人獸(畜)共患�。╖oonosis)是指在自然條件下，由共同病原體引起的可以在人和脊椎動物（如家禽、家畜、野生動物)之間傳染的疾病。人獸共患病不僅對人類生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，而且會使農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及旅游業(yè)遭受重創(chuàng)。例如，幾年前“瘋牛病”使英國數(shù)百萬頭牛被焚燒或掩埋；2000年 “豬腦炎病毒”使馬來西亞50萬頭豬被捕殺；2001年初歐盟國家暴發(fā)的口蹄疫導(dǎo)致幾百萬頭牲畜被宰殺銷毀。鑒于人獸共患的病原微生物的巨大危害性，有必要對它們加以深入研究。
引起人獸共患病的病原微生物有真菌、細(xì)菌、螺旋體、立克次體、衣原體、病毒等。其中真菌能引起曲霉菌病等；細(xì)菌能引起結(jié)核病、布魯菌病、炭疽、鼠疫等；螺旋體能引起鉤端螺旋體病、萊姆病等；立克次體能引起Q熱、螨蟲病、恙蟲病、斑點(diǎn)熱、斑疹傷寒等；衣原體能引起鸚鵡熱；病毒能引起狂犬病、腦炎、出血熱、口蹄疫、流行性感冒、黃熱病等；朊粒能引起瘋牛病、克-雅病。
到目前為止，已發(fā)現(xiàn)的人獸共患病約有200多種。
按病原體儲存宿主分類 在人獸共患病中，絕大部分是以動物作為病原體的儲存宿主，人作為病原體儲存宿主的較少見，據(jù)此可將人獸共患病分為：①以動物為主的人獸共患病，如狂犬病、鼠疫、布魯菌病等；②以人為主的人獸共患病，如人性結(jié)核病、甲型流感等；③人與動物并重的人獸共患病，如鉤端螺旋體病、日本血吸蟲病等；
按病原體生活史分類 依據(jù)病原體生活史中是否需要人或其他脊椎動物、無脊椎動物參與，可分為：①直接型人獸共患病，如結(jié)核病、鉤端螺旋體病、口蹄疫、狂犬病、布魯菌病等；②循環(huán)型人獸共患病，如豬囊蟲病、牛絳蟲病等；③媒介型人獸共患病，如恙蟲病、森林腦炎等蟲媒傳染��；④腐生型人獸共患病，如隱球菌病、曲霉菌病、炭疽等。
按主要傳染源分類 根據(jù)傳染源的不同，可分為：①以家畜為主要傳染源的人獸共患病，如布魯菌病、弓形蟲病等；②以野生動物為主要傳染源的人獸共患病，如鼠疫、腎綜合征出血熱等許多自然疫源性傳染病；③以禽類、玩賞動物、魚類、寄生動物等為主的人獸共患病。動物作為傳染源的危害程度取決于人類與感染動物接觸的機(jī)會以及環(huán)境因素等。此分類法有助于防治工作的開展。
傳染源 以人為傳染源的人獸共患病較少，多數(shù)以動物為傳染源。傳染源向外排出病原體的途徑可通過糞便、尿液、分泌物、唾液、乳汁排出等。
傳播途徑 主要包括：①消化道傳播，如沙門菌病、彎曲菌病等；②呼吸道傳播，如流行性感冒，肺鼠疫、炭疽等；③接觸傳播，如狂犬病、布魯菌��；④節(jié)肢動物叮咬傳播，如登革熱、黃熱病、森林腦炎、流行性乙型腦炎等。
易感性 人和動物對人獸共患病都易感，但易感程度不盡相同。有些人獸共患病在動物多呈隱性感染，而在人常表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀。易感性的高低與病原體的種類、毒力的強(qiáng)弱，以及易感宿主的遺傳背景、免疫狀態(tài)等因素有關(guān)。
影響傳播的因素 隨著社會的發(fā)展，人和動物種群流動性不斷增加，與受污染的食物、水、病原體儲存宿主或媒介頻繁接觸，從而增加了感染機(jī)會。國際間的貿(mào)易往來為人獸共患病通過畜產(chǎn)品、禽產(chǎn)品從一個國家（或地區(qū))傳播到另一個國家（或地區(qū))提供了可能。另外，不同民族和地區(qū)的生活、飲食等衛(wèi)生習(xí)慣也是造成人獸共患病流行的重要因素。
由于大多數(shù)人獸共患病對公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會穩(wěn)定有巨大影響，因此預(yù)防和控制須動員國內(nèi)和國際力量，主要措施包括：動物感染監(jiān)測；消滅和控制感染動物；檢查和治療病人；切斷病原體由野生動物傳給家畜，由家畜傳給人以及人與人之間的傳播途徑；預(yù)防接種保護(hù)易感人群，減少病原體擴(kuò)散。國家間的措施還包括加強(qiáng)國境檢疫，嚴(yán)防病原體由國外傳入，以及加強(qiáng)不同地區(qū)和國家間疾病監(jiān)測信息資料的交流等。
生物武器（biological weapon) 是指以生物戰(zhàn)劑使人致病造成傷害的武器，是裝填有生物戰(zhàn)劑的彈藥和施放裝置的統(tǒng)稱。目前公認(rèn)的生物戰(zhàn)劑有30余種，可分為六類：細(xì)菌、病毒、立克次體、衣原體、真菌和毒素（表16-1)�？赡苡糜谏镂淦骰蚩植阑顒拥纳镆蜃咏^大多數(shù)為人獸共患的病原微生物。病死率大于10%的稱為致死性戰(zhàn)劑，病死率小于10%的稱為失能性戰(zhàn)劑。使用生物武器進(jìn)行戰(zhàn)爭或傷害人群或破壞動植物的活動稱為生物恐怖（bioterrorism)。例如，美國2001年9.11恐怖襲擊之后出現(xiàn)的炭疽郵件事件，造成22人感染，5人死亡。
表16-1 可能使用的生物戰(zhàn)劑及其所致疾病
| 分 類 | 菌 種 | 所致主要疾病 |
| 細(xì)菌 病毒 真菌 立克次體 衣原體 細(xì)菌毒素 | 炭疽芽胞桿菌（B.anthracis)* 鼠疫耶氏菌（Y.pestis)* 豬布魯菌（B.suis) 羊布魯菌（B.ovis) 霍亂弧菌（V.cholerae) 土拉弗氏菌（F.tularensis)* 鼻疽假單胞菌（B.mallei) 類鼻疽假單胞菌（B.pseudomallei) 鼠傷寒沙門菌（S.typhimurium) 傷寒沙門菌（S.typhi) 志賀菌屬（Shigella species) 小腸結(jié)腸炎耶氏菌（Y.enterocolitica) 腸出血型大腸埃希菌（enterohemorrhagic E.coli) 天花病毒（smallpox virus)* 埃博拉病毒（Ebola virus)* 拉沙病毒（lassa virus)* 馬爾堡病毒（Marburg virus)* 人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus) SARS冠狀病毒（SARS-co virus) 黃熱病病毒（yellow fever virus) 漢坦病毒（hantavirus) 禽流感病毒（avian influenza virus) 腦炎病毒（encephalitis virus) 登革病毒（dengue virus) 森林腦炎病毒（Russian spring-summer virus) 莢膜組織胞漿菌（C.capsulatus) Q熱柯克斯體（C.burnetii) 普氏立克次體（P.prowazekii) 立氏立克次體（P.rickettsii) 鸚鵡熱衣原體（C.psittaci) 肉毒毒素（botulinum)* 葡萄球菌腸毒素（staphylococcal enterotoxin B) 白喉毒素（diphtheria toxin) 志賀毒素（shiga toxin) 產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素（C.perfringens enterotoxin) | 炭疽 鼠疫 波浪熱 波浪熱 霍亂 土拉熱 鼻疽病 類鼻疽病 食物中毒 傷寒 小腸結(jié)腸炎 出血性腹瀉、溶血性尿毒綜合征 天花 埃博拉出血熱 馬爾堡熱 嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征 黃熱病 腎綜合征出血熱、漢坦病毒肺綜合征 禽流感 病毒性腦炎（如乙型腦炎) 登革熱、登革出血熱 森林腦炎 莢膜組織胞漿菌感染 Q熱 流行性斑疹傷寒 鸚鵡熱 食物中毒 食物中毒 白喉 溶血性尿毒綜合征 破傷風(fēng) 食物中毒 |
*：為危險性強(qiáng)、致死率高的甲類生物戰(zhàn)劑
生物戰(zhàn)劑的標(biāo)準(zhǔn)主要有：①毒性大，傳染性強(qiáng)，感染后發(fā)病快，癥狀嚴(yán)重，病死率高，且不易診斷和治療；②最好能使人、畜均感染發(fā)��；③有多種傳播途徑，傳播速度快；④耐熱、耐日光、耐干燥，施放后能在外環(huán)境中存活較久，且能維持較高的致病力；⑤便于大量生產(chǎn)、運(yùn)輸和長期保存；⑥在施放地區(qū)，有能長期保存這些生物戰(zhàn)劑的昆蟲或小動物；⑦使用者已有預(yù)防和治療方法，而對方暫時沒有。
危害性最大的4種生物戰(zhàn)劑是天花病毒、炭疽芽胞桿菌、鼠疫耶氏菌和肉毒毒素。其中，天花病毒是最危險的，可通過呼吸道和皮膚接觸在人與人之間傳播。傳染性極強(qiáng)，毒性極大，致死率高，而人類對天花的抵抗力日益下降。炭疽芽胞桿菌分布廣泛，容易大量生產(chǎn)。炭疽芽胞桿菌的芽胞抵抗力強(qiáng)，可以抵抗高溫、干燥的自然環(huán)境，在土壤中可存活幾十年。芽胞直徑為2μm，易于在空氣中傳播并吸入肺中。另外，感染早期的患者無明顯臨床癥狀，由呼吸道感染的肺炭疽的病死率高達(dá)80%。因此，炭疽芽胞桿菌是第1位的戰(zhàn)略性生物武器。在一個50萬人口的城市中，施放50kg炭疽芽胞桿菌芽胞，在頂風(fēng)條件下沿線的2km內(nèi)可造成12.5萬人感染，9.5萬人死亡。
