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摘要: 近10年來，維生素D3類似物導(dǎo)致了銀屑病外用療法的變革。這種配基-受體的作用方式是由基因轉(zhuǎn)錄與維生素D3反應(yīng)元件在它們的啟動(dòng)子區(qū)域基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。維生素D3類似物抑制各種皮膚炎癥和表皮增殖有利于增強(qiáng)正常角化。已經(jīng)證明體內(nèi)活化的維生素D3類似物具有可靠的抗銀屑病作用。有關(guān)鈣泊三醇與其它維生素D3類似物對(duì)照研究及與其客觀它抗銀屑病療法的聯(lián)合應(yīng)用的信息很多。結(jié)論是：鈣泊三醇是銀屑病一線治療藥物，聯(lián)合其他幾種抗銀屑病藥物如外用皮質(zhì)類固醇、PUVA、環(huán)孢素和阿維A等效果更佳。
50多年前，Reed等曾報(bào)告維生素D類似物治療銀屑病有效，以后因?qū)Ω哐}的副作用有顧慮，使這種化合物未能進(jìn)一步發(fā)展，1985年有作者報(bào)道用lα-羥基維生素D3治療骨軟化病時(shí)，患者的銀屑病得以改善，此后各種維生素D3類似物（VDAs）相繼被開發(fā)用于治療銀屑病。
總的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)
維生素D3通過lα和25位的羥化作用而被活化，活化的維生素D3衍生物作用于腸道、骨和腎臟，通過提高腸道對(duì)鈣的吸收，促進(jìn)腎臟回收鈣和骨鈣的動(dòng)員來提高血清鈣濃度，VDAs除作用于這些典型的維生素D3反應(yīng)器官外，不作用于幾乎所有類型的細(xì)胞，包括表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和骨髓衍生細(xì)胞。
活化的維生素D3與核受體即維生素D3受體（VDR）結(jié)合。VDR是由維生素D3誘導(dǎo)所致。VDR和維生素D3的復(fù)合物通過與特異的DNA結(jié)合位點(diǎn)，即所謂“維生素D反應(yīng)元件”結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。在1α，25-二羥維生素D3的靶基因啟動(dòng)子區(qū)存在維生素D3反應(yīng)元件。VDR在結(jié)構(gòu)上與其它類固醇受體和糖皮質(zhì)激素受體、雌激素受體、甲狀腺受體和維A酸受體呈同源性。所有這些受體均為所謂核受體超家族的成員。已有證據(jù)表明VDR與其它核受體超家族成員相互作用，不少作者陸續(xù)報(bào)道過VDR和維A酸-X受體-α（RXR-α）的相互作用。VDR被維生素D3激活后，形成同源二聚體與維生素D反應(yīng)元件結(jié)合并激活后者。而活化的VDR和RXR-α異源二聚華表亦可與維生素D反應(yīng)元件結(jié)合。維生素D3的表達(dá)可能受維生素D3和蛋白激酶的激活而上調(diào)。VDR在過度增殖系統(tǒng)中上調(diào)。已發(fā)現(xiàn)活化的維生素D3通過非核機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞鈣內(nèi)流增加。核和非核機(jī)制可能與各種分化調(diào)節(jié)作用有關(guān)。
維生素D3對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）的作用
不少學(xué)者報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中活化的維生素D3可抑制KC增殖。比較各種MDA3的VDR結(jié)合和抗增殖作用，未見有相互關(guān)聯(lián)，表明VDA3的生長(zhǎng)抑制作用并非是維生素D3結(jié)合的直接反映。但Obeid等報(bào)告，各種VDA3與VDR的親和力與其誘導(dǎo)基因表達(dá)的能力無關(guān)。
表皮分化受活化的維生素D3調(diào)節(jié)，在10-9mol/LAK或更高濃度時(shí)，促進(jìn)角化被膜形成，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的活化升高。骨化三醇[la,25-(OH)2維生素D，CA]增加鈣的KC內(nèi)流量，可能與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是一種鈣依賴性酶有關(guān)。CA能提高蛋白激酶C的記錄，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和蛋白激酶C的活化與角化過度有關(guān)�；罨木S生素D3可提高表皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的轉(zhuǎn)錄。TGF-β可抑制表皮增殖和炎癥。
