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1988年Reaven提出著名的“X綜合征”的概念〔1〕 ，這在胰島素抵抗(IR)認(rèn)識史上是一個(gè)新的里程碑。他不僅大大推動了糖尿病的研究與防治 ，刷新了對糖尿病機(jī)制及防治的認(rèn)識，同時(shí)還促進(jìn)了包括內(nèi)分泌及代謝病、心血管疾病、 腎臟病、婦產(chǎn)科學(xué)以及藥學(xué)等多學(xué)科的交叉滲透。故自90年代以來一直成為世界醫(yī)學(xué)前沿的 一大亮點(diǎn)�，F(xiàn)就當(dāng)前研究中最新進(jìn)展的一些重要問題作一簡要討論，以供今后研究參考。
一、臨床流行病學(xué)研究
1.IR/胰島素抵抗綜合征(IRS)流行病學(xué)：2型糖尿病普遍存在IR早已定論。但2型糖尿病中究 竟有多少人有IR則缺乏準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法測定了479例2型 糖尿病，以胰島素敏感指數(shù)≥1.61×10-4min-1*μU-1*ml-1( 高于非糖尿病者的中位數(shù))定義為對胰島素敏感，結(jié)果胰島素敏感的2型糖尿病為37例(8%)， 而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)〔2〕。
在大規(guī)模人群中的IR患病率的調(diào)查資料極為有限。Bloomgarden估計(jì)在美國人中7 000～8 000萬人有IRS，占美國人口的1/3〔3〕。這是一個(gè) 十分驚人的數(shù)字!
IRS的患病率近來也開始進(jìn)行研究。一項(xiàng)888例的多國群體研究表明IRS中糖耐量低減(IGT)+ 血脂異常+高尿酸血癥+高血壓的聯(lián)合流行率可高達(dá)81%。在中國，賈偉平等報(bào)告上海4 0～49歲人群隨機(jī)抽樣的771例男性和1 189例女性IR流行情況。以高血糖、 高血壓及血脂異常兼具者為全代謝綜合征。結(jié)果，標(biāo) 化后的患病 率分別為超重33.3%，肥 胖4.3%，糖尿病11.9%，空腹血糖異常升高(IFG)/IGT 12.1%，高血壓44%，血脂異常67.5%， 全代謝綜合征12.4%。在正常體重〔體重指數(shù)(BMI)18.5～25〕，超重(BMI 25～30)及肥胖( BMI＞30)三組中全代謝綜合征的患病率分別為8.0%、21.6%及29.6%。進(jìn)一步將正常組按BMI 23 kg/m2分為兩組，發(fā)現(xiàn)BMI＞23者全代謝綜合征的相對危險(xiǎn)度較BMI＜23者高2～4倍。因 此，作者等提出對中國人IRS、BMI＞23的人群應(yīng)進(jìn)行干預(yù)〔4〕。
2.IR/IRS危險(xiǎn)因素的臨床流行病學(xué)研究：近年的一些研究與過去的研究比較有如下顯著特點(diǎn) ：多為前瞻性、多中心、大樣本、長期縱向列隊(duì)+橫斷面分層研究，如胰島素抵抗粥樣硬化 研究(IRAS)為期4年，納入對 象1 625人。Reaven正在進(jìn)行的一項(xiàng)“IR預(yù)示心血管疾病”的研究以及明尼 蘇達(dá)一項(xiàng)社區(qū)研究亦均為5年。而歷時(shí)最長，規(guī)模最大的研究當(dāng)首推英國前瞻性糖尿病研究( UKPDS)。過去的研究多為 小樣本，短時(shí)間，實(shí)驗(yàn)室或臨床的斷面研究。另一重要特點(diǎn)是現(xiàn)在研究是以心血管事件及( 或)冠心病死亡例數(shù)作為直接的臨床“硬終點(diǎn)”，而心電圖變化及生化參數(shù)僅作為亞臨床替 代性終點(diǎn)。這些以循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，其結(jié)果的論證強(qiáng)度及可信度大大超過 以前的試驗(yàn)。
將人群按IR輕中重分層，分析不同層面人群心血管疾病事件發(fā)生差別，Reaven發(fā)現(xiàn)在IR最嚴(yán) 重的一組健康非糖尿病人群中心血管疾病事件發(fā)生率最高，占18%；中度組8%，而IR最輕組 則為零。再度證明IR為冠心病強(qiáng)力的預(yù)告因素。在IRAS試驗(yàn)中，F(xiàn)esta等發(fā)現(xiàn)在 非洲裔、西班牙裔及歐洲裔美國人中非糖尿病、糖尿病及IGT人群中血清胰島素原與低密度 脂蛋白(LDL)顆粒大小呈負(fù)相關(guān)，小而密LDL具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化的作用，此LDL亞類 之增高為IR的重要特征〔5〕。其他研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡，不同種族人群中均普遍存 在IR，但有差異性，提示IRS有明顯異質(zhì)性，同時(shí)也至少可部分地解釋一些試驗(yàn)結(jié)果之間的 差異性。
