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補(bǔ)充雌激素可有效地預(yù)防絕經(jīng)后雌激素降低所致的骨質(zhì)疏松并骨折的危險性。然而，在補(bǔ)充雌激素的同時，也帶來了一些不可避免的副作用，如體重增加、不規(guī)則陰道流血，以及長期應(yīng)用可能增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性等。因此，人們力圖尋找一種既保留雌激素對骨的保護(hù)作用，又可避免長期應(yīng)用可能對某些器官和組織產(chǎn)生副作用的藥物，用于絕經(jīng)后婦女防治骨質(zhì)疏松。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)因具有上述特征而引起了人們的普遍關(guān)注，現(xiàn)對SERM作一綜述。
一、SERM的特征、分類及作用機(jī)理
(一)SERM的特征及分類
SERM是人工合成的非甾體類化合物，能選擇性地結(jié)合于體內(nèi)不同部位和組織的雌激素受體，表現(xiàn)出不同的生理效應(yīng)。與骨成骨與破骨細(xì)胞和心血管系統(tǒng)(血管內(nèi)皮細(xì)胞)的雌激素受體結(jié)合，表現(xiàn)出雌激素作用，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收、降低血清膽固醇和低密度脂蛋白；而與乳腺(乳腺細(xì)胞)和子宮內(nèi)膜部位(上皮及肌層細(xì)胞等)的雌激素受體結(jié)合，則表現(xiàn)出抗雌激素作用，抑制乳腺細(xì)胞和子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增生［1，2］。
SERM依其結(jié)構(gòu)可分為3大類型［3，4］： (1)三苯乙烯的衍生物：代表為三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；(2)二氫萘的衍生物：代表為萘氧啶(nafoxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表為雷諾昔酚(raloxifene，RAL)。TAM是最早人工合成的SERM，能選擇性的與骨細(xì)胞上雌激素受體結(jié)合而抑制骨丟失，同時對乳腺細(xì)胞則表現(xiàn)出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治療；但TAM對子宮內(nèi)膜卻有雌激素樣作用，長期應(yīng)用有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生［5，6］。因此，TAM的臨床應(yīng)用，特別是在絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松防治方面的應(yīng)用受到了限制。近來發(fā)現(xiàn)了一類在乳腺和子宮具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系統(tǒng)具有雌激素作用的新型SERM，即RAL及其類似物［7］。這類藥物滿足了絕經(jīng)后婦女在防治骨質(zhì)疏松方面對雌激素的需要，同時又避免了應(yīng)用雌激素可能帶來的副作用。對NAF，目前尚未見臨床研究報道。
�。ǘ� SERM的作用機(jī)理
一般認(rèn)為，SERM的組織選擇性與其結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系［7，8］。它可能通過自身結(jié)構(gòu)變化，或在不同的組織中與不同的雌激素受體亞型結(jié)合后而產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)改變，以及與雌激素受體結(jié)合后通過各細(xì)胞間的相互影響，在不同的組織和部位發(fā)揮不同的生理效應(yīng)。分子水平的研究表明，雌激素受體與雌激素或具有雌激素特性的物質(zhì)（如SERM）結(jié)合后，可激活多個位于DNA上的應(yīng)答素（DNA response element），如雌激素應(yīng)答素及RAL應(yīng)答素，通過應(yīng)答素來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，影響蛋白質(zhì)的合成［9］。