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腫瘤標(biāo)記物多由腫瘤組織產(chǎn)生，對于腫瘤的診斷、療效的評價(jià)及預(yù)后有重要意義。目前，臨床上卵巢癌相關(guān)血清糖類抗原125（CA125）、甲胎蛋白（α-FP） 已作為腫瘤標(biāo)記物廣泛用于上皮性非粘液性卵巢癌及內(nèi)胚竇瘤等卵巢腫瘤，為該類卵巢腫瘤的診斷及鑒別診斷提供了可靠的依據(jù)。但還有部分卵巢惡性腫瘤，如粘液性卵巢癌及性索間質(zhì)腫瘤，仍缺乏合適的腫瘤標(biāo)記物，不能滿足輔助診斷及隨訪的需要，是急待解決的問題之一。通過近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，抑制素在某些卵巢惡性腫瘤中有一定程度的表達(dá)，可以作為一種腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用于臨床�，F(xiàn)就抑制素在卵巢惡性腫瘤方面的應(yīng)用價(jià)值及研究進(jìn)展綜述如下。
一、抑制素的概述
抑制素由卵巢顆粒細(xì)胞分泌，相對分子質(zhì)量為32 000。抑制素可以反饋抑制垂體前葉促卵泡激素(FSH)的釋放，調(diào)節(jié)卵泡的生成［1］。一些學(xué)者對抑制素結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，抑制素為一種二聚體糖蛋白激素，由α及β亞單位組成，β亞單位又分βA、βB 亞型。亞單位之間組合為有相同生物活性的抑制素A（αβA二聚體）、B（αβB二聚體）和無生物活性的游離α亞單位［2］，能釋放到外周血中，隨月經(jīng)周期變化發(fā)生波動(dòng)。抑制素正常值范圍為，絕經(jīng)前卵泡期為2×10-3～10×10-3 μg/L，黃體期為40×10-3～80×10-3 μg/L，絕經(jīng)后＜5×10-3 μg/L［3］ �，F(xiàn)已知卵巢性索間質(zhì)腫瘤尤其是顆粒細(xì)胞瘤以及卵巢上皮性癌等惡性腫瘤分泌抑制素，卵巢顆粒細(xì)胞瘤分泌α與βA、βB亞單位，而大部分卵巢上皮性癌僅分泌βA亞單位［4］。在這些腫瘤組織及患者血清中可檢測到抑制素，其中，原發(fā)和復(fù)發(fā)患者血清中的濃度均遠(yuǎn)高于正常值［3］。因此，抑制素可作為卵巢惡性腫瘤的標(biāo)記物，協(xié)助臨床及病理醫(yī)生對卵巢腫瘤作出正確的診斷及隨訪觀察。
二、抑制素的檢測方法
抑制素的檢測方法有免疫組織化學(xué)法及血清學(xué)檢測法。常用的血清學(xué)檢測法又可分為放射免疫分析法（RIA法）及酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）。RIA法常用異種放射免疫分析法即Monash法，正常值＜122 U/L。Monash法由于β亞單位與游離α亞單位之間存在交叉反應(yīng)，不能區(qū)分抑制素二聚體的形式，因此實(shí)際應(yīng)用受到一定限制。ELISA法由Groome等學(xué)者提出，又稱Groome法，正常值為＜32 ng/L。由于Groome法對絕經(jīng)前后婦女均有較高敏感性，并且可以特異性檢測有生物活性的抑制素二聚體A，所以，較Monash法更有特異性，有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。臨床上，應(yīng)用這兩種方法能發(fā)現(xiàn)大部分顆粒細(xì)胞瘤患者［5］，對于其他婦科腫瘤，因不同腫瘤組織分泌不同類型的抑制素，兩種方法的陽性率不同。
三、抑制素的臨床應(yīng)用