基因武器 隨著高技術(shù)不斷在軍事領(lǐng)域的應(yīng)用，近年來一些國家在生物武器的基礎(chǔ)上，按照作戰(zhàn)需要，制造出“基因武器”�；蛭淦鳎椿蚬こ躺镂淦�，是用基因工程技術(shù)手段，對生物戰(zhàn)劑（細(xì)菌、病毒、立克次體等)進(jìn)行有目的的修飾或改造，制造出自然界沒有的新生物，并武器化�；蛭淦鞒杀镜土�、難以防治、特異性強(qiáng)、殺傷力大、心理威懾力大。
可能的基因工程技術(shù)手段有：微生物基因修飾、嵌合病毒、毒素基因重組等。經(jīng)過修飾或改造的生物戰(zhàn)劑，可以克服傳統(tǒng)生物戰(zhàn)劑的固有缺陷，例如，在一些本來不會致病的或致病力弱的微生物中植入毒力基因（包括動物、植物、微生物毒素)，培育出新的毒力更強(qiáng)的致病微生物；提高其對環(huán)境（溫度、濕度、陽光等)的耐受性；在一些致病微生物中植入能對抗普通疫苗的基因或耐藥基因，改變其抗原性，使原有檢測措施失靈，防護(hù)疫苗無效，或增強(qiáng)其耐藥性，使原有預(yù)防和治療藥物無效；改變其遺傳特征，蒙蔽和逃避指控和核查，以及增強(qiáng)可控性，使其在自然界不易擴(kuò)散和不穩(wěn)執(zhí)業(yè)護(hù)士網(wǎng)定，后果可控，而使用者自身可以采取有效的防護(hù)措施。
可針對某個特定民族或種族群體研制出“種族基因武器”。不同種族的人，其基因組成不同。人類基因組計(jì)劃將闡明控制人類遺傳的全部基因，能區(qū)別不同種族人群的基因差異。因此，有可能研制出一種可選擇性殺傷某個特定種族的超級制導(dǎo)武器，如超級病原菌。
鑒于生物武器和基因武器的巨大殺傷力，應(yīng)加速開展生物戰(zhàn)劑快速診斷、預(yù)防疫苗和抗菌藥物的研究。
炭疽芽胞桿菌(B.anthracis )俗稱炭疽桿菌，是引起動物和人類炭疽的病原菌，也是人類歷史上第一個被發(fā)現(xiàn)的病原菌，由Koch于1876年分離獲得。炭疽是一種廣泛流行于牛、羊等草食動物的自然疫源性傳染病，人類可通過攝食或接觸患炭疽的動物及畜產(chǎn)品而感染。
形態(tài)與結(jié)構(gòu) 為致病菌中最大的革蘭陽性粗大桿菌，大小為1～3×5～10μm，菌體兩端截平。取自患者或病畜新鮮標(biāo)本直接涂片時，常單個或呈短鏈，經(jīng)培養(yǎng)后則形成長鏈，呈竹節(jié)樣排列，是本菌形態(tài)的典型特征（圖16-1)。無鞭毛。在人和動物體內(nèi)可形成莢膜。在不適環(huán)境下形成芽胞，芽胞呈橢圓形，位于菌體中央。
圖16-1 炭疽芽胞桿菌
培養(yǎng)特性 需氧或兼性厭氧。最適溫度為30～35℃。營養(yǎng)要求不高，在普通瓊脂培養(yǎng)基上形成灰白色粗糙型菌落。在血瓊脂平板上不溶血，菌落扁平而明顯發(fā)粘，菌落邊緣卷曲。在含碳酸氫鈉的血瓊脂培養(yǎng)基上，置5% CO2條件下培養(yǎng)24～48h，有毒菌株可產(chǎn)生莢膜，形成粘液性菌落，而無毒株仍形成粗糙型菌落。在肉湯培養(yǎng)基中因形成長鏈而呈絮狀沉淀生長。
抗原構(gòu)造 炭疽芽胞桿菌的抗原包括結(jié)構(gòu)抗原和外毒素等。
1．莢膜多糖抗原 常見于毒力較強(qiáng)的菌株，由多聚D-谷氨酸組成，是由質(zhì)粒pXO2（95.3kb)上的基因（capB、capC、capA)編碼合成，其中capB轉(zhuǎn)錄水平在高CO2和碳酸鹽濃度培養(yǎng)條件下大大提高。莢膜具抗吞噬作用，與細(xì)菌毒力有關(guān)。
2．炭疽毒素 由保護(hù)性抗原（protective antigen，PA)、致死因子（lethalfactor，LF)和水腫因子（edema factor，EF)三種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，編碼基因（pagaA、cya、lef)位于質(zhì)粒pXO1（184.5kb)上。將炭疽毒素注射到動物體內(nèi)可出現(xiàn)炭疽病的典型中毒癥狀，但致死因子和水腫因子單獨(dú)作用不會發(fā)揮生物學(xué)活性，需與保護(hù)性抗原組合后才能引起實(shí)驗(yàn)動物的水腫和致死。炭疽毒素具有抗吞噬作用和免疫原性。
抵抗力 由于本菌能產(chǎn)生芽胞，故對熱力、干燥、紫外線和化學(xué)消毒劑抵抗力很強(qiáng)，煮沸10min或干熱140℃需3h才能殺滅。細(xì)菌芽胞在干燥土壤或皮毛中能存活10年甚至上百年，牧場一旦被污染，傳染性可持續(xù)數(shù)十年。
傳染源 人類對炭疽普遍易感，患病的草食動物（如牛、羊、馬等)為主要傳染源。
傳播途徑 炭疽芽胞桿菌存在于動物及人的多種組織及排泄物中，其芽胞存在于受污染的土壤、水草、皮毛及其制品中。草食動物因攝食時吸入土壤中的炭疽芽胞桿菌芽胞而感染，故易造成大規(guī)模的發(fā)病和死亡。人可通過接觸患病動物或受染皮毛而引起皮膚炭疽，食入未煮熟的病畜肉類、奶或被污染食物引起腸炭疽，或吸入含有大量病菌芽胞的氣溶膠、塵埃可發(fā)生肺炭疽。人-人傳播非常少見。
流行概況 炭疽呈全球性分布，以溫帶、衛(wèi)生條件差地區(qū)多發(fā)。主要由于接觸病畜或污染皮毛制品而感染，發(fā)病者以農(nóng)牧民和皮毛加工者多見，臨床主要表現(xiàn)為皮膚炭疽。本病的易感動物以草食動物為主。1945年醫(yī)學(xué).全在線m.gydjdsj.org.cn伊朗動物炭疽暴發(fā)流行，導(dǎo)致100萬頭羊死亡。炭疽曾引起多次人類災(zāi)難性流行。1607年中歐炭疽大流行，有6萬多人死亡。1875年俄羅斯約10萬人死于炭疽。目前，全球每年皮膚炭疽報告約5 000～8 000例，偶有局部流行。我國1990～1998年報告炭疽病例14 289例，其中主要集中在西北、西南牧區(qū)，有明顯的季節(jié)性，每年6～9月為發(fā)病高峰期。
致病物質(zhì) 莢膜具抗吞噬作用，有利于在宿主組織內(nèi)大量繁殖擴(kuò)散。炭疽毒素可抑制和麻痹呼吸中樞，引起呼吸衰竭，是造成感染者致病和死亡的主要原因。保護(hù)性抗原（PA，83kDa)為結(jié)合亞單位，與吞噬細(xì)胞表面的炭疽毒素受體（anthrax toxinreceptor，ATR)結(jié)合后，細(xì)胞表面蛋白酶將PA83裂解成PA20（20 kDa)和活性部分PA63（63 kDa)。PA63與致死因子（LF)和水腫因子（EF)結(jié)合，并介導(dǎo)LF和EF進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖3-9)。
EF具有腺苷環(huán)化酶活性，可使微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度升高，增加血管通透性而形成水腫。由于有效循環(huán)血量不足，微循環(huán)障礙致感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)，甚至死亡。EF還可抑制免疫細(xì)胞的功能如中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和吞噬作用。
LF具有鋅內(nèi)肽酶活性，可降解細(xì)胞的多種有絲分裂活化的蛋白激酶K（MAPPK)，抑制MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終造成細(xì)胞裂解死亡（參見第3章)。LF可選擇性殺死巨噬細(xì)胞，原因可能是啟動了巨噬細(xì)胞的凋亡程序，或由于LF引起巨噬細(xì)胞內(nèi)的各種酶小體的破裂而導(dǎo)致細(xì)胞自溶。研究發(fā)現(xiàn)，一旦病菌在動物體內(nèi)產(chǎn)生大量的LF，即使使用抗生素殺死病菌，動物仍會死亡。
所致疾病
1．皮膚炭疽 病菌由破損皮膚或粘膜而進(jìn)入皮下，芽胞被吞噬細(xì)胞吞噬并在其中發(fā)芽成繁殖體。經(jīng)1d左右局部出現(xiàn)紅斑、丘疹，繼而周圍形成水皰，皰液清，最后出現(xiàn)壞死、無痛性潰瘍并形成特有的黑色焦痂，故稱為炭疽。皮膚炭疽最為常見，危險性最小，多數(shù)患者不經(jīng)治療即可自愈�？股刂委熀罂纱蟠蠼档筒∷缆�。
2．腸炭疽 發(fā)病率極低，絕大多數(shù)病例是由于食用被炭疽芽胞桿菌污染的肉制品而造成的，出現(xiàn)腹痛、血性腹瀉、嘔吐、腸麻痹，但以全身中毒癥狀為主。如果未能及時、正確地治療，2～3d可死于毒血癥。
3．肺炭疽 經(jīng)呼吸道吸入炭疽芽胞桿菌芽胞所致。芽胞被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬，并轉(zhuǎn)移到附近的淋巴結(jié)。之后，萌發(fā)成繁殖體，迅速繁殖，可進(jìn)入血液。經(jīng)1～6d潛伏期后，出現(xiàn)高熱，呼吸困難，頸部、胸部水腫，可有胸悶、胸痛、咳血性痰。
當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時，炭疽芽胞桿菌可迅速沿淋巴管及血管向全身擴(kuò)散，約半數(shù)發(fā)展成敗血癥和腦膜炎，出現(xiàn)嚴(yán)重的全身中毒癥狀，急性呼吸窘迫，休克，DIC。一旦病菌大量繁殖，使用抗菌藥物常常已無濟(jì)于事，患者病死率可高達(dá)80%以上。
免疫性 自然感染炭疽后可獲得持久性免疫力，一般認(rèn)為起保護(hù)作用的主要是保護(hù)性抗體和莢膜多糖抗體。
