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摘要：老年性癡呆(阿爾茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD)是一種原因未明、以認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，已成為世界范圍內(nèi)危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。中醫(yī)藥防治AD的研究是近年的研究熱點(diǎn)。為深入開展AD防治的研究，尋找有效的防治方法，改善和提高患者的生存質(zhì)量，結(jié)合AD現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，就中醫(yī)藥防治AD研究中的幾個重要問題進(jìn)行了較為系統(tǒng)的闡述。強(qiáng)調(diào)在中醫(yī)藥防治AD的研究中應(yīng)注重科學(xué)地選擇和應(yīng)用權(quán)威的AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；選擇多因素復(fù)合動物模型；注意AD的腎虛本質(zhì)特征和病因病機(jī)特點(diǎn)；注意觀察指標(biāo)特異性、敏感性和穩(wěn)定性的綜合考慮，強(qiáng)調(diào)功能整合水平觀察指標(biāo)的評價(jià)；充分認(rèn)識中藥復(fù)方的多途徑、多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢，開展嚴(yán)格的隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。
老年性癡呆(阿爾茨海默病，Alzheimer’s disease,AD)主要包括65歲或以前老年前期起病的早發(fā)型(early-onset)和65歲以后老年期起病的晚發(fā)型(late-onset)。近年的研究證實(shí)這兩個類型的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理學(xué)特征均無本質(zhì)區(qū)別，所以現(xiàn)在廣大研究者已逐漸接受統(tǒng)一稱為老年性癡呆或阿爾茨海默病。隨著人類平均預(yù)期壽命的增長，人口老齡化問題日益突出，包括AD在內(nèi)的癡呆已經(jīng)同心腦血管疾病成為世界范圍內(nèi)危害人類健康最嚴(yán)重的疾病。美國波士頓東區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查指出，癡呆病人占該地區(qū)85歲以上人群近50%［1］。由于AD等認(rèn)知功能障礙類疾病患者常伴日常生活能力下降，表現(xiàn)為生活不能自理，由此帶來嚴(yán)重的社會衛(wèi)生問題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。1989年美國國立健康研究院統(tǒng)計(jì)資料顯示，美國每年中風(fēng)的醫(yī)療費(fèi)用為250億，但癡呆的費(fèi)用卻高達(dá)800億［2］，可見癡呆所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之重。我國老年期癡呆的患病率遠(yuǎn)非人們所想象的低，上海的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國 55歲、65歲以上癡呆的患病率分別為 2.57% (AD為1.5%，血管性癡呆為0.74%)和4.61%(AD為2.9%，血管性癡呆為1.26%)［3］。我們在對廣州市城區(qū)75歲以上老年人癡呆患病率的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)75歲以上老年人癡呆的患病率為8.9%，其中AD為7.49%，血管性癡呆為1.16%(待發(fā)表)。預(yù)計(jì)我國現(xiàn)階段老年期癡呆的患者大約為300～400萬。
AD是一種原因未明以認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，德國醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年首先報(bào)告。其主要的病理特征是腦內(nèi)出現(xiàn)大量老年斑(senile plaque, SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)、淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)元空泡變性和大量喪失。由于AD病理變化的復(fù)雜性，盡管世界各國在尋找AD有效治療藥物的研究中投入了大量的人力和物力，但成果卻十分有限。相比之下，中醫(yī)藥在延緩衰老以及衰老相關(guān)疾病的防治方面有著豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，具有潛在的優(yōu)勢和廣闊的開發(fā)前景。面對人口老齡化的挑戰(zhàn)，未雨綢繆，加大力度，深入開展對AD防治的研究，挖掘中醫(yī)藥的優(yōu)勢，尋找確切有效的防治方法，改善和提高患者的生存質(zhì)量和對于社會的適應(yīng)能力，以最大程度減少癡呆類疾病所帶來的不良后果，都有十分重要的意義。我們在此僅就中醫(yī)藥防治AD研究中的幾個重要問題結(jié)合AD現(xiàn)代研究進(jìn)展談?wù)勛约旱目捶ā?