維生素D3對(duì)炎癥的作用
活化的維生素D3對(duì)皮膚炎癥具有多方面的作用，IL-1誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖被CA抑制。T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2和IL-6被VDAs抑制。CA抑制CD4+細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2。在分子水平上，CA抑制IL-2、IFN-γ和顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的mRNA累積。在細(xì)胞水平上，細(xì)胞毒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性的生成被抑制，而抑制細(xì)胞的活性被促進(jìn)�；罨木S生素D3增加巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性，下調(diào)入外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中HLA-DR的表達(dá)。在KC中，IFN-γ誘導(dǎo)HLA-DR的表達(dá)被CA抑制，多形核白細(xì)胞（PMNL）釋放的花生四烯酸被CA所抑制。活化的維生素D3可抑制KC的移行。
VDAs的體內(nèi)效應(yīng)
不少作者對(duì)慢性斑塊狀銀屑病斑塊狀銀屑病外用VDAs進(jìn)行了免疫組化變化的評(píng)價(jià)。在這些研究中，用鈣泊三醇（CP）（50μg/g）軟膏及霜?jiǎng)┲委�，每�?次；他骨化醇（TA）（4μg/g）軟膏，每日1次；CA（3μg/g）軟膏，每日2次進(jìn)行治療。總 的改變?yōu)楸砥ぴ鲋澈蚉MNL累積顯著降低。
抗增殖作用和PMNL的功能抑制在體內(nèi)外試驗(yàn)中均可見到。與體外試驗(yàn)TA激活單核細(xì)胞相對(duì)照，在體內(nèi)TA引起銀屑病斑塊內(nèi)單核細(xì)胞的累積減少。體外試驗(yàn)VDAs抑制T細(xì)胞功能，而在體內(nèi)治療的銀屑病皮損中T細(xì)胞的數(shù)量保持恒定。體外試驗(yàn)VDAs增強(qiáng)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶Ⅰ的活性，而在體內(nèi)治療時(shí)則表現(xiàn)為轉(zhuǎn)谷氨酰酶Ⅰ陽性細(xì)胞層的數(shù)量減少。在用CA和TA治療過程中，應(yīng)用流式細(xì)胞儀定量檢測(cè)，顯示表皮生發(fā)區(qū)室SG2M相的細(xì)胞百分率下降。
骨花三醇：兩個(gè)研究組曾報(bào)道口服CA治療銀屑病的療效。僅在3～8個(gè)月后，75%以上的患者達(dá)到最大改善和顯著改善。Morimoto等報(bào)告口服CA0.5μg/d的患者，血清鈣顯著升高。而Smith等報(bào)告夜間投藥0.5μg～2μg/d的劑量均未見高血鈣。用CA作系統(tǒng)性治療有效。但鑒于高血鈣的危險(xiǎn)事實(shí)，這種治療對(duì)銀屑病患者是不適宜的。
與用CA作系統(tǒng)治療形成對(duì)照，局部治療獲得較快改善，最好的治療反應(yīng)是在1～2個(gè)月后，產(chǎn)生臨床療效的處方用3μg～15μg/g cA的凡士林組成。用3μg/g的CA凡士林長(zhǎng)期治療（達(dá)78個(gè)月以上）結(jié)果安全，且無血清鈣水平、降鈣素、甲狀旁腺素、CA和尿鈣分泌的變化。但15%的患者有皮膚刺激，5%的治療者因此中斷治療，用CA（15μg/g）治療可使銀屑病顯著改善，不過32例患者中有3例發(fā)生高血鈣。關(guān)于CA與其它的VDAs或其它抗銀屑病治療的療效目前尚無資料可比較。