標(biāo)本 按不同病型采取不同標(biāo)本。人類皮膚炭疽取水皰、膿皰內(nèi)容物或血液；腸炭疽取糞便、血液及畜肉等；肺炭疽取痰、胸腔滲出液及血液等。炭疽動物尸體嚴(yán)禁室外剖檢，以防形成芽胞污染牧場及環(huán)境。
直接涂片鏡檢 取涂片標(biāo)本進(jìn)行革蘭染色，發(fā)現(xiàn)有莢膜的呈竹節(jié)狀排列的革蘭陽性大桿菌，或用特異性熒光抗體染色鏡檢，結(jié)合臨床癥狀可作出初步診斷。
分離培養(yǎng)與鑒定 檢材接種于血瓊脂平板和碳酸氫鈉血瓊脂平板，培養(yǎng)后觀察菌落特征，用青霉素串珠試驗(yàn)、噬菌體裂解試驗(yàn)等進(jìn)行鑒定。必要時進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。
炭疽的預(yù)防重點(diǎn)應(yīng)放在家畜感染的防治和牧場的衛(wèi)生防護(hù)上。病畜應(yīng)嚴(yán)格隔離或處死深埋，杜絕在無防護(hù)條件下現(xiàn)場剖檢取材，死畜嚴(yán)禁剝皮或煮食，必須焚毀或深埋2m以下。對易感家畜應(yīng)進(jìn)行預(yù)防接種。對污染的環(huán)境應(yīng)使用含氯或甲醛的消毒劑反復(fù)消毒。
質(zhì)粒PXO1和pXO2對炭疽芽胞桿菌的毒性是必需的，缺一不可。丟失2個質(zhì)粒則成為無毒株；缺少其中一個質(zhì)粒，細(xì)菌毒力減弱。因此，可制成炭疽減毒活菌苗，采用皮上劃痕接種，免疫力可維持1年。接種對象是疫區(qū)皮革和毛紡工人、牧民、屠宰牲畜人員、獸醫(yī)等。目前，可從無毒的、不含和pXO2質(zhì)粒的炭疽芽胞桿菌培養(yǎng)上清中提取保護(hù)性抗原，或通過基因工程方法生產(chǎn)保護(hù)性抗原作為疫苗。
炭疽的治療原則是，隔離患者，盡早治療，早期殺滅體內(nèi)細(xì)菌，中和體內(nèi)毒素，后期要防止發(fā)生并發(fā)癥。目前，天然存在的菌株對常用抗菌藥物敏感，但對第三代頭孢菌素耐藥，臨床上可首選青霉素（如阿莫西林)和多西環(huán)素。如為生物恐怖所為，且接種過疫苗，治療用藥約30d；如未接種過疫苗，治療應(yīng)持續(xù)60d以上，因?yàn)樵摼捌溲堪稍诹馨徒Y(jié)和巨噬細(xì)胞內(nèi)存活60d。如為自然條件下感染，療程為14d左右。近年來，由于采用分子生物學(xué)技術(shù)，構(gòu)建出耐青霉素等多種抗生素的炭疽芽胞桿菌工程菌株，故不能單用青霉素作預(yù)防性用藥，應(yīng)首選環(huán)丙沙星或多西環(huán)素。
鼠疫耶氏菌( Y.pestis )簡稱鼠疫桿菌，屬腸桿菌科耶爾森菌屬，是引起鼠疫( plague )的病原菌。鼠疫是一種廣泛流行于鼠類和其它野生嚙齒動物間的一種自然疫源性的烈性傳染病，人類鼠疫多由鼠蚤叮咬而受染，危害極大。
形態(tài)與結(jié)構(gòu) 為兩端鈍圓的粗短桿菌（圖16-1)，長1～2μm，寬0.5～0.8μm。在液體培養(yǎng)基中鼠疫桿菌呈短鏈狀；在陳舊培養(yǎng)基、3%NaCl肉湯、瓊脂平板或化膿性病灶中可形成球形、棒形、酵母狀、球桿狀、啞鈴狀等多種形態(tài)，亦可見到著色極為淺淡的菌影（ghost)。革蘭染色陰性，菌體兩端染色較深。在37℃或動物體內(nèi)可形成莢膜樣物質(zhì)（圖16-1)，無芽胞，無鞭毛。
基因組結(jié)構(gòu) 鼠疫耶氏菌染色體為4.65Mb，含有4000個編碼序列，G+Cmol%為47.6%，含有的插入序列非常多。整個基因組中最為顯著的特征是GC含量不均的異常，許多區(qū)域顯示出有通過水平轉(zhuǎn)移獲得的島狀特征，提示該菌在進(jìn)化過程中能不斷獲取外源基因。重要毒力基因有：eaf(編碼F1抗原)、Lcr（涉及低鈣反應(yīng)調(diào)控)和強(qiáng)毒力島（參見第2章)。
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圖16-1 鼠疫桿菌
培養(yǎng)特性 兼性厭氧。營養(yǎng)要求不高，可在普通培養(yǎng)基上生長，加入血液或組織液可促進(jìn)其生長。最適生長溫度為28～30℃，最適pH為6.9～7.2。典型的鼠疫桿菌菌落為粗糙型。在肉湯培養(yǎng)基中形成絮狀沉淀和菌膜，中間透明，輕輕搖動后菌膜成“鐘乳石”狀下沉，此特征有一定的鑒定意義。
抗原構(gòu)造 鼠疫桿菌的抗原結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，重要的有：
1．莢膜抗原（F1抗原) 鼠疫桿菌無論在體內(nèi)或體外繁殖，菌體表面均能形成莢膜抗原，純化的莢膜抗原稱為F1抗原（20～50kDa)，由F1A、F1B、F1C三部分組成。莢膜抗原為水溶性不耐熱糖蛋白，血清學(xué)反應(yīng)特異性高，并具有對鼠疫桿菌噬菌體的受體活性。抗-F1對感染有保護(hù)作用。
2．菌體表面抗原（V/W抗原) V為蛋白質(zhì)（90 kDa)，存在于細(xì)胞質(zhì)中；W為脂蛋白（145 kDa)，是一種莢膜組分。V與W抗原由同一質(zhì)粒編碼，同時表達(dá)，產(chǎn)生的最適條件是在含半乳糖的牛心浸液培養(yǎng)基中于37℃通氣培養(yǎng)。
3．外膜蛋白（yersinia outer membrane protein，Yop) Yop是受到外環(huán)境刺激時合成和分泌的一系列毒力因子和毒力輔助因子，其編碼基因與V-W基因位于一個70～75kb的質(zhì)粒中。Yops包括11種蛋白，可分為兩大類：一類僅僅具有抗宿主功能，如YopM、YopE；另一類則主要是調(diào)節(jié)或定位攻擊靶細(xì)胞功能，如YopN、YopD、YopH、YopM等。YopE和YopH具有抗吞噬作用，能在細(xì)胞內(nèi)攻擊靶目標(biāo)，從而避免與抗體發(fā)生中和反應(yīng)，這提示Yops可能不是保護(hù)性抗原。
4．鼠毒素（T抗原) 鼠疫桿菌所產(chǎn)生的毒性蛋白對大、小鼠均有致死作用，故稱“鼠毒素”，它具有外毒素性質(zhì)，能與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，在細(xì)菌自溶時才滲出。鼠毒素由兩種不同蛋白質(zhì)組成，其中毒素A（24kDa)為細(xì)胞壁組分，毒素B（12kDa)是細(xì)胞質(zhì)組分。A、B蛋白均不耐熱，但能抵抗胰蛋白酶的消化作用。有抗原性，可經(jīng)甲醛脫毒成類毒素。
5．內(nèi)毒素 主要成分是脂多糖（LPS)，其毒性相對較弱。
抵抗力 對外界環(huán)境抵抗力較弱。對紫外線、高溫、干燥及一般消毒劑均敏感。鼠疫桿菌在陰濕處、低溫及有機(jī)物內(nèi)生存時間較長，在痰液中可存活36d，在冬季的尸體內(nèi)可存活數(shù)周至數(shù)月，在蚤類和土壤中能存活半年以上。常用消毒劑，如來蘇、升汞、氯胺可在20min內(nèi)殺死痰液中的病菌。
鼠疫是自然疫源性傳染病，一般先有鼠類的發(fā)病和流行，當(dāng)大批病鼠死后，失去宿主的鼠蚤轉(zhuǎn)向人群，可引起人間鼠疫。
傳染源 人一般無帶菌現(xiàn)象，人類鼠疫多由鼠蚤叮咬而受染。鼠疫大約可侵犯200多種嚙齒類動物，有些嚙齒類動物受染后僅呈帶菌狀態(tài)，因此，嚙齒類動物是鼠疫的基本傳染源。鼠疫在嚙齒類動物間可形成慢性傳播，即森林鼠疫。
由于不同種類嚙齒類動物在保持鼠疫的延續(xù)流行和自然疫源地的形成中所起的作用不同，故有主要儲存宿主（黃鼠屬、旱獺屬等)和次要儲存宿主（倉鼠等)之分。森林鼠疫的儲存宿主有野鼠、地鼠、狐、狼、豹等。家棲鼠中黃胸鼠、褐家鼠、黑家鼠等為人間鼠疫的重要傳染源。
各型鼠疫患者也是人間鼠疫的重要傳染源，如腺鼠疫患者破潰的膿腫，肺鼠疫患者咯出的痰，以及敗血型鼠疫患者早期的血液等都具有傳染性。
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圖16-2 鼠疫流行模式圖
流行概況 該病傳染性強(qiáng)，病死率高，呈世界性分布，對人類危害極大，歷史上曾記載過3次世界范圍的人間鼠疫大流行，分別發(fā)生于公元6世紀(jì)，14世紀(jì)到17世紀(jì)，以及19世紀(jì)末20世紀(jì)初，死亡人數(shù)過億。
1994年在印度蘇拉特市發(fā)生一起鼠疫暴發(fā)流行，短短10多天時間，先后有1000多人被送進(jìn)醫(yī)院，50人死亡，200萬人口的城市有30萬人出逃，兩周內(nèi)，向全國蔓延，這是自1966年印度最后一次鼠疫大流行后，經(jīng)空氣傳播的肺鼠疫的首次大面積流行，引起全球極大恐慌。2000年8月蒙古共和國旱獺鼠疫波及人間，歷時4個月才獲控制。
20世紀(jì)前半葉（1900～1949年)我國鼠疫流行達(dá)到頂峰，前后共有6次較大的流行，但后50年間大規(guī)模的人間鼠疫已基本絕跡，僅在少數(shù)自然疫源地由于防制措施不力而偶有人受感染的報道。1991～2000年我國發(fā)生人間鼠疫487例，死亡47例，多發(fā)生在云南、貴州、廣西等西部地區(qū)。