1 臨床診斷的問題
在過去的許多有關(guān)中醫(yī)藥防治AD的研究中，臨床診斷方面的問題較多。AD的臨床診斷主要依賴病史、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理測試以及實(shí)驗(yàn)室的檢查，同時排除可能引起癡呆的其他腦部和全身性疾病。而確定性的診斷只有組織病理學(xué)才能作出。
當(dāng)前用于AD臨床診斷的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)主要有3個：
�、偈澜缧l(wèi)生組織的疾病國際分類第10版(international classification of diseases, 10th revision, ICD-10)中的標(biāo)準(zhǔn)；②美國國立神經(jīng)、語言疾病和卒中研究所(The National Institute of Ne urological and Communicative Disorders, NINCDS)與AD及相關(guān)疾病協(xié)會(The Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, ADRDA)制定的標(biāo)準(zhǔn)；③美國精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊修訂第4版(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Revised, DSM-IV)的標(biāo)準(zhǔn)。
上述3個標(biāo)準(zhǔn)都是當(dāng)前國際公認(rèn)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上可根據(jù)需要選擇或互相參照使用。其中美國NINCDS-ADRDA制定的標(biāo)準(zhǔn)中，將AD定義為很可能AD(Probable AD)、可能AD(Possible AD)和確定的AD，操作性較好。應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的診斷量表，AD臨床診斷的準(zhǔn)確率可以提高到90%以上［4］。
CT、MRI等影像學(xué)檢查對AD的鑒別診斷有較大的參考價(jià)值。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)可提供局部腦機(jī)能代謝的定量分析，有助于了解AD患者腦代謝下降的嚴(yán)重程度［5，6］。精神狀態(tài)以及其他神經(jīng)心理測試非常重要，測試過程中要注意量表的選擇以及測試方法的標(biāo)準(zhǔn)化。
盡管現(xiàn)在對于AD的診斷準(zhǔn)確程度已較前有較大的提高，但診斷的鑒別有時仍然很困難，其中主要的鑒別診斷包括下述3個方面：
(1)早期癡呆與正常老化的年齡相關(guān)記憶障礙的鑒別：1986年美國國立精神保健研究所提出年齡相關(guān)記憶障礙(Age-Associated Memory Impairment, AAMI),定義為“隨年齡增加出現(xiàn)的、非病理性的記憶力下降”。實(shí)際上，增齡性記憶力的下降除了原發(fā)性老化所致之外，同時也可能是癡呆的早期，這其中存在部分重疊(overlap)。但AAMI的神經(jīng)心理測試大都正常。
(2)與某些原發(fā)精神癥候群，尤其是與抑郁癥的鑒別：抑郁癥患者許多時候在臨床表現(xiàn)出同AD病人相似的記憶力下降，但其神經(jīng)心理測試往往正常。而AD患者，尤其性格內(nèi)向者，可能出現(xiàn)抑郁癥的表現(xiàn)，通常很少出現(xiàn)植物神經(jīng)紊亂征象，抗抑郁癥的治療，可能改善情感，但認(rèn)知的障礙不會有所改變。
(3)與只限于某一方面認(rèn)知障礙疾病的鑒別：許多全身以及腦部的疾病都可出現(xiàn)認(rèn)知障礙的表現(xiàn)，但大都只限于某一方面的認(rèn)知缺陷。
在進(jìn)行癡呆診斷時，兩個方面的思路可能是有益的，有Cummings［7］等提出的一種方法是，首先鑒別皮層性和皮層下癡呆。AD屬于皮層性癡呆。另一種方法是根據(jù)疾病的早期運(yùn)動神經(jīng)功能損害的有無來考慮癡呆的分類。AD早期具有認(rèn)知行為學(xué)的改變，但軀體功能尚好，運(yùn)動神經(jīng)功能檢查正常。 AD病人常常能繼續(xù)打網(wǎng)球或其他運(yùn)動，即使無法得分。其他許多有認(rèn)知障礙的疾病大都會表現(xiàn)出特異性運(yùn)動神經(jīng)損害癥狀，例如血管性癡呆通常伴有偏癱、步態(tài)困難、語言障礙等癥狀。
2 實(shí)驗(yàn)動物模型的選擇