1.顆粒細(xì)胞瘤：顆粒細(xì)胞瘤屬于卵巢性索間質(zhì)腫瘤，可在患者體內(nèi)產(chǎn)生雌二醇，使患者出現(xiàn)不同程度的第二性征的改變，部分患者因此就診，但至少有30%的顆粒細(xì)胞瘤無雌激素活性及明顯體征改變，給臨床診斷帶來困難。近年來的研究表明，顆粒細(xì)胞瘤中抑制素較正常值升高數(shù)倍或數(shù)十倍［6］，且隨腫瘤細(xì)胞的有無發(fā)生明顯變化。Jobling 等［7］應(yīng)用125I標(biāo)記的純化牛血清抑制素抗體作為示蹤物，以RIA法測定出顆粒細(xì)胞瘤患者血清中抑制素的濃度平均為2 831 U/L，高于正常的7倍以上，陽性率為100%。并建議將絕經(jīng)后婦女血清中抑制素濃度＞3 000 U/L，聯(lián)合FSH濃度＜5 U/L作為臨床可疑顆粒細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)。另外，抑制素還可作為隨訪的指標(biāo)之一，預(yù)測顆粒細(xì)胞瘤有無復(fù)發(fā)。Flemming等［8］ 認(rèn)為，抗抑制素抗體可用于病理學(xué)上區(qū)分難辨認(rèn)的肉瘤樣顆粒細(xì)胞瘤與軟組織腫瘤，并證實(shí)在晚期轉(zhuǎn)移性顆粒細(xì)胞瘤患者中，抑制素染色陽性率為100%，在臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)前數(shù)月抑制素的血清濃度即升高。Jobling等［7］觀察到，當(dāng)顆粒細(xì)胞瘤被切凈后7 d，所有患者血清中的抑制素濃度均恢復(fù)正常。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者血清中抑制素濃度在腫瘤復(fù)發(fā)前即開始升高，從抑制素濃度升高至臨床發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶行手術(shù)切除的時(shí)間一般為2年左右。說明，抑制素很早就可監(jiān)測到顆粒細(xì)胞瘤是否復(fù)發(fā)。因此，抑制素對于臨床診斷顆粒細(xì)胞瘤及監(jiān)測復(fù)發(fā)有重要意義。
2.卵巢粘液性癌與其他卵巢上皮性癌：目前，卵巢粘液性癌 及交界性粘液性癌尚無有效的腫瘤標(biāo)記物，臨床上常用的CA125、癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)記物對于粘液性癌的敏感性較低，尋找理想的腫瘤標(biāo)記物對于臨床診斷與追蹤粘液性癌有一定意義。Healy等［9］認(rèn)為，抑制素在卵巢腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的早期階段就升高。他們研究發(fā)現(xiàn)，卵巢粘液性癌分泌抑制素的能力較高，應(yīng)用CA125檢測方法，卵巢粘液性癌陽性率為75%，交界性粘液性癌為11%；應(yīng)用抑制素檢測，對應(yīng)腫瘤陽性率各為89%、77%，均較前提高。抑制素對于交界性粘液性癌的診斷意義更大，并且在卵巢粘液性癌患者血清中的平均濃度高于其他上皮性惡性腫瘤。對于其他卵巢上皮性腫瘤如漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、未分化癌等，抑制素的陽性率則低于CA125。對這些腫瘤進(jìn)行診斷，需要結(jié)合血清CA125濃度。Robertson等［10］認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用抑制素與CA125可診斷出臨床上90%的卵巢上皮性癌患者，在臨床上有一定應(yīng)用價(jià)值。因此，檢測抑制素亦可作為篩查卵巢上皮性腫瘤的一種輔助方法。
3.卵巢性索間質(zhì)腫瘤與其他卵巢腫瘤：依靠病理學(xué)檢查有時(shí)難以鑒別卵巢性索間質(zhì)腫瘤與其他腫瘤如纖維肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、部分轉(zhuǎn)移癌等，而抗抑制素染色可以發(fā)揮輔助診斷作用。McCluggage等［11］ 研究發(fā)現(xiàn)，性索間質(zhì)腫瘤抗抑制素染色陽性。應(yīng)用該方法，卵巢顆粒細(xì)胞瘤、泡膜細(xì)胞瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤等性索間質(zhì)腫瘤染色陽性，而其他腫瘤如子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、胃腸道轉(zhuǎn)移肉瘤、小細(xì)胞癌等染色陰性。而且進(jìn)一步指出抗抑制素抗體，特別是抗α亞單位抗體在性索間質(zhì)腫瘤中表現(xiàn)陽性，可以用于排除與性索間質(zhì)腫瘤類似的其他卵巢病變［12］。但報(bào)道的病例較少，尚需積累資料。