二、IR的分子機(jī)制〔3，6〕
胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)/網(wǎng)絡(luò)中胰島素受體(I Rc)、胰島素受體底物系列(IRSs)及其下游的PI- 3激酶(PI-3K)系統(tǒng)的障礙為近年研究的主攻方向。在這方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及W hite等的研究組成績最著。自1991年以來，他們及其他學(xué)者已發(fā)現(xiàn)IRSs成員6個(gè)，目前正對 其生理、病理意義進(jìn)行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研究較多。采用去基因(knock out )小鼠研究發(fā)現(xiàn)：IRS-1去基因(IRS1-/-)小鼠，PI-3K活性降低，IRS-2表達(dá)及其磷 酸化代償性增加，伴IGT，肌、脂細(xì)胞IR以及對胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)抵抗而致生 長滯頓。IRS-2去基因(IRS2-/-)鼠出現(xiàn)中度至嚴(yán)重IR，伴早期β細(xì)胞功能衰竭，出現(xiàn)糖尿病 。IRS-3/IRS-4去基因鼠無上述異常變化。IRc去基因鼠：宮內(nèi)發(fā)育正常，但出生后很快發(fā) 生酮癥酸中毒。肝特異性IRc去基因鼠，可致嚴(yán)重IR，高胰島素血癥，IGT及對外源性胰島素 的抵抗〔7-9〕。
由上可知，IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈現(xiàn)糖脂代謝異常，均有IR。但二者作 用程度不同，且呈現(xiàn)明顯組織選擇性和異質(zhì)性。一般而論，IRS-1主要作用于骨胳肌，而IR S-2則廣泛作用于肝、肌及脂細(xì)胞，亦即IRS-1-/-所致IR主要為外周抵抗，而IRS- 2-/-既致外周抵抗，又使肝糖產(chǎn)生的抑制減弱。因而后者所致IR更為嚴(yán)重。由于IRS -2去基因鼠的糖尿病兼具胰島素外周抵抗及胰島素缺乏(β細(xì)胞減少)兩種機(jī)制，故ADA提出 IRS-2信號通道是糖尿病時(shí)β細(xì)胞分泌功能缺陷及胰島素作用缺陷的共同交匯點(diǎn)。
最近還發(fā)現(xiàn)IRS-1具有促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分化、增殖及脂肪合成的作用。其機(jī) 制是通過IRS-1/PI-3A kt(蛋白激酶B)信號通路激活，并激活ras-絲裂原活化蛋白激酶通 路對IGF-Ⅰ高反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。IRS-2/PI-3K的通路激活則無此作用〔9〕。
在與此相關(guān)的其他許多領(lǐng)域也進(jìn)行了大量研究。例如發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制 肌、脂細(xì)胞IRc及IRS-1酪氨酸磷酸化，抑制PI-3K活性，抑制肌葡萄糖運(yùn)載子4蛋白表達(dá)而 致IR。最近還發(fā)現(xiàn)TNF-α激活I(lǐng)KB激酶(IKK)β也產(chǎn)生IR。而抑制IKKβ可逆轉(zhuǎn) IR，此為開發(fā)IR治療藥的又一新靶點(diǎn)。葡萄糖運(yùn)載體4去基因鼠出現(xiàn)明顯空腹高糖血癥、IGT 及IR，且IR較IRc去基因鼠之IR更為嚴(yán)重。用核磁共振磷、碳及氫譜證明己糖激酶Ⅱ活性降 低致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙，糖原合成減少以及線粒氧化磷酸化障礙均是2型糖尿病-IRc 后抵抗的重要部位。又如游離脂肪酸增高通過激活蛋白激酶C θ通路導(dǎo)致肝胰島素?cái)z取、結(jié) 合、降解減少而致IR以及瘦素(leptin)/過氧化質(zhì)體增殖物激活的受體(PPARγ)及β3腎上 腺素受體和IR的關(guān)系等亦為近期研究熱點(diǎn)。