目前AD實(shí)驗(yàn)動物模型的滯后在很大程度上制約了AD的機(jī)理研究和治療藥物的篩選。已有的AD動物模型包括非轉(zhuǎn)基因模型和轉(zhuǎn)基因模型兩大類。非轉(zhuǎn)基因AD模型種類繁多，包括有物理(手術(shù)、電、熱等)和化學(xué)(神經(jīng)毒劑如鵝膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中藥樟柳堿、AF64A等)損毀膽堿能神經(jīng)元［8～11］、氯化鋁誘導(dǎo)［12～14］、自然衰老［15］、SAM系老化鼠［16］、神經(jīng)纖維纏結(jié)模型［17］、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，βAP)腦內(nèi)注射等。
轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型的研究是近年AD模型研究中的重要內(nèi)容。主要集中在淀粉樣蛋 白前體(amyloid protein precusor, APP)轉(zhuǎn)基因模型上［18，19］。其方法是將選定的待轉(zhuǎn)錄的APPcDNA基因片段注射到受精卵雄原核內(nèi)，再將受精卵移植到假孕的母鼠宮腔內(nèi)。形態(tài)學(xué)的研究表明該小鼠內(nèi)出現(xiàn)了許多AD的病理學(xué)特征的改變——包括細(xì)胞外βAP蛋白的沉積、神經(jīng)炎斑、突觸的丟失和小膠質(zhì)細(xì)胞增生等。
在以前的絕大多數(shù)AD動物模型中，無論是轉(zhuǎn)基因模型還是非轉(zhuǎn)基因模型都有尚未解決的問題：即只是針對AD病理的某一方面來造模的，只能模擬AD諸多病理變化中的一個側(cè)面。相比AD的多成因發(fā)病和錯綜復(fù)雜的病理過程來說，均有較大的差距。例如，轉(zhuǎn)基因模型的問題目前只能針對單一的APP基因進(jìn)行。但AD是一種多基因關(guān)聯(lián)性疾病，已經(jīng)基本肯定包括第21、14、19和1號染色體上的基因突變與AD發(fā)病有關(guān)［20］。同時轉(zhuǎn)基因動物還存在難以重復(fù)、外源性基因表達(dá)不穩(wěn)定和成本昂貴等問題。特別是在選擇轉(zhuǎn)入的基因片段、啟動子以及母代小鼠種系等方面均存有分歧［21］，尚需進(jìn)一步研究。因此，我們提出建立復(fù)合AD模型的思路。我們嘗試建立一種D-半乳糖致亞急性衰老合并腦邁耐特基底核(nucleus basalis of Meynert, nbM)損毀的復(fù)合AD大鼠模型。它是在國內(nèi)外廣泛使用的D-半乳糖致亞急性衰老提供一個老化背景的基礎(chǔ)上，再以鵝膏蕈氨酸(ibotenic acid, IBO)損毀腦nbM模擬AD膽堿能功能缺失的多因素復(fù)合實(shí)驗(yàn)性AD大鼠模型。我們認(rèn)為這樣的復(fù)合模型可能較以前的單因素AD動物模型更貼近AD復(fù)雜的病理變化過程，尤其是更適合用于探討中藥多靶點(diǎn)作用機(jī)制和有效藥物篩選的研究模型。我們已有的部分研究提示，該模型在學(xué)習(xí)記憶、膽堿能和神經(jīng)肽能系統(tǒng)等方面都表現(xiàn)出廣泛的類AD的病理改變［22～24］。
3 中醫(yī)病因病理、證候特點(diǎn)及防治原則
古代中醫(yī)學(xué)中無“老年性癡呆”的病名，但類似癡呆癥狀的描述可散見于呆證、文癡、武癡、善忘、語言顛倒、癡呆、癲證、狂證等病證中�！蹲髠鳌分^：“不慧，蓋世所謂白癡”，“成十八年，周子有兄而無慧，不能辨菽麥，不知分家犬”�！秲�(nèi)經(jīng)》中有類似病證生理病理方面的闡述，如《靈樞·海論》“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”；“腎主骨，生髓通于腦’�！鹅`樞·天論》“六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血?dú)庑傅�，故好臥……八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”。晉代王叔和有脈象的論述，《脈經(jīng)》云“二手脈浮之俱有陽，沉之俱有陰，陰陽皆實(shí)者，此為沖督之脈也，沖督用事，則十二經(jīng)不復(fù)朝于寸口，其人皆苦恍惚狂癡……”。明代張景岳不僅首次在《景岳全書》中提出了“癡呆”病名，立有“癲狂癡呆”專論，將癡呆和癲狂區(qū)分開來，還對其病因病機(jī)、證候特點(diǎn)、治療預(yù)后諸方面均做了較詳細(xì)的論述。指出癡呆的預(yù)后在于“胃氣之強(qiáng)弱”，創(chuàng)立了七福飲和大補(bǔ)元煎等方劑。清代陳士鐸在《辨證錄》立有“呆病門”，認(rèn)為癡呆主要因“痰”而生，并提出主要治法是“開郁逐痰，健胃通氣”，“治呆無奇法，治痰即治呆”。并組方洗心湯、轉(zhuǎn)呆湯。張景岳和陳士鐸所立諸方在臨床上至今仍有一定的實(shí)用價(jià)值�！夺t(yī)方集解》認(rèn)為癡呆與“腎精不足”有關(guān)�！夺t(yī)學(xué)從眾錄》亦指出：“腎為肝之母而主藏精，精虛則腦�？仗摱^重”。清代王清任在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，明確指出“腦為元神之府，靈機(jī)記憶在腦不在心”。將癡呆的病位定在“腦”。