鼠疫流行通常具有以下幾個特點(diǎn)：①人對鼠疫桿菌普遍易感；②以腺鼠疫為主；③呈明顯的地方性，且多發(fā)生在蚤類繁殖活動最盛的季節(jié)；④因鼠疫桿菌的主要宿主、媒介、自然環(huán)境等條件的不同，在不同地區(qū)鼠疫流行可分別呈連續(xù)型、間歇型和偶然型；⑤由于接觸宿主機(jī)會不同，從事狩獵、剝皮、割草等職業(yè)的人群發(fā)病率較高。并向城市和旅游區(qū)人口密集區(qū)逼近，疫情范圍不斷擴(kuò)大，并呈上升趨勢。
致病物質(zhì) 鼠疫桿菌通過M細(xì)胞進(jìn)入上皮下淋巴組織中，之后隨巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肝、脾等器官中繁殖。在感染早期，需適應(yīng)37℃細(xì)胞外的含Ca2＋環(huán)境。在巨噬細(xì)胞內(nèi)的鼠疫桿菌受溫度和低鈣環(huán)境的誘導(dǎo)，可合成和分泌Yops蛋白及V抗原。YopH、YopE、V/W抗原和F1抗原具抗吞噬作用，YopE具白細(xì)胞毒性作用，YopH可破壞免疫系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，Yops蛋白還可抑制炎性反應(yīng)，防止吞噬細(xì)胞的再次匯集，從而有利于病菌在哺乳動物的網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)這一不利環(huán)境中生長。YopJ可誘導(dǎo)多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞凋亡。
菌體自溶后釋放鼠毒素，主要作用于血管系統(tǒng)，引起炎癥，壞死，出血，嚴(yán)重毒血癥，肝、腎、心肌損害，以及不可逆的休克和死亡。因此，當(dāng)淋巴結(jié)中所含大量病菌及其釋放出的毒素進(jìn)入血液后，即可引起全身中毒癥狀。內(nèi)毒素可致機(jī)體發(fā)熱、休克等。
所致疾病 潛伏期最短24h時，最長不超過9d，平均約為3～5d。鼠疫桿菌通過鼠蚤叮咬侵入人體皮膚后，被吞噬細(xì)胞吞噬，并在其中繁殖，經(jīng)淋巴管到達(dá)局部淋巴結(jié)，引起劇烈的出血性炎癥，凝固性壞死，其周圍組織亦呈水腫及出血。若病變僅限于淋巴結(jié)，則稱為“腺鼠疫（bubonicplague)”，為臨床上最常見的形式，其它形式還有肺鼠疫（pneumonic plague)，敗血癥型鼠疫等（圖16-4)。
1．腺鼠疫 多發(fā)生于流行初期，表現(xiàn)為嚴(yán)重的急性淋巴結(jié)炎，紅腫部位與蚤叮咬部位有關(guān)，多見于腹股溝（占70%)。淋巴結(jié)腫大極為迅速，于病程第1d即有增大，伴紅、腫、痛，于第2～4d達(dá)高峰，與周圍組織粘連呈突起腫塊。皮膚觸之堅(jiān)硬，有劇烈疼痛，此為腺鼠疫的特征。未經(jīng)治療者多數(shù)于3～5d內(nèi)因嚴(yán)重毒血癥、休克、繼發(fā)性敗血癥或肺炎而死亡。病死率可高達(dá)50%～90%。
2．肺鼠疫 多見于流行高峰期，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。前者多為病原菌從呼吸道侵入而形成，后者繼發(fā)于腺鼠疫引起的敗血癥。肺鼠疫病情極為嚴(yán)重，病死率高達(dá)70%～100%，并可經(jīng)呼吸道途徑在人群間傳播，因而在流行病學(xué)上危害性最大�；颊叨狙Y癥狀顯著，于24～36h內(nèi)有劇烈的胸痛、咳嗽、咳痰（泡沫樣鮮紅色血痰)、氣短，伴迅速加劇的發(fā)紺�；颊咭庾R很快喪失，多因休克、心力衰竭等在2～3d內(nèi)死亡。死后皮膚常呈黑紫色，故有“黑死病”之稱。
3．?dāng)⊙褪笠?nbsp;原發(fā)性敗血型鼠疫病情最為兇險，稱“暴發(fā)型鼠疫”，乃因患者抵抗力差，病原菌數(shù)量多，毒力強(qiáng)所致�；颊叱Ｍ蝗话l(fā)病，出現(xiàn)嚴(yán)重的全身中毒癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和極為嚴(yán)重的出血現(xiàn)象。如不及時搶救，可于24h內(nèi)死亡。繼發(fā)性敗血型鼠疫多由腺鼠疫演變而來，其病情較原發(fā)性者略為緩和，可引起全身多器官組織損害。
圖16-3 腺鼠疫與肺鼠疫
免疫性 人類對鼠疫桿菌沒有天然免疫力，不同種族、性別、年齡的人均可感染。預(yù)防接種只能產(chǎn)生短時期（6～12個月)的免疫力，而自然感染可獲得持久免疫力，再次感染罕見。
由于鼠疫耶氏菌、假結(jié)核耶氏菌和小腸結(jié)腸炎耶氏菌具有相同抗原（V抗原)，感染過其中一種耶爾森菌的動物即可獲得免疫力，不會再感染任何菌種及血清型的鼠疫耶氏菌，因此，在假結(jié)核耶氏菌和小腸結(jié)腸炎耶氏菌流行的地區(qū)沒有鼠疫耶氏菌的流行。有學(xué)者認(rèn)為，世界鼠疫第三次大流行期間，由于其它致病性耶爾森菌廣泛分布在歐洲和日本的動物中，所以歐洲和日本鼠疫的流行被阻止了。在我國甘寧黃土高原自然疫源地家鼠和農(nóng)家周邊的野鼠的小腸結(jié)腸炎耶氏菌攜帶率很高，因而阻止了鼠疫耶氏菌的流行，而內(nèi)蒙古高原自然疫源地家鼠和野鼠的假結(jié)核耶氏菌和小腸結(jié)腸炎耶氏菌的攜帶率都低，故未能阻止鼠疫耶氏菌的流行�？梢�，了解我國鼠疫地區(qū)3種致病性耶爾森菌的分布及其相互制約關(guān)系，將有助于探討鼠疫耶氏菌在自然界長期保存及變化的機(jī)制，為制訂鼠疫防治對策提供科學(xué)依據(jù)。
鼠疫是烈性傳染病，因此，須在具有嚴(yán)密防護(hù)措施的實(shí)驗(yàn)室并按照操作規(guī)程進(jìn)行。
細(xì)菌學(xué)檢查 按不同病型取血、痰、淋巴結(jié)穿刺液、糞便或腦脊液等進(jìn)行直接涂片染色鏡檢，觀察形態(tài)和染色特點(diǎn)。也可通過分離培養(yǎng)或動物接種檢出鼠疫桿菌。分離到的純菌中凡鼠疫桿菌噬菌體裂解試驗(yàn)陽性者可作為確診依據(jù)。免疫熒光抗體試驗(yàn)用于快速診斷。
血清學(xué)檢查 炭粒凝集試驗(yàn)簡易，快速，可用于鼠疫流行病學(xué)調(diào)查和回顧性診斷。反向間接血凝試驗(yàn)具有快速、敏感、特異性高的優(yōu)點(diǎn)，可用于檢查活菌、死菌和可溶性抗原。近年研究表明，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、放射免疫沉淀反應(yīng)的敏感性和特異性更高，應(yīng)加以推廣。
核酸檢查 利用DNA探針或PCR技術(shù)均能檢測臨床標(biāo)本中的鼠疫桿菌特異DNA。前者特異性強(qiáng)，后者敏感性高。
首次報告鼠疫桿菌應(yīng)具備形態(tài)、培養(yǎng)特征、噬菌體試驗(yàn)和動物試驗(yàn)的依據(jù)。
預(yù)防措施 滅鼠、滅蚤是切斷鼠疫傳播環(huán)節(jié)和消滅鼠疫疫源的根本措施。改造主要宿主動物的生活環(huán)境和生存條件，降低宿主數(shù)量和消滅宿主動物，以達(dá)到消滅鼠疫自然疫源地的目的。加強(qiáng)國境檢疫，建立疫情報告網(wǎng)。一旦發(fā)現(xiàn)患者或可疑患者，應(yīng)立即以“緊急疫情”上報，將其隔離。腺鼠疫隔離期為癥狀消失后1個月，其分泌物須3次細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。肺鼠疫隔離期為6周，痰細(xì)菌培養(yǎng)須連續(xù)6次陰性才能解除隔離。
用于預(yù)防接種的鼠疫菌苗有3種，即死菌苗、活菌苗和純化菌苗。我國應(yīng)用鼠疫減毒活菌苗進(jìn)行預(yù)防接種，多采用皮下、皮內(nèi)接種和皮上劃痕。接種對象主要為疫區(qū)和周圍人群，以及疫區(qū)的醫(yī)務(wù)工作人員。為防御生物恐怖襲擊，保護(hù)高危人群，需要研制更安全，更有效的疫苗。
治療措施 病人應(yīng)嚴(yán)格隔離于特殊的隔離醫(yī)院或病區(qū)。未經(jīng)治療的鼠疫患者病死率高，若早期使用抗生素則可使病死率顯著降低，因而抗菌藥物治療應(yīng)盡早，劑量要大，氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素、磺胺類藥等均有效，其中鏈霉素為首選藥物。對重癥病例或?yàn)轭A(yù)防并發(fā)感染可采用聯(lián)合用藥。
漢坦病毒屬于布尼亞病毒科（Bunyaviridae )漢坦病毒屬(Hantavirus )，泛指漢坦病毒屬中的成員病毒（表16-1)，其中，有些在歐亞大陸引起人類的腎綜合征出血熱（hemorrhagicfever with renal syndrome, HFRS)，有些在美洲引起人類的漢坦病毒肺綜合征（hantavirus pulmonarysyndrome, HPS)，另有一些對人的致病作用還不清楚。1978年，李鎬汪（Ho-wang Lee)等在韓國漢坦河附近的典型疫區(qū)農(nóng)村中首次分離到漢坦病毒，現(xiàn)為與漢坦病毒屬相區(qū)別而更名為漢灘病毒。
表16-1 漢坦病毒的主要種類及其生態(tài)學(xué)特征
| 病毒名稱 | 原始宿主 | 所致疾病 | 分布地區(qū) |