四、抑制素在臨床應(yīng)用中存在的問題
1.鑒別顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤： McCluggage等［12］應(yīng)用抗抑制素染色方法來鑒別顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤染色均為陽性，陽性率在成年型顆粒細(xì)胞瘤中為100%，其他性索間質(zhì)腫瘤為60%，卵巢冠腫瘤為2%。顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤之間無顯著差異。Rishi等［13］發(fā)現(xiàn)，抗抑制素染色陽性率在成年型顆粒細(xì)胞瘤中為97%，幼年型中為100%，纖維泡膜細(xì)胞瘤中為80%，支持以上結(jié)論。Kommoss等［14］應(yīng)用單克隆抗抑制素α抗體對卵巢腫瘤進(jìn)行染色分析后也認(rèn)為，抗抑制素α抗體化學(xué)染色不能區(qū)分顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤。原因是顆粒細(xì)胞瘤能分泌α與βA亞單位，睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）、顆粒細(xì)胞分泌抑制素α亞單位［4,15］。所以，目前還不能用抗抑制素α抗體化學(xué)染色鑒別顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤。但后者是否也分泌抑制素βA亞單位；患者血清中抑制素的濃度如何及與不同腫瘤類型的關(guān)系；能否通過檢測患者血清中抑制素β亞單位的類型及分泌的濃度，來區(qū)別顆粒細(xì)胞瘤與其他性索間質(zhì)腫瘤等，還是有待解決的問題。
2.鑒別胃腸道的原發(fā)病灶及卵巢轉(zhuǎn)移性病灶：臨床上，部分卵巢粘液性癌患者繼發(fā)于胃腸道的粘液性癌，或合并有原發(fā)卵巢粘液性癌胃腸道及全身轉(zhuǎn)移。CA125、CEA等標(biāo)記物不能提示原發(fā)或轉(zhuǎn)移情況，聯(lián)合應(yīng)用抑制素后雖然可以協(xié)助臨床診斷，但是對病灶的情況還不明了，文獻(xiàn)亦尚無報(bào)道。因此，抑制素是否能夠鑒別卵巢原發(fā)與繼發(fā)性粘液性癌；能否提示卵巢粘液性癌胃腸道和全身轉(zhuǎn)移情況以及發(fā)生轉(zhuǎn)移后的抑制素濃度如何，分泌類型是否轉(zhuǎn)變等問題還需深入研究。
五、展望
目前，雖然抑制素在顆粒細(xì)胞瘤與其他卵巢腫瘤間存在一定交叉反應(yīng)，在某些卵巢腫瘤中的分泌形式及血清中的濃度不十分明確，還不能單獨(dú)用于卵巢惡性腫瘤的診斷與鑒別。但是，抑制素在顆粒細(xì)胞瘤及卵巢粘液性癌等部分卵巢惡性腫瘤的診斷、療效評價(jià)、預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和隨訪等方面已表現(xiàn)出重要意義。隨著研究的深入及技術(shù)的進(jìn)步，抑制素不僅可以作為腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用于臨床診斷、鑒別及隨訪卵巢惡性腫瘤，而且還可以通過攜帶放射性標(biāo)記物及腫瘤特異性的單克隆抗體來作為腫瘤示蹤、靶向治療的方法。
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