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［摘要］ 詳細介紹抗生素相關性腹瀉的病因、診斷及治療的最新進展，在此抗生素應用較為普遍的年代，本文可供臨床醫(yī)師參考。
抗生素相關性腹瀉(antibiotic associated diarrhea,簡稱AAD)是指應用抗生素后繼發(fā)腹瀉，為較常見的藥物不良反應，其發(fā)生率視不同抗生素而異，約為5 %～39 %［1，2］。按AAD的病情程度不同，包括單純腹瀉、結腸炎或偽膜性結腸炎。偽膜性結腸炎(pseudomembranous colitis,簡稱PMC)指病情嚴重，在結腸粘膜有偽膜形成的特殊類型，如不及時認識，給予合理治療，可導致并發(fā)癥，死亡率高達15 %～24 %。本病的發(fā)生，目前較為一致的看法，是抗生素破壞了腸內菌群的自然生態(tài)平衡，即生理性細菌明顯減少，而需氧性菌及兼性厭氧菌數量增加，其中與PMC發(fā)病有關的主要是難辨產氣莢膜芽胞桿菌(Clostridium difficile,簡稱CD)，它產生的2種毒素，毒素A為腸毒素，毒素B為細胞毒素，2種毒素均可引起腸道粘膜損傷和炎癥。其他細菌尚有產氣莢膜芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、產酸克雷伯桿菌和沙門菌屬［3］。凡能對抗細菌的藥物，幾乎均可引起AAD，以林可霉素(lincomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨芐西林(ampicallin)多見［4］。此外，頭孢菌素族、青霉素類等也常見到，氨基糖苷類抗生素較少發(fā)生。但抗結核桿菌、真菌和抗寄生蟲的抗菌藥尚未見報道。本病發(fā)生的危險因子，除與不同的抗生素和應用抗生素時間長短有關外，尚與病人的年齡(＜6 a或＞65 a)，基礎病的嚴重度，過去有否腸道疾病或AAD，有否免疫抑制，住院時間長短，有否外傷、手術、鼻飼等有關［5］。也有認為大多PMC見于平素較為健康者。本病在女性中發(fā)病有增加，口服與腸外應用抗生素均可引起本病。最近報道1例，32 a，女性病人，陰道應用林可霉素乳膏3 d后發(fā)生水瀉，在大便內證實有CD［6］，確甚少見。
AAD的診斷 病人在應用抗生素過程中，如出現腹瀉，應警惕本病的可能。單純腹瀉病人，癥狀輕微，結腸無偽膜形成，停用有關抗生素后，腹瀉自行好轉。PMC病人癥狀較重，每日有5次或更多次的不成形便，可無肉眼血便或粘液便，這些病人大多有CD感染，腹瀉同時伴有腹脹、腹痛，并有發(fā)熱，有時被誤認為原有感染性疾病的惡化。在病變的發(fā)展中，可出現難以忍受的腹痛，類似急腹癥。如持續(xù)用有關抗生素，則癥狀加重，可伴脫水、電解質紊亂，大量清蛋白丟失，甚則死亡。
最近報道的藥物相關性出血性腸炎，也論述了抗生素相關性出血性結腸炎(antibiotic associated hemorrhagic colitis,簡稱AAHC)，約85%的病人由口服氨芐西林及其衍生物引起［7］。以肉眼血性大便為主要臨床表現，病變局限于右半結腸，每日大便十余次，病程短，可在1～3 d后自愈。本病病人大便內未找到CD，故原因還不清，可能為藥物的變態(tài)反應所致。認為與PMC有所不同的又一型AAD。AAHC的診斷，目前主要靠結腸鏡檢查，在升結腸和橫結腸粘膜有彌漫性出血和水腫［6］。
AAD的發(fā)病可在抗生素應用4～10 d后出現癥狀，但變異很大，最短的在服藥4 h即發(fā)病。有報道口服氨芐西林致AAHC者，在服用2～7 d后發(fā)病。特別要警惕的，據報道至少1/3的AAD病人，癥狀的出現可遲在有關抗生素已停用，甚至停用1～2 wk后才發(fā)病。