| 漢灘病毒(Hantan virus) 多布拉伐—貝爾格萊德病毒 (Dobrava- Belgrade virus) 漢城病毒(Seoul virus) 普馬拉病毒(Puumala virus) 辛諾伯病毒(Sin Nombre virus) 希望山病毒(Prospect Hill virus) 黑港渠病毒(Black creek canal virus) 圖拉病毒(Tula virus) 泰國病毒(Thai virus) 莫爾拉峽谷病毒(Muerto canyan virus) 長沼病毒(Bayon virus) 紐約病毒(New york virus) | 黑線姬鼠 黃頸姬鼠 褐家鼠 歐洲棕背 鹿鼠 草原田鼠 棉鼠 普通田鼠 黃頸姬鼠 鹿鼠 米鼠 白足鼠 | HFRS（重) HFRS（重) HFRS（中) HFRS（輕) HPS 不詳 HPS 不詳 不詳 HPS HPS HPS | 東亞、東歐 東歐（巴爾干地區(qū)) 東亞、世界各地海港 西北歐地區(qū) 美國西南部、西部 美國 美國 歐洲 泰國 美洲 美國 北美 |
形態(tài)與結(jié)構(gòu) 為球形或橢圓形的顆粒，直徑平均為120nm，核心為單負(fù)鏈RNA，外有雙層膜，內(nèi)部核質(zhì)為疏松的顆粒絲狀結(jié)構(gòu)，包膜上有能凝集鵝紅細(xì)胞的刺突。
基因組結(jié)構(gòu)與功能 漢坦病毒RNA由短（S)、中（M)和長（L)三個不連續(xù)的基因片段組成，分別編碼核衣殼蛋白（N)、包膜糖蛋白（G1和G2)前體（GPC)和依賴RNA的RNA聚合酶（L蛋白)。漢坦病毒每一個基因片段的的3＇和5＇端高度保守，3＇端均為AUCAUCAUCUG，5＇端為UAGUAGUA。3＇端與5＇端反向互補(bǔ)，形成盤柄狀（pan handle)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)至少有17bp，其中14個具有屬的特異性，存在于目前已知的所有的漢坦病毒中。盤柄狀結(jié)構(gòu)在病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的調(diào)節(jié)中起重要作用。
不同漢坦病毒型別之間L片段和M片段長度差別不大，但S片段的長度在不同型別之間差異很大，特別是S基因3＇端非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)（non-structuralcoding region，NCR)的核苷酸序列顯著不同。3＇NCR是漢坦病毒基因中最復(fù)雜的部分，存在大量的重復(fù)序列，可能參與病毒的復(fù)制與裝配。
病毒的進(jìn)化與變異 根據(jù)抗原性及基因結(jié)構(gòu)特征的不同，漢坦病毒目前至少可分為20個型（種)。對已測定的漢坦病毒各毒株核苷酸序列進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，各型病毒之間的同源性有很大差別。分別對L、M、S三個基因片段的核苷酸序列進(jìn)行同源性分析后發(fā)現(xiàn)，各型病毒之間的差異性在三個基因片段之間是一致的，即L、M、S片段的系統(tǒng)發(fā)育樹均能代表整個病毒基因的系統(tǒng)發(fā)育樹。漢坦病毒按同源性大小可分為兩組，其中，漢灘病毒、泰國病毒、漢城病毒、多布拉伐-貝爾格萊德病毒之間的同源性較大，可分為一組，主要宿主為鼠科鼠類；紐約病毒、黑渠港病毒、辛諾伯病毒、莫爾拉峽谷病毒、長沼病毒、希望山病毒、圖拉病毒和普馬拉病毒彼此之間的親緣關(guān)系較為密切，為另一組，主要宿主為倉鼠科鼠類。兩組之間的同源性較小，故而推測漢坦病毒基本上沿著兩條途徑進(jìn)化。
漢坦病毒基因組由分節(jié)段的RNA構(gòu)成，因此，病毒基因片段間存在重組的可能。但總的來看，漢坦病毒的基因還是相當(dāng)保守和穩(wěn)定的，其變異速率較慢。漢坦病毒還存在維持氨基酸序列一致性的強(qiáng)大的進(jìn)化壓力，氨基酸序列的微小變化可能引發(fā)病毒毒力的顯著變化。
培養(yǎng)特性 易感動物有多種，如黑線姬鼠、金黃地鼠等，實(shí)驗(yàn)感染后在鼠肺、腎等組織中可檢出大量病毒。病毒也可在人肺傳代細(xì)胞、非洲綠猴腎細(xì)胞、人胚肺二倍體細(xì)胞、雞胚成纖維細(xì)胞及地鼠腎細(xì)胞中增殖，但一般不引起明顯的細(xì)胞病變。常用免疫熒光法測定感染細(xì)胞胞漿內(nèi)的抗原。病毒在感染細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可形成獨(dú)特的包涵體。
抵抗力 病毒對脂溶劑乙醚、氯仿敏感，紫外線照射可使其滅活，對熱的抵抗力弱。通常4～20℃較穩(wěn)定，但高于37℃很快滅活，60℃1h可被全部滅活。病毒在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，pH2～3時1h可使病毒失去感染性，而在pH7～9時可存活。
傳染源 鼠類是漢坦病毒的主要儲存宿主，在疫源地的維持上起重要作用。引起兩種臨床型漢坦病毒感染的主要宿主鼠種分屬嚙齒動物中的鼠科（黑線姬鼠、黃頸姬鼠、褐家鼠等)和倉鼠科（鹿鼠、草原田鼠等)。不同型漢坦病毒具有各自特定的原始儲存宿主，而這些宿主又各有其特定的地理分布，因而決定了腎綜合征出血熱和漢坦病毒肺綜合征的主要地理分布（表16-1)。
在我國家貓和豬為漢坦病毒的擴(kuò)大宿主，是人群腎綜合征出血熱的重要傳染源之一。我國東北、西北、長江中下游疫區(qū)以野鼠（主要是黑線姬鼠)傳播病毒為主，黃河中下游和東南沿海地區(qū)以家鼠傳播病毒為主。
傳播途徑 可能的傳播途徑有：動物源性傳播(包括污染皮膚和粘膜經(jīng)傷口傳播、污染塵埃經(jīng)呼吸道傳播、污染食物經(jīng)消化道傳播)、以及蟲媒傳播（革螨、恙螨叮咬傳播)和垂直傳播。其中，動物源性傳播是主要途徑，人類通過與宿主動物排泄物、分泌物接觸而受到感染。垂直傳播僅在鼠間的傳播和疫源地的維持上有一定的作用。迄今，在HFRS和美國發(fā)生的HPS中尚未發(fā)現(xiàn)“人—人”傳播現(xiàn)象，但近年在南美國家HPS病人間存在“人—人”傳播。
流行概況 1932年腎綜合征出血熱首先發(fā)現(xiàn)于前蘇聯(lián)的遠(yuǎn)東地區(qū)，以后在中國、朝鮮、日本和一些東北歐國家相繼發(fā)現(xiàn)。本病具有從林區(qū)原始自然疫源地向農(nóng)業(yè)開發(fā)區(qū)及沿河流走向逐步擴(kuò)展的特征。漢灘病毒、多布拉伐-貝爾格萊德病毒、漢城病毒及普馬拉病毒均是腎綜合征出血熱的病原體。
1993年，美國西南部發(fā)生了漢坦病毒新血清型毒株所引起的急性呼吸道疾病的暴發(fā)流行。到1997年6月，美國確診病例達(dá)163例，分布于27個州。阿根廷、巴西、巴拉圭、智利等美洲國家也相繼發(fā)生該病流行，該病現(xiàn)命名為漢坦病毒肺綜合征。已發(fā)現(xiàn)辛諾柏病毒、黑港渠病毒為漢坦病毒肺綜合征的病原體。
目前，全世界每年漢坦病毒病發(fā)病人數(shù)為6～10萬，我國1999-2001年發(fā)病數(shù)分別為48756、37 814和33 821例，死亡率約1%，總體呈下降趨勢。
漢坦病毒的流行特點(diǎn)有：①人群對該病毒普遍易感，但多見于青壯年；②大多數(shù)呈隱性感染，感染病毒后僅少數(shù)人發(fā)��；③感染與人群的活動、職業(yè)有一定的關(guān)系，如家務(wù)勞動中與鼠類接觸是一個重要的危險因素；④腎綜合征出血熱主要分布于歐亞大陸，而漢坦病毒肺綜合征主要發(fā)生于美洲。
致病機(jī)制 一般認(rèn)為，漢坦病毒的M基因產(chǎn)物決定了病毒的毒力及細(xì)胞融合等許多生物學(xué)特性，其中G1糖蛋白是決定病毒毒力和傳染性的主要因子。致病機(jī)制主要有兩種學(xué)說：
1．病毒學(xué)說 病毒借助β3整合素侵入人體后，隨血液和白細(xì)胞散布全身，在各臟器組織，尤其是肝脾、骨髓、淋巴結(jié)、胸腺、肺、腎等細(xì)胞中增殖，受染細(xì)胞可出現(xiàn)形態(tài)或功能改變。也有人認(rèn)為病毒及其毒素樣物質(zhì)首先作用于丘腦下部，引起丘腦-垂體、植物神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血管運(yùn)動中樞、代謝中樞和體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，發(fā)生一系列臨床表現(xiàn)。
2．免疫學(xué)說 研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病早期可檢測到特異性抗體，隨著抗體效價的上升，病情加重，提示存在免疫病理損傷機(jī)制。免疫復(fù)合物的作用可能是引起腎損害的主要因素。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是早期血管擴(kuò)張及通透性改變的主要原因，并為免疫復(fù)合物沉積于組織創(chuàng)造了條件，對激發(fā)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)起先導(dǎo)作用�；颊哐写罅棵庖邚�(fù)合物沉積于內(nèi)皮細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)，以及腎小球基底膜等，可通過Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)引起組織細(xì)胞的損傷，也可能通過Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，激活補(bǔ)體產(chǎn)生大量生物活性物質(zhì)，造成微血管損傷、毛細(xì)血管通透性增加、血漿外滲、血小板減少、腎功能損害等一系列病理生理改變。近年來，還發(fā)現(xiàn)患者特異性細(xì)胞免疫非�；钴S，這對自身有保護(hù)作用，但也可能是該病免疫病理損傷的因素。目前國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者支持該學(xué)說。