現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家對癡呆病因病機(jī)的認(rèn)識不離虛實(shí)兩端，本虛標(biāo)實(shí)兼挾多見。虛主要包括腎精虧虛和氣血衰少；實(shí)則包括痰濕蒙蔽、瘀血痹阻［25～28］。病機(jī)責(zé)之腎肝心脾等臟腑功能失調(diào)，腎精失充，氣血不足，腦髓失養(yǎng)，痰瘀互結(jié)，蒙蔽清竅。
癡呆之虛，雖廣泛累及腎、脾、心、肝諸臟，但腎虛為其根本。腎精虧虛，腦髓不足始終貫穿該病的全過程。晚近的一些流行病學(xué)調(diào)查對此提供了較強(qiáng)的證據(jù)支持。一項(xiàng)通過對139例AD病人的中醫(yī)病因病機(jī)的分析表明，盡管心肝脾肺腎與AD的發(fā)病都有一定的關(guān)系，但心腎的功能失調(diào)更為明顯，其中涉及腎的頻次最高，占87.76%(122/139)，其次為心，占71.94%(100/139)［29］。在另一個可疑癡呆(questionable dementia, QD)的中醫(yī)證候的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)腎虛證最為常見，占77.05%(47/61)，其次為血瘀證和痰濁證，分別為45.9%(28/61)、44.26%(27/61)［30］�？梢哉f，AD治療應(yīng)抓住腎虛 的根本，已經(jīng)得到中醫(yī)藥研究者的廣泛認(rèn)同。
在長期的臨床實(shí)踐中，中醫(yī)藥學(xué)不僅對癡呆的病因病理及證候特點(diǎn)有較全面和深入的認(rèn)識，同時在治療、保健及預(yù)防等方面也形成了較為系統(tǒng)的理論，總結(jié)了補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血、滌痰、活血、涼血、開竅等治療法則，以及許多行之有效的保健與預(yù)防方法和措施。但其中也有許多值得我們深入研究的問題。我們應(yīng)用病例—對照的研究方法探討了中醫(yī)保健觀念和措施與AD的關(guān)系，評價(jià)了中醫(yī)保健觀念和措施對AD的可能影響。發(fā)現(xiàn)“每天睡眠6～9h”、“飲食有節(jié)、起居有常、勞逸結(jié)合、調(diào)節(jié)情志”和“經(jīng)常鍛煉”等保健觀念可降低AD發(fā)生的危險(xiǎn)性。但值得注意的是，持有“養(yǎng)生重清靜”和“生活應(yīng)順其自然”觀念的老年人患AD的危險(xiǎn)性顯著高于對照組(待發(fā)表)。
4 中藥多靶點(diǎn)的干預(yù)和新藥的開發(fā)
目前已經(jīng)在臨床使用的治療AD西藥都是針對AD的某一特定病理環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，包括膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑、受體激動劑等，效果均不理想。如美國FDA已批準(zhǔn)臨床用于治療AD的Tacrine和Aricept均僅能改善AD患者的部分認(rèn)知障礙癥狀，對AD的基本病理改變——蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)均無任何作用，而且Tacrine的肝臟毒性較大［31］，Aricept的消化道癥狀惡心、腹瀉多見，且可能引起暈厥。
在目前尋找治療AD有效中藥的研究工作中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可能有一定療效的方劑有歸脾湯、當(dāng)歸芍藥散、黃連解毒湯等，單味藥物或提取物有人參、枸杞、銀杏葉提取物、絞股蘭、鎖陽、淫羊藿、首烏、女貞子、葛根、丹參、石杉堿甲、黃皮酰胺等。我們在研究自組方補(bǔ)腎益智方對D-半乳糖致亞急性衰老合并nbM損毀的實(shí)驗(yàn)性AD模型大鼠的作用機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)以補(bǔ)腎法為主結(jié)合益氣養(yǎng)血、涼血活血等法組成的中藥復(fù)方(蛇床子、枸杞、女貞子、人參等)能夠提高模型大鼠在Morris水迷宮中的游泳成績。保護(hù)腦內(nèi)膽堿和生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)，提高海馬LTP，促進(jìn)模型大鼠突觸病理性重構(gòu)的修復(fù)，也顯示了較好的苗頭［22～24，32］。