三、IR/IRS的臨床意義
IR是多種疾病，特別是糖尿病及心血管疾病共同危險(xiǎn)因素，是滋生多種代謝相關(guān)疾病的共同 土壤。因此，深刻揭示IR/IRS本質(zhì)將導(dǎo)致對心血管疾病及其他代謝相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制的新 認(rèn)識及防治策略的革新。防治IR及其派生的糖脂代謝紊亂這一共同危險(xiǎn)因素，可防治多種而 非一種疾病，這有利于利用社區(qū)防治網(wǎng)一網(wǎng)多用，收到節(jié)約衛(wèi)生資源及獲得更大受益的效果 。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，如肥胖，IGT/IFG、高胰島素血癥、血脂異常 等，因此，如能在IGT期進(jìn)行干預(yù)則可防止或延緩糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生、發(fā)展，降 低其發(fā)病及病死率。這已為最近的HOPE試驗(yàn)的結(jié)果所證實(shí)〔10〕。要防治干預(yù)，就要 篩查IR/IRS高危人群。這首先涉及到IR/IRS的臨床診斷。雖然IRS的存在已為國際公認(rèn)，并 已載入了WHO糖尿病診斷及分類新標(biāo)準(zhǔn)〔11〕，但尚無一致的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。參考Alb erti等及國內(nèi)專家們的意見，從臨床及社區(qū)防治的實(shí)際需要出發(fā)，我們認(rèn)為凡遇肥胖者(BMI ≥27)、2型糖尿病、高血糖狀態(tài)、血脂紊亂、高血壓、高胰島素血癥以及吸煙、動脈粥樣硬 化、心腦血 管病等情況者，即可按IR處理，在有條件醫(yī)院則應(yīng)進(jìn)行空腹和餐后血糖以及胰島 素測定，或進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，推算胰島素敏感指數(shù)。這樣做雖然不夠嚴(yán)謹(jǐn)，但仍具 有實(shí)際意義，且具有可操作性。
IR的防治方法是綜合性的，首先是改變生活方式：戒煙、熱量限制，飲食結(jié)構(gòu)的科學(xué)化、合 理化、運(yùn)動療法減低體重及以此作為基礎(chǔ)的防治措施。藥物療法的目標(biāo)應(yīng)針對：(1)改善血 糖控制，即使IFG/IGT也應(yīng)干預(yù)，特別是餐后高血糖應(yīng)使之正�；�(2)改善致動脈粥樣硬化 的脂相；(3) 降低血壓至130/85 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)以下；(4)抗血小板治療，可用小劑量(＜30 0 mg/d)的腸溶阿斯匹林；(5)減少微量白蛋白尿等。可供選擇的藥物很多。選用原則是以目 前循證醫(yī)學(xué)，循證藥物臨床評價(jià)已肯定的藥物。例如二甲雙胍，拜唐蘋，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 抑制物，阿斯匹林，新型噻唑烷二酮衍生物如：羅格列酮，匹格列酮等。
四、展望
我國在IR/IRS的研究方面已取得了可喜進(jìn)展，但還有不少問題有待解決。以下問題值得進(jìn)一 步探索：(1)探討IRS的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，以保證各研究結(jié)果之間的可比性。由于IRS的成份很 多，至少需多少成分可診斷IRS，何種組合最為科學(xué)合理?這些因素的排序應(yīng)以對心血管疾病 的危險(xiǎn)度為依據(jù)。為此應(yīng)開展IRS不同因素對心血管疾病危險(xiǎn)性的研究。(2)IR/IRS的核心是 糖尿病及心血管疾病危險(xiǎn)性，因此，加強(qiáng)臨床或社區(qū)初級保健中高危人群的篩查，并對其進(jìn) 行積極有效的干預(yù)是降低糖尿病及心血管疾病患病率及病死率的關(guān)鍵。在這方面，大慶地 區(qū)已率先作了很好的工作。在有條件的社區(qū)也可以根據(jù)循證醫(yī)學(xué)/隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行一 些旨在以心血管事件為臨床終點(diǎn)的研究工作。(3)開展IR/IRS篩查/干預(yù)的社會衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分 析。(4)在有條件的醫(yī)學(xué)中心也可進(jìn)行一些IR/IRS機(jī)制的研究，包括胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中I RSs及其下游的若干環(huán)節(jié)與IR關(guān)系的研究以及特異胰島素、胰島素原及裂解胰島素水平與IR 的關(guān)系的研究。(5)改善IR的藥物，包括對中醫(yī)中藥的開發(fā)。