所致疾病
1．腎綜合征出血熱 潛伏期一般為2周。潛伏期后，突然發(fā)熱，出現(xiàn)瘀斑和出血性結(jié)膜炎，常有劇烈“三痛”（頭痛、腰痛和眼眶痛)。臨床上可分為五期：①發(fā)熱期；②低血壓期：3～7d后出現(xiàn)低血壓，伴有出血癥狀；③少尿期：少尿（或無尿)要持續(xù)3～7d，伴有低血壓和重度出血。死亡率最高發(fā)生在該期；④多尿期：尿量增加延續(xù)數(shù)日至數(shù)周，病人每天可排出3～6L尿；⑤恢復(fù)期。
2．漢坦病毒肺綜合征 潛伏期平均7～14d，臨床癥狀與HFRS有很多相同之處，如發(fā)熱、肌痛、低血壓休克、血小板減少，但HPS很少有腎功能損害。HPS的臨床經(jīng)過可分為三期：①前驅(qū)期：通常以類似流感樣畏寒、發(fā)熱、肌痛、頭痛和咳嗽等癥狀起��；②心肺期：以心源性肺水腫和高病死率為特征的急性呼吸衰竭，共同表現(xiàn)為：呼吸加快、心動過速和血壓下降，重者常見有低血壓休克，死亡病例均發(fā)生于該期。血細(xì)胞容積增加和凝血時間延長是死亡的預(yù)兆；③恢復(fù)期：其標(biāo)志是氧合與血液動力學(xué)功能均得到改善。進(jìn)入該期的患者恢復(fù)較快，一般無后遺癥。
免疫性 感染后血和尿中IgM和IgG抗體均可升高，可用于早期診斷。IgG抗體有時可在體內(nèi)保持30年以上，故病后可獲得穩(wěn)固而持久的免疫力，再次感染發(fā)病者罕見。缺乏免疫力的人受到足量病毒侵襲后可以感染發(fā)病。
病毒分離與抗原檢測 可從急性期病人血清、病死者尸檢器官和感染動物的肺、腎等組織中分離病毒，常用Vero-E6細(xì)胞、A549細(xì)胞分離培養(yǎng)病毒。通過免疫熒光抗體染色，檢查細(xì)胞漿內(nèi)的病毒抗原。黑線姬鼠、大鼠或初生乳鼠接種標(biāo)本后，在肺組織中可檢查特異性病毒抗原。
血清學(xué)檢查 目前常用免疫熒光抗體染色法檢測血清中病毒特異性IgM或IgG抗體，單份血清IgM抗體陽性或雙份血清IgG抗體效價≥4倍者，有診斷意義。其它還有血凝抑制試驗(yàn)、免疫粘附血凝試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，陽性者可以確診。
核酸檢測 RT-PCR法主要用于病毒的分型診斷。
預(yù)防措施 目前本病無“人—人”傳播的證據(jù)，故病人無需嚴(yán)格隔離，但病人的血、尿及被血、尿污染的物品應(yīng)及時消毒。在流行區(qū)流行高峰前進(jìn)行有計(jì)劃地反復(fù)滅鼠，消滅鼠類棲息、繁殖和隱藏條件。加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動物管理，預(yù)防實(shí)驗(yàn)室感染。做好食品衛(wèi)生、餐具消毒和食品保藏等工作，防止鼠類侵入或被鼠排泄物污染，對高發(fā)病區(qū)應(yīng)抓好滅螨、防螨工作。
已研制的疫苗主要有三種：滅活疫苗、基因工程疫苗和減毒活疫苗。我國應(yīng)用金黃地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)漢坦病毒制備精制純化滅活疫苗，人接種后可產(chǎn)生較高水平的中和抗體，無不良反應(yīng)。另外，國內(nèi)在基因工程疫苗研究中也取得了較大的進(jìn)展。
治療措施 腎綜合征出血熱的病死率一般為5%～10%，但重型病例病死率仍較高，主要死亡原因?yàn)樾菘�、尿毒癥、肺水腫、出血（如腦出血、肺出血)等。因此，治療主要是針對各期的病理生理變化特點(diǎn)及發(fā)展趨勢，要求抓“三早”（早發(fā)現(xiàn)、早休息、早治療)，把“三關(guān)”（休克關(guān)、尿毒癥關(guān)、出血關(guān))，強(qiáng)調(diào)就地進(jìn)行預(yù)防性治療。
漢坦病毒肺綜合征的病死率約為60%，無特異性治療藥物。主要是對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)、給氧、機(jī)械換氣。補(bǔ)液要慎重。
登革病毒(dengue virus)是黃病毒科黃病毒屬（Flaviviridae)的一個血清學(xué)亞群，可分為4個血清型，可引起登革熱(denguefever，DF)、登革出血熱(dengue haemorrhagic fever，DHF)及登革休克綜合癥(dengue shock syndrome，DSS)，廣泛流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)。
形態(tài)與結(jié)構(gòu) 球形，直徑45～55nm，成熟的病毒顆粒核心直徑約30nm，由單正鏈RNA及20面體對稱衣殼組成，核衣殼外包有一厚約10nm來自宿主細(xì)胞膜的脂質(zhì)包膜，其上鑲嵌著包膜糖蛋白E和膜蛋白M。
基因組結(jié)構(gòu)與功能 登革病毒RNA大小約11kb，5＇端有m7GI型帽子結(jié)構(gòu)，3＇端缺少poly（A)尾，但有一個高度保守的非編碼區(qū)（384bp)，可能與RNA的復(fù)制和表達(dá)有關(guān)。病毒RNA只有一個開放閱讀框，基因順序?yàn)?＇-C-PrM(M )-E-NS1- NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5-3＇，即編碼了3種結(jié)構(gòu)蛋白和7種非結(jié)構(gòu)蛋白。
1．結(jié)構(gòu)蛋白 包括衣殼蛋白C、包膜蛋白E和膜結(jié)合蛋白M，其中，衣殼蛋白C是在翻譯過程中首先合成的，富含精氨酸和賴氨酸，與RNA一起構(gòu)成核衣殼，在4個型登革病毒中，C蛋白的同源性為47.8%。
膜結(jié)合蛋白M是在病毒釋放時由膜蛋白前體（PrM)經(jīng)非糖基化轉(zhuǎn)化而來的，PrM轉(zhuǎn)化為M的過程導(dǎo)致病毒表面結(jié)構(gòu)的重建，從而促進(jìn)病毒的釋放，增強(qiáng)其感染性。
包膜蛋白E是病毒體上主要的包膜糖蛋白，可能是某些宿主細(xì)胞表面受體的配體或/和膜融合蛋白，在病毒吸附與穿入中發(fā)揮重要作用。E蛋白上可能存在不同的抗原識別表位，可誘導(dǎo)生成血凝抑制抗體和中和抗體�？笶抗體具有抗體依賴性感染增強(qiáng)作用（ADE)。
2．非結(jié)構(gòu)蛋白 包括NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5，其中NS1是非結(jié)構(gòu)蛋白中唯一的糖蛋白，含有2個N-連接糖基的結(jié)合位點(diǎn)（Asn-X-Ser/Thr)，可能輔助病毒顆粒的裝配和成熟，是一種保護(hù)性蛋白，可用于研制登革病毒的新疫苗；NS2A和NS2B主要作用于聚蛋白的水解過程；NS3可能是在胞漿中起作用的病毒蛋白酶；NS4A與NS4B是2個小的疏水性蛋白，可能與膜相關(guān)RNA復(fù)制復(fù)合物的建立有關(guān)；NS5是最大的保守黃病毒蛋白，很可能是病毒編碼的依賴RNA的RNA聚合酶。
復(fù)制 登革病毒脫殼后，RNA首先翻譯RNA聚合酶供RNA復(fù)制使用。然后，以正鏈RNA為模板，在聚合酶作用下，合成互補(bǔ)的負(fù)鏈RNA，再以此為模板，合成子代基因組正股RNA。病毒利用其單一的讀碼框架，編碼1個380kDa大小的聚蛋白分子，經(jīng)宿主信號酶及病毒蛋白酶以共轉(zhuǎn)譯方式，加工成各個病毒蛋白。
聚蛋白前體的加工可分為兩個過程：①結(jié)構(gòu)蛋白C、PrM、包膜糖蛋白E和非結(jié)構(gòu)蛋白NS1的產(chǎn)生，可能由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔側(cè)的宿主信號肽酶催化的。此種裂解作用發(fā)生在翻譯過程中，作用較快；②M蛋白則是在聚蛋白前體的晚期加工階段產(chǎn)生。當(dāng)?shù)歉锊《綬NA與C蛋白組成核衣殼后，從含有E蛋白及PrM蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和高爾基體膜結(jié)構(gòu)出芽而獲得包膜，裝配為成熟的病毒體，最后可能通過含病毒體的分泌小泡與細(xì)胞膜融合而釋放至細(xì)胞外。
抵抗力 對熱、脂溶劑和去氧膽酸鈉敏感，可被紫外線、乳酸、甲醛等消毒劑滅活。在pH3～5條件下不穩(wěn)定，56℃加熱30min可滅活病毒的感染性，但凍干或-70℃可保存其感染性數(shù)年。當(dāng)氣溫低于16℃時，病毒不能在蚊體內(nèi)繁殖。
傳染源 在東南亞叢林型自然疫源地，猴類是主要傳染源，登革病毒在猴—蚊—猴間循環(huán)，人進(jìn)入自然疫源地時，可能受到感染。但一般認(rèn)為猴作為本病人間傳染源的作用有限。
