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摘要 目的：為我國(guó)愛(ài)滋病的治療提供一些參考方法。方法:將近年來(lái)國(guó)外用干擾素治療愛(ài)滋病的有關(guān)文獻(xiàn)加以綜述。結(jié)果:大劑量干擾素主要用來(lái)治療愛(ài)滋病有關(guān)的卡波濟(jì)氏肉瘤及淋巴瘤,小劑量的口含干擾素主要用來(lái)改善與愛(ài)滋病有關(guān)的一些臨床癥狀。結(jié)論:在治療愛(ài)滋病的過(guò)程中,我們也可試用干擾素的注射劑型和口含片劑作為愛(ài)滋病治療的輔助手段。
THE APPLICATION OF INTERFERON IN TREATMENT OF AIDS
ABSTRACT OBJECTIVE：Some reference methods were provided for treatment of AIDS.METHODS:The recently available information for treatment of AIDS with interferon were reviewed.RESULTS:The large doses of interferon were mainly used in treatment of Kaposi’s sarcoma and B-cell lymphomas and small doses of interferon were mainly used in relieving clinical symptoms according to literature.CONCLUSION:Interferon injection and sublingual tablets may be tried as an adjuvant agent in treatment of AIDS.
KEY WORDS Interferon；AIDS;Kaposi’s sarcoma;B-cell lymphomas
我國(guó)自1985年6月發(fā)現(xiàn)首例愛(ài)滋病(AIDS)病例以來(lái)，其發(fā)病率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)〔1〕。因此，尋找一條治療AIDS的有效途徑就顯得格外重要。國(guó)外除研制齊多夫定(AZT)，雙脫氧肌苷等藥物外，還在探索干擾素在治療AIDS及其并發(fā)癥中的作用機(jī)理。干擾素在我國(guó)治療AIDS方面未見(jiàn)中文資料，本文的目的在于為我國(guó)AIDS的治療提供信息資料。
有研究表明，干擾素是機(jī)體本身抗病毒的一種內(nèi)源性武器，臨床上使用的干擾素按來(lái)源分為α、β、γ3型，主要來(lái)源是天然和人工基因重組技術(shù)，劑型有注射劑和口含片劑2種〔2〕。其在體內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用的3個(gè)環(huán)節(jié)是：干擾素的誘生，細(xì)胞抗病毒狀態(tài)的建立和其作用的表達(dá)〔3〕。研究表明：干擾素可用來(lái)治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎，HIV陽(yáng)性患者，與AIDS有關(guān)的卡波濟(jì)氏肉瘤(KS)和慢性疲勞綜合征(CFS)。
AIDS即獲得性免疫缺陷綜合征，臨床主要表現(xiàn)為：發(fā)熱、體重減輕、食欲不振，其并發(fā)癥主要有卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎、弓形體病、鳥(niǎo)分枝桿菌綜合征、KS及淋巴瘤等〔4〕。臨床上治療AIDS的方法主要有3種〔5，6〕：① 對(duì)已經(jīng)被HIV病毒感染的細(xì)胞使用抗病毒藥物。② 試圖重組或增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。③ 給予抗體或細(xì)胞毒性T細(xì)胞，在循 環(huán)系統(tǒng)內(nèi)使病毒失活，從而阻止它造成深部感染。
截止1996年已有11個(gè)抗HIV病毒的藥物批準(zhǔn)用于治療AIDS。目前多使用AZT或雙脫氧肌苷等作為治療藥物，同時(shí)也在不斷開(kāi)發(fā)新的抗HIV病毒藥物。但是這些藥物和抗生素一樣出現(xiàn)了HIV病毒的耐藥菌株，為了解決耐藥性的問(wèn)題需要開(kāi)發(fā)出作用機(jī)制不同的藥物。由于干擾素具有抗病毒作用和增強(qiáng)免疫的功能，可作為治療AIDS的輔助藥物。Poli的實(shí)驗(yàn)表明干擾素能抑制HIV病毒在慢性感染細(xì)胞系中的表達(dá)。在英國(guó)，α干擾素已獲批準(zhǔn)治療AIDS有關(guān)的KS。
1 大劑量干擾素治療和AIDS有關(guān)的KS
KS是AIDS的顯著臨床特征，是發(fā)生在HIV抗體陽(yáng)性患者中最常見(jiàn)的腫瘤。在美國(guó)AIDS患者中KS的發(fā)生率為11%～15%，發(fā)生部位多見(jiàn)于下肢、軀干上部、頭頸部、硬腭、喉粘膜、枕部及耳廓周?chē)炔课弧?