參 考 文 獻(xiàn)
1，Reaven GM. Role of insulin resistance in huma n disease. Diabetes, 1988,37:1595-1607.
2，Haffner SM, D’ Agostino R, Mykkanen L. Insulin sensiti vity in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care, 1999,22:562-568.
3，Bloomgarden ZT. American Diabetes Association annual m eeting, insulin resistance, exercise and obesxity. Diabetes Care, 1999,22:517-5 22.
4Jia WP, Xiang KS, Chen L, et al. Epide miologic study on metabolic syndrome in mormal and overweight Chine se in Shangha i. Diabetes, 2000(suppl 1),49:A184.
5，F(xiàn)esta A, D’ Agostino RJr, Mykkanen L. LDL particle siz e in relation to insulin, proinsulin, and insulin sensitivity. The Insulin Resis tance Atherosclerosis Study. Diabetes Care, 1999,22:1688-1693.
6，Bloomgarden Z. Insulin action and the development of t ype 2 diabetic. Diabetes Care, 2000,23:248-252.
7，Kido Y, Kano H, whither DJ. Interaction between insuli n receptor and IRS proteins in IR/IRS-1+/- and IR/IRS-2+/- mice. D iabetes, 1999,48(suppl 1):A10.
8，Previs SF, Ren JM, White MF, Contrasting effect of IRS 1 vs. IRS2 gene disruption on carbohydrate and lipid metabolism in vivo. Diabete s, 1999,48(suppl 1):A51.
9，Valverde AM, Kahn CR, Banito M. Insulin signaling in i nsulin receptor substrate (IRS)-1-deficient brown adipocytes. Diabetes, 1999,4 8:2122-2131.
10，HOPE Research Group. Angiotensin converting engyme inhibitor-effect of ramipril on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med, 2000,3 42:311-316.
11，Alberti KGMM, Zimmet PZ. WHO consultation, Definition, Diagnosis and c lassification of Diabetes Mellitus and its complications. Part Ⅰ: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional Report of a WHO Consultation. Diabet Med, 1988,15:339.
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