在城市型疫源地，患者是主要傳染源，通�；颊咴诎l(fā)病前1d到發(fā)病的第3～5d時傳染性最強(qiáng)。流行期間眾多的非典型病例和亞臨床感染者也是重要傳染源。
傳播媒介 蚊、低等靈長類、人是登革病毒的自然宿主。節(jié)肢動物是主要傳播媒介，其中埃及伊蚊，白紋伊蚊分別是城市型登革熱和叢林型（含農(nóng)村地區(qū))登革熱的主要傳播媒介。埃及伊蚊為家棲，廣泛分布在北緯30°與南緯20°之間的熱帶和亞熱帶地區(qū)。雌蚊白天產(chǎn)卵，早晚為活動高峰期，主要吸人血，在叮咬病毒攜帶者后，可通過改變叮咬對象直接傳播登革病毒，也可讓病毒在其唾液腺中大量繁殖，8～14d后具有傳染性。被感染的伊蚊可終生攜帶病毒具有傳染力。已證實(shí)登革病毒可經(jīng)卵遺傳給后代。白紋伊蚊產(chǎn)于南亞，半家棲，白天覓食，其叮咬頻率較埃及伊蚊更高，隨著白紋伊蚊耐寒力增強(qiáng)，對溫帶地區(qū)包括歐洲發(fā)病流行形成潛在威脅。
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圖16-4 2000年登革熱的世界分布
1978年，在我國廣東發(fā)生了由DV4型病毒引起的流行，發(fā)病22 122人。1985～1986年海南省第一次暴發(fā)登革出血熱流行，患者60多萬，死亡475人。1999年至2000年間廣東省共報告登革熱病例9749例。
登革熱流行具有以下特點(diǎn)：①人群對登革病毒普遍易感，我國登革出血熱病人大部分是二次感染，好發(fā)年齡多為＞10歲青少年及中年人；②地方性：主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。流行往往開始于沿海港口城市，然后沿水陸交通向內(nèi)地擴(kuò)散，波及小城鎮(zhèn)和農(nóng)村地區(qū)；③季節(jié)性：多發(fā)生于氣溫高、雨量多的季節(jié)；④周期性：一般每隔3～5年流行一次。
迄今，全球范圍內(nèi)登革熱的發(fā)生處于上升階段，主要原因是：①人口空前增長，以熱帶發(fā)展中國家最為明顯。城市化進(jìn)程加快，對城市環(huán)境的惡化缺乏有效的控制措施，促使城市中埃及伊蚊孳生地的大量增加，種群密度升高；②全球氣溫變暖，埃及伊蚊的地理分布范圍擴(kuò)大；③人口遷移和航空旅行增多，病毒在國家、地區(qū)之間迅速傳播；④病毒進(jìn)化的速率提高，毒力變化導(dǎo)致了強(qiáng)毒株出現(xiàn)。
致病機(jī)制 登革病毒經(jīng)叮咬進(jìn)入人體后，在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和淋巴組織中增殖，然后經(jīng)血流播散，形成二次病毒血癥。體液中的登革病毒抗體與登革病毒形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，同時抑制骨髓中的白細(xì)胞和血小板系統(tǒng)，導(dǎo)致出血傾向和白細(xì)胞、血小板減少，甚至休克。
登革出血熱的致病機(jī)制至今未完全闡明，目前主要有以下幾種學(xué)說：
1．依賴抗體的病毒感染增強(qiáng)作用（antibody-dependent enhancement of virusinfection，ADE)假說 ADE泛指與補(bǔ)體及抗體相關(guān)的、增強(qiáng)病毒感染及復(fù)制的作用，可加速病情的進(jìn)展。乙型腦炎病毒、艾滋病病毒、黃病毒等感染中亦存在ADE。
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DHF/DSS病人大多數(shù)表現(xiàn)為異型登革病毒再次感染類型。再次感染時，病毒首先與抗登革病毒IgG抗體形成免疫復(fù)合物，單核-巨噬細(xì)胞表面的Fc受體再與IgG的Fc段結(jié)合，病毒經(jīng)吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并在其中增殖。隨后補(bǔ)體被激活，受感染細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)等引起非正常免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)失衡，從而導(dǎo)致DHF/DSS。因此，深入研究ADE現(xiàn)象有助于闡明登革病毒感染的致病機(jī)制，研制和改進(jìn)疫苗，制訂更為可靠的疫苗接種程序和指導(dǎo)臨床治療等。
2．病毒突變假說 在某些流行區(qū)發(fā)現(xiàn)了一些初次感染即患DHF/DSS的病例，因此認(rèn)為登革病毒易發(fā)生變異，產(chǎn)生強(qiáng)毒力病毒株或血清型，引起登革出血熱。
3．病毒和蠕蟲雙重感染學(xué)說 登革出血熱多見于發(fā)展中國家或發(fā)達(dá)國家的落后地區(qū)，符合蠕蟲感染的分布。在菲律賓，40%的登革出血熱病人同時有蛔蟲感染，因此，有人認(rèn)為登革出血熱是由于登革病毒和蠕蟲相互作用引起的。被蠕蟲或其代謝產(chǎn)物致敏的細(xì)胞，在病毒或其可溶性抗原的刺激下，啟動一系列以出血和休克為特征的免疫病理過程。
所致疾病 病毒感染人體后可導(dǎo)致發(fā)熱，肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，淋巴結(jié)腫脹，皮膚出血，休克等，臨床表現(xiàn)可分為登革熱、登革出血熱及登革休克綜合征，這可能與病毒型別和宿主個體的年齡、免疫、營養(yǎng)狀況有關(guān)。
1．登革熱 潛伏期平均約為4d，病人多為突然發(fā)病，高熱（≥39℃)，持續(xù)5～6d，呈馬鞍型雙相熱，伴頭痛、眼眶后痛（壓迫眼球有眼冒火花感)、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛，疲乏，淺表淋巴結(jié)腫大。病程4～5d后，出現(xiàn)斑疹或斑丘疹，此后皮疹擴(kuò)散為紅斑，疹間皮膚正常，呈現(xiàn)所謂的“紅海中的白島”現(xiàn)象�；颊呋杷�，伴隨畏食和惡心，常出現(xiàn)肝大。起病5d后，登革病毒隨著發(fā)熱消退而從血液中消失，愈后不產(chǎn)生病毒攜帶現(xiàn)象。
2．登革出血熱 起病急，潛伏期不清，疲乏和嗜睡更重，其主要特點(diǎn)是：高熱，輕度或重度出血，出血癥狀常于發(fā)病后第3d出現(xiàn)，并伴有血小板減少及血液濃縮，血細(xì)胞比容增加，低血壓。
3．登革休克綜合征 通常由登革出血熱發(fā)展而來，但也有患者在發(fā)生短暫熱痛后就出現(xiàn)循環(huán)功能不全。其主要特點(diǎn)是：病程2～7d后隨著體溫下降或在體溫下降后的很短時間內(nèi)，病情突然惡化，出現(xiàn)煩躁不安，皮膚濕冷，發(fā)紺，尿量減少，脈壓差縮小，低血壓，持續(xù)性腹痛。本病休克的持續(xù)時間短，病人多在12～24h死亡，病死率高。
免疫性 感染后可獲得對同型病毒的免疫力，可持續(xù)1～4年，但對異型登革病毒的免疫力僅維持１年。登革熱與乙型腦炎有交叉免疫，在登革熱流行之后，乙型腦炎的發(fā)病率也會降低，但乙型腦炎疫苗對登革熱無預(yù)防作用。
在已知的流行區(qū)，對登革熱、登革出血熱及登革休克綜合征的典型病例，診斷并無困難。在非流行區(qū)，常由于警惕性不夠而造成誤診。
病毒分離 從臨床標(biāo)本中分離登革病毒是確診登革熱的可靠方法。病毒分離通常包括乳鼠腦內(nèi)接種、敏感細(xì)胞接種等，目前最常用的傳代細(xì)胞系有白蚊伊蚊細(xì)胞（C6/36)。此外，巨蚊胸腔接種、白紋伊蚊腸外接種（7d)及巨蚊或其四齡幼蟲腦內(nèi)接種（2～5d)，結(jié)合單克隆抗體免疫熒光試驗(yàn)?zāi)芴岣叻蛛x陽性率。
血清學(xué)試驗(yàn) 病人感染1周后血清出現(xiàn)血凝抑制抗體，而補(bǔ)體結(jié)合抗體則稍后才出現(xiàn)，一般采集病人早期與恢復(fù)期血清，如抗體滴度呈4倍或以上增長，則有診斷意義。目前檢測登革病毒抗體最敏感而特異的方法是蝕斑減少中和試驗(yàn)（PRNT)。最近應(yīng)用抗體捕獲的ELISA法及斑點(diǎn)免疫測定法以檢測特異性IgM抗體，有助于早期診斷。
病毒核酸檢測 通過RT-PCR法可檢測病毒RNA。目前發(fā)展了一種單管RT-PCR法，可一次檢出4個型登革病毒，敏感性達(dá)1～50PFU。此法在1995年及1997～1998年尼加拉瓜登革熱暴發(fā)期間得到應(yīng)用。另外，感染細(xì)胞培養(yǎng)上清液或感染蚊體內(nèi)的病毒RNA也可通過核酸雜交法進(jìn)行檢測。
預(yù)防措施 作好以實(shí)驗(yàn)室為基礎(chǔ)的登革熱疫情監(jiān)測預(yù)報工作，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早就地隔離治療，控制擴(kuò)散。同時作好國境檢疫。防蚊、滅蚊是預(yù)防該病的根本措施。要消滅伊蚊孳生地（如堵塞的溝渠、非飲用積水、家用水缸)。采取積極措施殺滅幼蟲和成蚊，防蚊叮咬。
