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對(duì)缺血的心肌來說，盡早恢復(fù)血氧供應(yīng)是抑制進(jìn)行性細(xì)胞損傷的關(guān)鍵。但研究表明缺血心肌的再灌注可引發(fā)一系列復(fù)雜的病理生理變化，表現(xiàn)為心肌結(jié)構(gòu)損害、功能障礙和心律失常［1］。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制和防治做了廣泛的研究，雖取得了一定的成效，但結(jié)果遠(yuǎn)非滿意［1］。近年來越來越多的學(xué)者提出一種心肌內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制，稱為心肌預(yù)缺血保護(hù)(ischemic preconditioning)，認(rèn)為是迄今為止最有效的抗缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制［2］。
一、心肌預(yù)缺血現(xiàn)象
心肌預(yù)缺血保護(hù)是指預(yù)先使心肌經(jīng)歷數(shù)次短暫缺血(不至造成不可逆的損傷)，可使其對(duì)隨后較長時(shí)間的缺血和再灌注造成的損傷產(chǎn)生抵抗作用。這一適應(yīng)性的保護(hù)反應(yīng)首先由Murry等［3］發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。實(shí)驗(yàn)犬心肌局部經(jīng)歷數(shù)次短暫重復(fù)的缺血，預(yù)想將造成累積性的ATP消耗。但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷首次缺血后，心肌ATP含量并沒有隨著后面數(shù)次缺血進(jìn)一步減少，7條犬中6條沒發(fā)生心肌梗死。這一結(jié)果與當(dāng)時(shí)普遍接受的觀點(diǎn)相矛盾，即重復(fù)缺血可造成心肌梗死。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻塞犬冠狀動(dòng)脈分支5分鐘，接著開放5分鐘，重復(fù)4次，然后經(jīng)歷40分鐘缺血，結(jié)果心肌梗死面積只有對(duì)照組(沒有經(jīng)歷4次預(yù)缺血)的25%。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上引發(fā)預(yù)缺血保護(hù)，理想的預(yù)缺血時(shí)間是2～5分鐘，間隔同樣或長一倍的時(shí)間，如此重復(fù)2～5次，可達(dá)到最佳保護(hù)效果，又不會(huì)造成心肌梗死和室顫［4］。預(yù)缺血使心肌在幾分鐘之內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)作用，但持續(xù)時(shí)間很短，2～4小時(shí)后大部分喪失，這一快速適應(yīng)性保護(hù)稱早期預(yù)缺血保護(hù)［5］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)另外存在一種緩慢產(chǎn)生的保護(hù)，稱延遲預(yù)缺血保護(hù)，在預(yù)缺血24小時(shí)后效果明顯，持續(xù)到72小時(shí)以后［4］。隨著研究的深入，預(yù)缺血的含義被擴(kuò)大了，引發(fā)預(yù)缺血保護(hù)的方法包括： 離體心臟低氧灌注，快速心臟起搏，熱刺激，內(nèi)毒素和基因轉(zhuǎn)移。預(yù)缺血保護(hù)不但在許多動(dòng)物如大鼠、兔、犬、豬，而且在人類心臟上也被證實(shí)。
二、心肌預(yù)缺血保護(hù)的機(jī)制
近年來學(xué)者們對(duì)心肌預(yù)缺血保護(hù)的機(jī)制做了大量研究，認(rèn)為早期預(yù)缺血通過受體激活細(xì)胞內(nèi)信息傳遞鏈，激活蛋白激酶，而后使ATP依賴性鉀通道(KATP)開放產(chǎn)生保護(hù)作用［6］。延遲預(yù)缺血保護(hù)的機(jī)制尚不清楚。但許多作者認(rèn)為與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞鏈激活和蛋白合成有關(guān)［7］。
1. 早期心肌預(yù)缺血的保護(hù)機(jī)制 有證據(jù)表明缺血時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激激素如腺苷、去甲腎上腺素、緩激肽、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、乙酰膽堿的釋放與早期預(yù)缺血保護(hù)有關(guān)，而蛋白質(zhì)的合成則與此保護(hù)無關(guān)［8］。有實(shí)驗(yàn)表明使用腺苷可使心肌產(chǎn)生預(yù)缺血樣保護(hù)，而在預(yù)缺血期或后缺血期使用腺苷受體拮抗劑或腺苷脫氫酶則可消除保護(hù)作用［9］。腺苷受體與G蛋白結(jié)合，腺苷與受體結(jié)合后，G蛋白從結(jié)合體中傳遞信息給效應(yīng)酶和離子通道［10］。預(yù)缺血也可以增加G蛋白的活性。其他應(yīng)激激素受體如α1腎上腺素能受體、血管緊張素受體、緩激肽受體、內(nèi)皮素受體、乙酰膽堿能受體均與G蛋白結(jié)合并通過其傳遞信息［11］。G蛋白傳遞信息給與它結(jié)合的磷脂酶C(phospholipase C)使其激活，后者使細(xì)胞膜磷酸肌醇水解，產(chǎn)生兩種細(xì)胞內(nèi)第二信使，一種是三磷酸肌醇，可引起細(xì)胞內(nèi)非線粒體鈣釋放；另一種是二環(huán)甘油(diacylglycerol, DAG)。