已知有多種基因含有類似RAL應(yīng)答素的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞質(zhì)素原激活基因、特異性神經(jīng)軸突生長蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，這些基因通過雌激素的調(diào)節(jié)編碼在骨、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用的蛋白，產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。因此，一種雌激素或具有雌激素特性的物質(zhì)是通過調(diào)節(jié)多種DNA應(yīng)答素來發(fā)揮作用的，在不同的組織中，調(diào)節(jié)的應(yīng)答素不同，因而表現(xiàn)出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。
二、SERM治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松
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大量的動物實驗表明，SERM特別是RAL對雌性去勢大鼠具有多種作用，表現(xiàn)為對骨及血脂具有雌激素保護(hù)作用，對乳腺及子宮具有抗雌激素作用［7，10-12］。
1.對骨代謝的影響：給去勢2周后的大鼠分別給予TAM(3 mg/kg*d)、RAL(3 mg/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1 mg/kg*d)連續(xù)3周，發(fā)現(xiàn)在治療 14 d后，乙炔雌二醇組血清骨鈣素比對照組低34%，TAM和RAL組則分別比對照組低20%和28%。尿膠原吡啶交聯(lián)水平在治療14 d后，上述3組均低于對照組（P＜0.05），達(dá)到了假手術(shù)組水平；而且RAL與尿膠原吡啶水平呈依賴關(guān)系，其半數(shù)有效劑量為0.1 mg/kg。說明，TAM、 RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去勢而造成的高骨轉(zhuǎn)換率，從而防止急劇骨丟失的發(fā)生［13，14］。對去勢大鼠分別給予RAL或乙炔雌二醇后，血清堿性磷酸酶的變化不一。Black等［2］認(rèn)為，給去勢大鼠無論RAL還是乙炔雌二醇后，其血清堿性磷酸酶水平無顯著改變；而Curiel等［14］則認(rèn)為，給去勢大鼠乙炔雌二醇后，并不導(dǎo)致血清堿性磷酸酶的顯著改變，而給予RAL則可顯著增加血清堿性磷酸酶水平，并認(rèn)為這種差異與治療時間有關(guān)。由于血清堿性磷酸酶受體內(nèi)許多因素的影響，不如骨性堿性磷酸酶特異，因此有關(guān)問題還需進(jìn)一步研究。
2.對骨微結(jié)構(gòu)的影響：對7月齡的去勢大鼠予單獨(dú)或聯(lián)合用LY353381.HCl (一種RAL類似物)、甲狀旁腺素(PTH)、結(jié)合馬雌激素（倍美力）的研究顯示，在實驗范圍內(nèi)的LY353381.HCl濃度（0.01～1 mg/kg）可以顯著預(yù)防去勢大鼠脛骨、股骨及腰椎部松質(zhì)骨小梁的重吸收及骨量的丟失。LY353381.HCl與PTH(10 mg/kg*d)的聯(lián)合應(yīng)用，可使骨量增加的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過倍美力 (1 mg/kg*d) 與PTH的聯(lián)合應(yīng)用。因此認(rèn)為，LY353381.HCl單獨(dú)或與PTH聯(lián)合應(yīng)用，可以有效地預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生［10］。
3.對骨密度的影響：Sato等［3］研究發(fā)現(xiàn)，RAL、TAM及NAF具有阻止去勢大鼠骨密度降低的作用并呈劑量依賴關(guān)系。當(dāng)分別給予RAL(1 mg/kg)和TAM (10 mg/kg)時，用藥組骨密度顯著高于未用藥組，但與假手術(shù)組無顯著差異。通過線性回歸分析計算出RAL的半數(shù)有效劑量為0.3 mg/kg*d［相關(guān)系數(shù)（r）=0.94］，TAM為0.1 mg/kg*d(r＝0.75)。當(dāng)NAF的濃度為1 mg/kg時，可以顯著增加去勢大鼠骨密度;而當(dāng)濃度為0.1 mg/kg或10 mg/kg時，則不增加去勢大鼠骨密度。但也有研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素和RAL有增加去勢大鼠腰椎和股骨骨密度的作用［14］。