近年來，廣大中醫(yī)藥研究者提出了中藥多靶點(diǎn)干預(yù)的作用機(jī)理或策略，這對于AD的中藥新藥研究，也有相當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)意義，至少提示我們應(yīng)注意以下幾個方面的問題：
(1)越來越多的研究提示，對于許多類似AD的多因素疾病來說，企圖以單一作用點(diǎn)的治療方法取得滿意的療效是非常困難的，多因素的綜合治療是必須的［33］。象治療愛滋病的“雞尾酒”療法實(shí)質(zhì)上就是一種西藥的綜合療法。1996年8月美國FDA草擬了《關(guān)于植物藥品研究指南》(草案)，有可能成為美國有關(guān)植物藥品政策的革命性改變，它對植物藥品的開展提出了不同于常規(guī)藥品的管理方式，最根本的是允許植物藥品在保證質(zhì)量的前提下，可以以多種成分混合制劑形式進(jìn)入臨床開發(fā)［34］。這不僅僅是藥品開發(fā)管理模式的變化，更重要的是西方藥品和治療學(xué)觀念的改變。充分認(rèn)識中藥復(fù)方多途徑、多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢，應(yīng)是我們在AD有效中藥新藥研究中非常重要的努力方向。
(2)中藥復(fù)方藥理藥效的研究中，實(shí)驗(yàn)動物模型的選擇應(yīng)轉(zhuǎn)向多因素復(fù)合模型上來。正如前面所講到的，多因素復(fù)合實(shí)驗(yàn)動物模型既符合多因素疾病的病理，更有利于凸顯和客觀評價(jià)中藥的藥效，進(jìn)行藥理作用機(jī)理的研究。今后應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究。
(3)在不同環(huán)節(jié)上探討中藥復(fù)方作用機(jī)制的研究過程中，要注重它們功能整合水平的評價(jià)，避免“只見樹木，不見森林”的現(xiàn)象。具體來講，對AD治療藥物的研究除了要研究其對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、突觸等諸多方面的影響之外，更重要的是評價(jià)其對學(xué)習(xí)記憶的改善作用。同時要注意實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)特異性、敏感性和穩(wěn)定性的綜合考慮。許多實(shí)驗(yàn)者在AD藥物評價(jià)的試驗(yàn)中，只是考慮觀察指標(biāo)的先進(jìn)性，實(shí)際上在評價(jià)藥物的療效時，觀察指標(biāo)的敏感性和穩(wěn)定性更為重要。
(4)提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，開展嚴(yán)格的隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)，客觀、科學(xué)評價(jià)AD有效藥物的臨床療效。這其中包括：注重臨床診斷和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性和診斷量表的標(biāo)準(zhǔn)操作；隨機(jī)盲法的實(shí)施，嚴(yán)格控制臨床試驗(yàn)過程中的各種誤差等。
在尋找治療AD的有效藥物的研究中，要注意依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代的中藥藥理研究成果和AD的有關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展，選擇AD有關(guān)的病理環(huán)節(jié)，集中力量攻關(guān)，這樣才可能減少走彎路［35］。
總的來說，目前國內(nèi)中醫(yī)藥治療AD的研究中，雖然報(bào)道的有效方法(包括藥物和針灸等其他療法)不少，但由于研究過程中存在的問題較多，加之AD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和臨床研究的相當(dāng)難度，中醫(yī)藥防治AD研究的路還很長［36］。
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