對AAD有確診價值的實驗室檢查是糞便作厭氧菌培養(yǎng)，多數病例可有CD生長。糞便CD的細胞毒素試驗，對AAD的診斷也有一定價值。如第1次陰性，對可疑病例應復查，有些病例可呈陽性。將病人的糞便濾液稀釋不同的倍數，置組織培養(yǎng)液中，觀察細胞毒作用，1∶100以上有診斷意義，污泥產氣莢膜芽胞桿菌抗毒素中和試驗常陽性。最近介紹以免疫法檢測糞便CD毒素A的方法，與組織培養(yǎng)檢測該菌的細胞毒素(毒素B)試驗相比，前者的敏感性為9 1.5 %，特異性為99 %，該法簡單而快速，在30 min內可見結果［8］。
其他實驗室檢查可出現異常的周圍血白細胞增多，多在10～20×109.L-1以上，甚或更高，以中性粒細胞增多為主。糞便常規(guī)可無特殊改變，僅有白細胞，多數無肉眼血便或粘液便。可有低清蛋白血癥，水、電解質和酸堿失衡。
在懷疑本病時，應及時作纖維結腸鏡檢查，對診斷有很大幫助。內鏡第1次檢查陰性，如病情無好轉，應重復檢查可發(fā)現典型的偽膜。內鏡下PMC病變特征［9］：
1 早期病變 在正常腸粘膜上可見散在的充血斑，微隆于粘膜。
2 典型病變 進一步發(fā)展，早期的充血斑呈現點狀偽膜，繼而相互融合成數毫米至數厘米的圓形、橢圓形偽膜。病變呈散在或較密集分布，散在病灶之間可見正常粘膜是本病的特征之一。但重癥病例偽膜可融合成片，甚至呈管型。偽膜呈黃白色、灰色、灰黃色、黃褐色不等，隆起于粘膜，周圍繞以紅暈是另一特征。偽膜不易脫落，如剝下可見粘膜缺損形成糜爛，常有滲血。
3 修復過程 偽膜脫落，隱窩內潴留分泌物排除，粘膜展平上皮細胞再生修復呈紅色斑樣，10 d后粘膜恢復正常，無疤痕遺留。
病變處采取活組織作顯微鏡檢查，對診斷PMC有很大幫助。疾病早期偽膜很小，肉眼不一定看到，而活組織顯微鏡下可顯示典型病變。
X線：腹部平片示腸麻痹或輕至中度腸擴張。PMC不宜作鋇劑灌腸檢查，因其既無特征，又可使病情加重。
重癥PMC可誘發(fā)中毒性腸擴張和結腸穿孔，幸較罕見。在臨床上尚與真菌性腸炎、潰瘍性結腸炎、結腸克隆病和缺血性結腸炎相鑒別。
AAD的治療 即刻停用可疑抗生素。輕型AAD不一定是CD毒素所致，有認為抗生素引起的腸功能紊亂，停用抗生素后大多數病例很快恢復。不宜應用抗腸蠕動藥，如地芬諾酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)，其對PMC不僅無效，且可誘發(fā)中毒性結腸擴張。加強支持治療，糾正低清蛋白血癥，水、電解質、酸堿失衡。
由CD毒素所致的偽膜性結腸炎，目前首選甲硝唑(metronidazole)250 mg，每日4次口服，共10 d。重癥病例有頻繁嘔吐不能口服者，可用靜脈滴注給藥，但療效不及口服法［10］。次選為口服萬古霉素(vancomycin)，全身毒性作用不明顯者，每次用量125～500 mg，每日4次，服用10 d，小劑量的療效優(yōu)于大劑量，因小劑量對腸道菌群影響�。�10］。在治療過程中作糞便細胞毒素測定，或作CD培養(yǎng)，對預測停藥后復發(fā)有一定幫助。復發(fā)者以萬古霉素治療仍有效。
最近報告雙歧三聯活菌(Bifidobacteria)、酪酸梭狀芽孢桿菌(Clostridium butyricunm)、地衣芽胞桿菌膠囊(Bacillus licheniformis)等微生物制劑，對腸道正常菌群生長有促進作用，從而起到調整腸內正常菌群。據報道也有一定治療作用［11］。有建議口服生物制劑亦有預防作用。目前均不主張應用皮質激素治療本癥。
對合并中毒性結腸擴張病人，不宜口服藥，可作回腸或橫結腸造瘺，經瘺口或直腸將萬古霉素作腸腔內注射，亦可腸道外給藥。
暴發(fā)型病例，內科治療無效，病變主要在結腸，或有顯著的腸梗阻、中毒性巨結腸、腸穿孔時，可行結腸切除或回腸造瘺術。
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