4.對體重及子宮的影響：RAL不增加去勢大鼠的體重及子宮重量，而雌激素及TAM則可使去勢大鼠的體重及子宮重量顯著增加［10,14］。雌激素和TAM顯著增加子宮內(nèi)膜厚度，而RAL對子宮內(nèi)膜的影響作用較�。�3］。此外，雌激素和TAM也顯著增加子宮肌層厚度，而RAL在實驗所用的 3個劑量（0.1、1、10 mg/kg)均不增加子宮肌層厚度。說明RAL對去勢大鼠的體重及子宮是較為安全的。
5.對血脂的影響：應(yīng)用TAM、RAL及乙炔雌二醇對去勢大鼠治療 4 d后，其血清膽固醇水平均低于對照組；治療21 d 后，乙炔雌二醇組的膽固醇水平雖仍低于對照組，但比治療初期上升了6.4倍，而TAM、RAL組僅分別上升了1.4倍和1.5倍 (仍顯著低于乙炔雌二醇組)。提示，SERM對血清膽固醇水平具有較長期的抑制作用［13，14］。
�。ǘ┡R床研究
Balfour等［11,16］報道，將143例絕經(jīng)后至少有一處明顯脊椎骨折和骨密度降低的婦女，隨機(jī)予RAL 60 mg/d（RAL 60組)、RAL 120 mg/d(RAL 120組)及鈣750 mg/d加VitD 400IU/d (對照組）治療，進(jìn)行為期 1年的前瞻性雙盲對照研究。結(jié)果與對照組比較，RAL 60 和RAL 120組的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均有顯著下降，其中血清骨性堿性磷酸酶分別下降14.9%和8.9%，血清骨鈣素分別下降20.7%和17.0%，尿 I型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值分別下降24.9%和30.8%。血清總膽固醇及低密度脂蛋白，在RAL 60組分別下降7.0%和11.4%。髖部的骨密度在RAL 60組顯著增加達(dá)1.66%，而在RAL 120組則無顯著增加趨勢［11，13］。如以骨密度增加＞15%為分界點(diǎn)，則RAL對骨折的發(fā)生率并無影響；但若以骨密度增加＞30%作為分界點(diǎn)，則RAL可顯著影響骨折的發(fā)生率，且兩者呈劑量依賴關(guān)系。此外還發(fā)現(xiàn)，治療組和對照組間，子宮流血、血栓性靜脈炎、乳腺異常及子宮 內(nèi)膜的厚度也無顯著差異。提示，RAL對預(yù)防骨折的發(fā)生及降低血脂均有良好的作用［11，15］。
在另一項對601例絕經(jīng)后婦女(年齡45～60歲，絕經(jīng)時間2～8年) 連續(xù) 24個月每天分別給予RAL 30 mg、60 mg、150 mg或安慰劑的多中心隨機(jī)雙盲對照研究中發(fā)現(xiàn)，與接受安慰劑組比較，接受RAL的各劑量組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（血清骨鈣素、骨性堿性磷酸酶及尿Ⅰ型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值）均有顯著下降，血清骨鈣素和尿Ⅰ型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值在治療后 6～9個月開始下降并維持至結(jié)束，血清骨性堿性磷酸酶在治療后12個月開始下降并保持不變直至結(jié)束；在治療結(jié)束時，RAL 60 mg/d組的上述3個指標(biāo)分別降低15.0%、23.1%和34.0%。骨密度（如腰椎、髖部等）在RAL各劑量組均較安慰劑組有顯著增加。在RAL 150 mg組，各部位骨密度增加最明顯，而在RAL 60 mg組髖部增加最多。RAL各劑量組的血清總膽固醇及低密度脂蛋白在治療后3個月就顯著低于安慰劑組并維持不變，而血清高密度脂蛋白和甘油三脂在治療期間則無明顯改變［16］。此外，治療期間各組子宮內(nèi)膜厚度及血栓性靜脈炎無明顯差異［15，16］； RAL 60 mg組與安慰劑組比較，乳腺疼痛(3.3%與2.0%)、潮熱(26.3%與22.7%)以及陰道流血(3.0%與2.2%) 的發(fā)生率均無顯著差異［16］，因而認(rèn)為，RAL對預(yù)防骨折及降低血脂均有良好作用，并推薦RAL 60 mg/d為最佳劑量［15，16］。
雌激素仍然是絕經(jīng)后婦女激素補(bǔ)充治療的首選藥物。雖然動物實驗及臨床觀察已經(jīng)證明，RAL及其類似物有可能在防治骨質(zhì)疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的臨床研究還不充分和完善，在藥物劑量、用藥方案及人群選擇方面都值得進(jìn)一步探討。
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