DAG可使本來處于細(xì)胞漿內(nèi)非激活狀態(tài)的蛋白激酶C(protein Kinase C, PKC)移到細(xì)胞的雙層脂膜上，等待后缺血期激活［12］。蛋白激酶C有幾種異構(gòu)體，預(yù)缺血時(shí)誘導(dǎo)的是新型的鈣非依賴型酶。該酶在后缺血和再灌注期通過上述腺苷激活鏈被激活，它可激活KATP［13］，另外后缺血期心肌細(xì)胞內(nèi)ATP含量降低也可開放KATP。KATP激活后，鉀離子外流，心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期縮短，鈣離子內(nèi)流減少，在亞細(xì)胞水平維持鈣離子循環(huán)所需的高能磷酸鍵減少，心肌收縮功能減弱，能量需要減少，從而保護(hù)了心肌。鉀通道開放后亦可顯著減輕由白細(xì)胞釋放氧自由基引起的心肌損傷［14］。
2. 延遲預(yù)缺血保護(hù)機(jī)制 目前對(duì)延遲預(yù)缺血的保護(hù)機(jī)制研究處于初期階段，有學(xué)者認(rèn)為這一保護(hù)的激發(fā)因子和信息傳導(dǎo)鏈與早期保護(hù)相同。延遲預(yù)缺血與蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄、合成和降解在時(shí)間上相吻合，且使用蛋白合成抑制劑可消除延遲保護(hù)，故蛋白合成被認(rèn)為與這一保護(hù)機(jī)制有關(guān)。熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)和抗氧化酶在許多實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能產(chǎn)生延遲保護(hù)作用。預(yù)缺血后心肌延遲產(chǎn)生的抗氧化酶可清除后缺血和再灌注期產(chǎn)生的氧自由基。
熱休克蛋白是心肌遇熱刺激后產(chǎn)生的一種反應(yīng)性蛋白，正常心肌組織中含量較低，它可防止新合成的多肽鏈誤折和誤聚，使其穿過生物膜，并作為補(bǔ)體作用于新合成的多肽鏈?zhǔn)蛊溆袡C(jī)地折迭和組合。預(yù)缺血2小時(shí)后，免疫組化測定顯示HSP70 mRNA含量增高，于24小時(shí)后回到正常水平，與此同時(shí)HSP明顯升高［4］，于72小時(shí)后開始下降，其含量與心肌保護(hù)作用的程度成正相關(guān)，被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物中作用最強(qiáng)的心肌保護(hù)蛋白。它可使損傷的蛋白質(zhì)多肽鏈解聚，以便重新折迭和組合，恢復(fù)活性。有作者［16］認(rèn)為熱休克蛋白可維持抗氧化酶的活性，增強(qiáng)其清除氧自由基作用。另外，有實(shí)驗(yàn)證明熱休克蛋白含量與心肌細(xì)胞凋亡(apoptosis)數(shù)量成反比，而與細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)活性成反比，故提出熱休克蛋白通過抑制NF-kB的活性減少心肌細(xì)胞的凋亡［17］。
三、心肌預(yù)缺血保護(hù)的臨床價(jià)值
預(yù)缺血保護(hù)在臨床上也已得到證實(shí)和應(yīng)用。在心肌梗塞前有數(shù)次心絞痛發(fā)作(預(yù)缺血)的冠心病人與無心絞痛發(fā)作的病人相比，其梗死面積小，心源性休克及充血性心衰發(fā)生率低。心內(nèi)直視術(shù)中引進(jìn)預(yù)缺血，心肌保護(hù)明顯優(yōu)于單用冷晶體停跳液或氧合血停跳液者［18］。低溫亦可增強(qiáng)預(yù)缺血保護(hù)效果。對(duì)高危心臟手術(shù)病人引入這一內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制，可望達(dá)到理想效果。
四、研究展望
1. 機(jī)制方面 雖然腺苷-蛋白激酶C-KATP這一預(yù)缺血保護(hù)的激活途徑得到大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，但也有作者觀察到預(yù)缺血并不改變后缺血和再灌注對(duì)動(dòng)作電位的影響；KATP作為最終作用因子亦受到有些學(xué)者懷疑。在延遲保護(hù)方面，信息傳遞鏈與熱休克蛋白和抗氧化酶合成的關(guān)系尚不明確。有實(shí)驗(yàn)提出在延遲保護(hù)實(shí)驗(yàn)中，熱休克蛋白和抗氧化酶并不升高。以上方面均需進(jìn)一步探討。
2. 引發(fā)和調(diào)節(jié)預(yù)缺血保護(hù) 使用腺苷受體激活劑可激發(fā)預(yù)缺血樣保護(hù)而不需造成心肌缺血。有關(guān)G蛋白和腺苷受體結(jié)合對(duì)預(yù)缺血保護(hù)的影響和選擇性增強(qiáng)PKC異構(gòu)體。制劑方面的研究尚少。有實(shí)驗(yàn)用基因轉(zhuǎn)換法使動(dòng)物體內(nèi)熱休克蛋白水平增高，并成功增強(qiáng)其對(duì)缺血再灌注損傷的抵抗性［19］，為臨床心肌保護(hù)的基因治療開辟了前景。
總之，進(jìn)一步研究預(yù)缺血保護(hù)機(jī)制，可使我們在臨床上運(yùn)用激發(fā)、調(diào)節(jié)劑或基因轉(zhuǎn)移法引發(fā)這一內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使心肌缺血再灌注損傷減輕到最低程度。
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