于天皰瘡皮損發(fā) 生以前，或出現(xiàn)其后。
皮膚粘膜損害的變化與腫瘤的性質(zhì)和治療效果也有一定關系。良性腫瘤患者經(jīng)切除后，病情好轉(zhuǎn)，而惡性腫瘤患者多數(shù)病情呈進行性發(fā)展。
4.診斷與鑒別診斷：
(1)診斷標準：①有廣泛發(fā)生于軀干、四肢、掌跖的紅斑、丘疹、水皰、糜爛等多形性皮膚損害，特別是嚴重的粘膜糜爛。并發(fā)現(xiàn)隱性或已查見的腫瘤。②病理改變?yōu)樯掀?nèi)皰、棘層松解和角質(zhì)細胞壞死。③直接免疫熒光檢查為表皮細胞間IgG、補體沉積和(或)補體顆粒狀或線狀沉積于基底膜帶區(qū)。④血清中自身抗體不僅能和皮膚粘膜復層鱗狀上皮的細胞表面成分結合，還能與單一、柱狀和移行上皮的細胞表面結合。⑤免疫沉淀法檢測時，血清中的抗體能和角質(zhì)細胞提取物中250000、230000、210000、190000的大分子量蛋白抗原結合。
總之，對天皰瘡及其他免疫性疾病并發(fā)者，或有高滴度棘細胞間抗體者，或?qū)ζべ|(zhì)類固醇治療效果差者，應作詳細檢查以排除可能并發(fā)的腫瘤。
(2)鑒別診斷：①單從臨床表現(xiàn)和組織病理學特征來看，PNP不易和天皰瘡、多形紅斑等病區(qū)別，但PNP結締組織淺層無明顯的嗜酸細胞，中性粒細胞浸潤，而有明顯的角化不良細胞。②多形紅斑、中毒性表皮壞死松解癥可通過DIF、IIF來鑒別。
5.治療和預后：使用腎上腺皮質(zhì)激素及細胞毒類藥物治療。一般用強的松或甲基強的松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新堿等，也可采用血漿置換療法。其它可對癥處理，外用藥物類似于天皰瘡的治療。眼、口腔、鼻腔等部位的粘膜損害較頑固，療效差。
對于并發(fā)惡性腫瘤的PNP，原發(fā)灶的治療，對病情好轉(zhuǎn)不一定有效。有時雖然采取了積極的治療，患者預后仍較差，死亡原因多為并發(fā)細菌或真菌感染。目前能長期緩解并生存者僅見于個別報告。
類天皰瘡樣扁平苔蘚和副腫瘤性天皰瘡兩種新的疾病概念的提出，豐富了大皰性皮膚粘膜疾病的鑒別診斷內(nèi)容。特別是對預后較差的副腫瘤性天皰瘡的正確診斷，對早期明確并存腫瘤的診斷、早期治療，以挽救患者生命甚為重要，值得重視。
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