他骨化醇：在劑量探索研究中，含2μg/g和4μg/g的TA軟膏為最適宜濃度。TA和倍他米松戊酸酯（BTV）之間的對(duì)照研究顯示，TA具有同等或更好的療效。日本研究者報(bào)告用TA（每日2次，2μg/g）皮膚刺激低于1%。尤其是面部銀屑病TA有特效。在一份短期的高劑量應(yīng)用中進(jìn)行TA在鈣代謝方面的研究。17例慢性斑塊型銀屑病患者外用4μg/g濃度的TA，直至每日用到20g軟膏，未引起高血鈣。對(duì)各種濃度的TA軟膏的療效研究顯示，對(duì)于每日1次的治療方案，4μg/g的濃度最適宜。最近，Baadsgaard等報(bào)告應(yīng)用多中心安慰劑雙盲對(duì)照試驗(yàn)，觀察每日外涂1次TA（4μg/g）軟膏的療效和安全性，在一組122例患者中，用TA軟膏與安慰劑作對(duì)照，對(duì)于斑塊型銀屑病，TA軟膏的優(yōu)勢(shì)在兩周后就出現(xiàn)；12.3%的患者有皮膚刺激，安全參數(shù)包括血清鈣、血清磷、降鈣素、甲狀旁腺激素、1α,24-二羥維生素D3和25-羥基維生素D3等均未見任何有臨床意義的改變。有作者對(duì)一組曾用TA軟膏有效的58例患者繼續(xù)用VDAs治療，持續(xù)半年（22例）和1年（9例）顯示了TA的穩(wěn)定療效。58例患者皮損平均占體表8.6%。安全參數(shù)包括血清鈣、磷以及夜發(fā)的α-1微球蛋白均未受影響。
鈣泊三醇（CP）：CP的劑量探索表明，銀屑病局部治療最適宜濃度為50μg/g。在一份CP霜的研究中發(fā)現(xiàn)1200μg/g的濃度可使30%的患者完全緩解，且安全參數(shù)無明顯變化。Dubertret等報(bào)告在安慰劑對(duì)照研究中，應(yīng)用CP軟膏（50μg/g）治療的患者顯著改善的為74%，而安慰劑對(duì)照組僅為18%；PASI值下降CP組為59%，安慰劑組為35%。用CP（50μg/g軟膏）進(jìn)行長(zhǎng)期觀察（12個(gè)月），可見90%的患者有明顯改善。兩個(gè)月內(nèi)療效最佳。
與其它已確定的抗銀屑病療法（BTV和蒽林）相比較，CP療效更好。在兩個(gè)多中心研究中，左右對(duì)照和平行組研究共751例患者應(yīng)用CP和（或）BTV治療，6周后CP組的主觀改善優(yōu)于BTV組。左右對(duì)照研究顯示CP比BTV更有效。Berth-Jones等報(bào)告了478例CP療效對(duì)照研究結(jié)果，與門診蒽林短時(shí)接觸治療相比較，CP更有效，耐受性更好。上述對(duì)照研究顯示，CP軟膏（50μg/g）治療的患者76%顯著改善，而蒽林霜組僅為48%。
CP與UVB聯(lián)合治療比單用CP治療更有效。Frappaz等對(duì)CP加PUVA和安慰劑加PUVA的聯(lián)合治療進(jìn)行比較，治療了一組45例患者，直至全部消退或療程達(dá)到10周，CP組所需UVA劑量為32.1J/cm2,而安慰劑組為50.7J/cm2,平均治療時(shí)間CP組為32天，安慰劑組為42.2天。與中等強(qiáng)度外用皮質(zhì)類固醇（丁氯倍他松及BTV）聯(lián)合治療比單用療法顯示出較好的相加效應(yīng)。由于加用了皮質(zhì)類固醇而使CP的刺激性明顯增加。CP與強(qiáng)效外用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療比單用療法更有效。Grossma n等的對(duì)照研究將CP軟膏和安慰劑分別與環(huán)孢素（2mg/kg/d）聯(lián)合使用，共69例患者治療6周，完全消退或PASI改善超過90%的在CP加環(huán)孢素組為53.3%，而安慰劑加環(huán)孢素組僅為12.5%，有作者報(bào)告了12周的研究，顯示阿維A加CP聯(lián)合治療比阿維A加安慰劑軟膏效果更明顯。
CP最明顯的副作用是皮膚刺激，20%以上的患者可見到這種刺激，常見癥狀為皮損處有燒灼感、瘙癢和周圍紅斑，以及CP引起的刺激綜合征。面部皮肢對(duì)CP的刺激比較敏感。偶有變應(yīng)性接觸性皮炎的報(bào)告。Ramsay等報(bào)告在長(zhǎng)期的研究中，161例患者中有9例由于皮膚刺激而中止了治療。
CP治療的不足之處是經(jīng)皮吸收，有發(fā)生高血鈣的危險(xiǎn)性。有關(guān)CP的效應(yīng)和安全性的研究不少，Bourke等進(jìn)行了大劑量研究，每周應(yīng)用200g軟膏（第1周），300g軟膏（第2周），結(jié)果血清鈣明顯升高，尿鈣分泌亦明顯提高。作者認(rèn)為每周應(yīng)用100g以下的CP軟膏可能是安全的。但是，當(dāng)遇到有嚴(yán)重的腎功能不全患者時(shí)，注意高血鈣的發(fā)生至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)
1 van de Kerkhof PCM.Skin Pharmacol Appl Skin physiol,1998;11:2-10
2 Hendriksen LO.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):105
3 Koli K et al.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):33-38
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