1.1 用干擾素單獨(dú)治療 Mitsuyasu〔6〕認(rèn)為，當(dāng)干擾素單獨(dú)使用高劑量(＞20mu/m2)時(shí)，對(duì)KS的有效率大約為30%，而低劑量時(shí)幾乎無(wú)反應(yīng)。通常，干擾素的用法為肌肉或皮內(nèi)注射,持續(xù)2或3個(gè)月，有反應(yīng)的患者劑量可調(diào)整至3次/周。用干擾素單獨(dú)治療KS最適宜的時(shí)間尚不知道，但對(duì)于一個(gè)患者來(lái)說(shuō)，最少得持續(xù)2～3月才能判斷是否有效〔7〕。
1.2 干擾素和AZT聯(lián)合治療 AZT為核苷類(lèi)似物，是最早批準(zhǔn)用于治療AIDS的藥物，該類(lèi)藥物還包括雙去氧肌苷(ddI)和雙去氧胞苷(ddC)〔8〕。
�、衿谠囼�(yàn)提示，干擾素和AZT聯(lián)合用藥的最大耐受量為α干擾素9×106IU/d，加AZT100mg，q 4 h〔5〕。Fischl〔9〕對(duì)56例患者進(jìn)行聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率為47%，平均存活期延長(zhǎng)，而且干擾素的用量也低于單獨(dú)使用時(shí)的劑量。值得一提的是：不管是單獨(dú)用干擾素，還是聯(lián)合治療KS，有效率除了與干擾素的劑量有關(guān)外，還與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。例如α干擾素不能用于CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)＜2×108/L的患者。Rogerio等認(rèn)為：CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)＜2×108/L時(shí)，聯(lián)合治療KS，縮小后也易復(fù)發(fā)。
兩者聯(lián)合最常見(jiàn)的副作用是中性粒細(xì)胞減少，肝功能喪失，體重減輕等。
1.3 干擾素和化學(xué)療法聯(lián)合治療 干擾素和化學(xué)療法聯(lián)合使用，并不能提高療效，反而使副作用加重〔8〕。Gill等報(bào)告的21例患者用阿霉素、博來(lái)霉素和長(zhǎng)春新堿治療，有反應(yīng)的患者再使用干擾素，結(jié)果僅有2例患者對(duì)干擾素的治療有效。在加拿大進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，用干擾素聯(lián)合化療，發(fā)現(xiàn)85%的患者因KS的加重而死亡。因此，不管是兩者聯(lián)合治療或是化療之后再用干擾素治療都是不可取的。
2 大劑量干擾素和丙種球蛋白聯(lián)合治療惡性B細(xì)胞淋巴瘤 與AIDS有關(guān)的淋巴瘤發(fā)生率大約為15%，該病預(yù)后不好，平均存活時(shí)間為4～7月。Shapiro用α干擾素和丙種球蛋白聯(lián)合治療5例患有惡性B細(xì)胞淋巴瘤的患者，7 d內(nèi)取得了滿(mǎn)意的療效。Bergmann等〔10〕也用同樣的方法治療了5例HIV陽(yáng)性患者的惡性B細(xì)胞淋巴瘤，干擾素的用法為3×106IU/d，im，用1周，然后改為3次/周，丙種球蛋白的用法為每2周1次，400mg/kg。3～6個(gè)月后，3例患者有不同程度的緩解，其中1例患者治療后不久又復(fù)發(fā)，但發(fā)現(xiàn)其存活時(shí)間有所延長(zhǎng)。其確切療效有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。
大劑量注射用干擾素的副作用與AIDS相關(guān)的并發(fā)癥相似，包括寒顫、發(fā)熱、肌痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、極度疲倦和白細(xì)胞減少等。
3 低劑量口含干擾素治療AIDS
有研究發(fā)現(xiàn)，口腔粘膜存在有干擾素受體，舌下含化干擾素可激活并提高IFN的治療作用，而且不被消化道的各種酶所破壞，使患者容易接受。基于這種原理國(guó)外已將口含的干擾素試用于AIDS的治療，并取得了一定的療效。Obel等〔11〕將32例危重患者隨機(jī)分為2組，每組16人，其中16例接受口含干擾素的治療，16例僅采用支持療法，結(jié)果治療組中有14例患者在入院2～4周病情穩(wěn)定的情況下出院，其余2例患者在入院18～42 d后死亡，對(duì)照組均在入院4周后死亡。這些結(jié)果表明口含干擾素對(duì)危重患者有幫助。Koec h等〔12〕用低劑量(2IU/kg)的口含干擾素對(duì)40例患者進(jìn)行治療，其中38例患者有癥狀，2例無(wú)癥狀，同時(shí)為了增加吸收，用麥芽糖將藥品包裹，用法為qd。結(jié)果表明患者CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)增加，體重增加，HIV感染有關(guān)的癥狀減輕。
Jordan〔13〕用口含干擾素治療HIV陽(yáng)性的患者，150IU/d，12個(gè)月后，CD4+淋巴細(xì)胞平均增加了14%。Val等介紹了1位進(jìn)行過(guò)開(kāi)胸外科手術(shù)的患者，因輸血感染了HIV病毒，口含低劑量干擾素2～4 iU/(kg*d)，堅(jiān)持11個(gè)月，期間沒(méi)有進(jìn)行其他治療，11個(gè)月后，該患者體重增加，口腔潰瘍消失，CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.1×108～2.5×108/L。Koech〔14〕也證明HIV陽(yáng)性的患者，口含α干擾素后，癥狀有顯著改善，而且有20%的患者血清中HIV抗體轉(zhuǎn)陰。Dolei也建議AIDS患者口含低劑量干擾素比大劑量效果好。Hulton〔15〕將HIV陽(yáng)性的患者隨機(jī)分為低劑量組(50IU)和高劑量組(100IU)，給患者口含干擾素，4～8周后，觀察其CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、B微球蛋白、體重等，未發(fā)現(xiàn)任何變化，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，估計(jì)與用量過(guò)小，療程太短有關(guān)。對(duì)口含干擾素治療AIDS的作用機(jī)理和療效評(píng)價(jià)值得進(jìn)一步研究。
綜上所述，大劑量注射用干擾素對(duì)AIDS有關(guān)的KS有一定的療效，但是副作用較大，且副作用的表現(xiàn)與AIDS的一些臨床癥狀較相似，兩者不容易區(qū)分。目前為減少干擾素的注射次數(shù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，減輕患者的痛苦，國(guó)外已研制出干擾素的長(zhǎng)效制劑，即將干擾素吸收于發(fā)育不全的膠原之中，再包入緩釋衣內(nèi)供皮下注射，每周只需給藥1次。也可使用親淋巴給藥法，先在上臂束上測(cè)血壓用的縛帶，將干擾素注射在前臂皮下，然后充氣加壓，促使藥液趨向淋巴系統(tǒng)。口含干擾素對(duì)改善AIDS患者的一些臨床癥狀有一定的療效，且副作用小，費(fèi)用低，服用方便，易被患者接受。
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