登革病毒疫苗尚未研制成功。目前在研疫苗有：傳統(tǒng)的減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、病毒樣顆粒（VLP)疫苗和DNA疫苗等。
治療措施 登革熱為一種自限性疾病，發(fā)病率高，但預(yù)后良好，病死率低，一般為5%。無特殊治療方法，主要采用支持療法，急性期嚴(yán)格臥床休息，在有防蚊設(shè)備的病室中隔離至完全退熱為止，加強(qiáng)護(hù)理，充足補(bǔ)液。
登革出血熱及登革休克綜合征的預(yù)后較登革熱差，病死率可達(dá)5%～10%，休克者病死率達(dá)10%～40%。主要問題是液體損失，故治療方案應(yīng)針對血量和血壓的保持。輕癥使用等滲或半等滲鹽溶液擴(kuò)充血容量，1～2d后病情好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重出血者應(yīng)輸新鮮全血。有DIC證據(jù)者按DIC治療。
流行性感冒病毒（influenza viruses)屬正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，是流行性感冒（流感)的病原體，包括人類甲、乙、丙型流感病毒，以及從豬群中分離的丙型流感病毒，從馬、禽鳥中分離的甲型流感病毒。甲型�？稍斐纱罅餍校倚统Ｒ鹁植勘┌l(fā)或小流行，丙型主要侵犯嬰幼兒，以散在形式出現(xiàn)。
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包膜與核心之間是內(nèi)膜蛋白或基質(zhì)蛋白（M蛋白)，它具有保護(hù)核心和維持病毒外形的作用，M蛋白抗原性穩(wěn)定，亦具有型特異性。
包膜含宿主細(xì)胞膜成分，其上鑲嵌有二種刺突，即柱狀的血凝素（hemaglutinin，HA)和蘑菇狀的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA)（圖16-5)。HA和NA是決定流感病毒變異和宿主免疫性的重要表面抗原，是劃分流感病毒亞型的依據(jù)。
（1)HA：能凝集紅細(xì)胞，與病毒吸附和穿入宿主細(xì)胞有關(guān)。HA可經(jīng)細(xì)胞蛋白酶裂解成HA1和HA2。HA1可與呼吸道上皮細(xì)胞表面寡聚糖末端的唾液酸受體結(jié)合。HA2具有膜融合活性，可促進(jìn)病毒包膜和內(nèi)體（endosome)膜的融合，釋放核衣殼。HA具有型和株特異性，可誘生中和抗體，但抗原性易發(fā)生變異。
（2)NA：可水解宿主細(xì)胞表面糖蛋白末端N-神經(jīng)氨酸與相鄰糖基的聯(lián)結(jié)鏈，有利于成熟病毒的釋放，并可破壞細(xì)胞膜上病毒特異性受體，使病毒從感染細(xì)胞膜上解離和在細(xì)胞間擴(kuò)散。
基因組結(jié)構(gòu) 流感病毒基因組是單負(fù)鏈RNA，甲、乙型流感病毒分為8個節(jié)段，而丙型流感病毒僅含7個節(jié)段，每一個節(jié)段為1個基因。分節(jié)段基因組較易通過宿主細(xì)胞核孔復(fù)合體在核內(nèi)、外轉(zhuǎn)運(yùn)，但在復(fù)制中易發(fā)生基因重組，即不同來源的流感病毒基因節(jié)段包被在一起形成新的病毒顆粒，這一現(xiàn)象稱為基因重配（geneticreassortment)，可導(dǎo)致基因編碼的蛋白抗原發(fā)生變異而出現(xiàn)新亞型。
所有流感病毒各個RNA節(jié)段的5＇和3＇端均具保守性，其中，RNA1和RNA2的長度均為2341bp，分別編碼PB2和PB1。RNA3長為2 233bp，編碼PA。RNA4長為1.7kb，編碼蛋白多肽，其中重鏈為HA-1，輕鏈為HA-2，兩者以一個精氨酸相連接。只有將HA裂解成HA1和HA2的病毒顆粒才具感染性。RNA5長為1.5kb，編碼NP。RNA6長為1.4kb，編碼NA。RNA7長為1kb，編碼膜蛋白M1和M2。RNA8編碼非結(jié)構(gòu)蛋白NS1和NS2，丙型流感病毒無此節(jié)段。
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圖16-6 甲型流感病毒的復(fù)制
1．吸附與穿入 流感病毒借助血凝素（HA1)與宿主細(xì)胞表面血凝素受體-唾液酸特異性結(jié)合后，病毒體通過胞飲作用（endocytosis)進(jìn)入體內(nèi)，形成吞噬小體或內(nèi)體。通過病毒包膜上基質(zhì)蛋白M2的離子通道作用，內(nèi)體內(nèi)pH逐步下降，誘導(dǎo)HA構(gòu)象改變，HA2介導(dǎo)病毒包膜與內(nèi)體膜發(fā)生融合。
2．脫殼 在HA2介導(dǎo)膜融合和核衣殼釋放進(jìn)入中性胞質(zhì)之前，因大量質(zhì)子進(jìn)入病毒顆粒內(nèi)部，使病毒核衣殼酸化、結(jié)構(gòu)松弛，引發(fā)脫殼。金剛烷胺使核衣殼不被酸化，故可阻止病毒基質(zhì)蛋白M1與RNP的解離，使RNP不能向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，終止復(fù)制過程。
3．生物合成 在ATP供能條件下，RNP很快通過核孔復(fù)合體進(jìn)入宿主細(xì)胞核。病毒基因組在宿主細(xì)胞的mRNA、自身依賴RNA的RNA聚合酶等作用下進(jìn)行基因組的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。所有基因組片段都被轉(zhuǎn)錄成5＇端帶有帽（m7GpppXm)，3＇端帶有poly（A)尾的mRNA后，向核外轉(zhuǎn)運(yùn)，再轉(zhuǎn)譯成蛋白質(zhì)。流感病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白的合成大致分為兩個時相：NP、RNA聚合酶和NS1在感染后最初2～3h即生成；其他結(jié)構(gòu)蛋白如HA、M1、M2和NS2合成較晚。病毒蛋白合成可能受向核外運(yùn)輸?shù)膍RNA的調(diào)節(jié)，而且可能與NS1功能有關(guān)。mRNA加工包括Pre-mRNA拼接和含Poly（A)的mRNA向核外轉(zhuǎn)運(yùn)。
流感病毒RNA核內(nèi)復(fù)制出正鏈RNA，以此為模板，再復(fù)制出子代負(fù)鏈RNA。
4．裝配、成熟與釋放 NP、3種RNA聚合酶亞基（PA、PB1、PB2)、NS1、NS2和M2在胞質(zhì)內(nèi)合成后，均由宿主細(xì)胞的核定位信號介導(dǎo)的運(yùn)輸途徑運(yùn)往核內(nèi)。在病毒RNA復(fù)制同時，子代RNA隨即與NP等組裝成具高級結(jié)構(gòu)的子代RNP，然后通過核孔復(fù)合體由核內(nèi)向胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，最后包裹上M蛋白，通過細(xì)胞膜芽生形成成熟的病毒顆粒。血凝素通過共轉(zhuǎn)譯插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，并糖基化，然后通過高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，當(dāng)病毒體向細(xì)胞外以出芽方式釋放時，血凝素重鏈與輕鏈之間的精氨酸為細(xì)胞蛋白酶水解。神經(jīng)氨酸酶也是一種糖蛋白，它的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)過程與血凝素相似，但不需經(jīng)過水解和剪切。
病毒裝配所產(chǎn)生的病毒體形態(tài)不一，常有無感染性病毒體產(chǎn)生。
分型與變異 依據(jù)病毒顆粒核蛋白（NP)和膜蛋白（M)的抗原性及基因組特性的不同，可將流感病毒分為甲、乙、丙三型。其中，甲型流感病毒又依據(jù)HA和NA抗原性差異分為若干亞型。目前血凝素有15個亞型H1～H15，神經(jīng)氨酸酶有9個亞型N1～N9。甲型流感病毒為人與雞、鴨、豬、馬等動物共患，故可分為人流感病毒、豬流感病毒、馬流感病毒、禽鳥流感病毒等。
流感病毒基因組是分節(jié)段的，故易發(fā)生基因重配，當(dāng)不同來源的流感病毒基因節(jié)段包被在一起時，即可形成新的毒粒。同時，流感病毒基因突變率很高，尤其HA和NA基因易發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致其編碼的氨基酸序列的改變，從而逃避宿主免疫系統(tǒng)的識別和清除。流感病毒抗原性變異有兩種形式，即抗原性漂移（antigenicdrift)和抗原性轉(zhuǎn)換（antigenic shift)。其中，抗原性漂移主要與HA1鏈上的點(diǎn)突變有關(guān)，而抗原性轉(zhuǎn)換可能與基因重組關(guān)系密切，導(dǎo)致新亞型的出現(xiàn)。由于人群對新亞型完全失去免疫力，因此新亞型的出現(xiàn)都將引起世界性的流感暴發(fā)流行。
抵抗力 不耐熱，56℃ 30min即可被滅活。對酸、乙醚、甲醛、紫外線等很敏感。在干燥環(huán)境中可存活數(shù)周。
傳染源 人類和動物是流感病毒的儲存宿主。人間流感大流行的主要傳染源是病人和隱性感染者，常通過呼吸道飛沫播散到空氣中，易感者接觸后即被感染。哺乳動物類宿主如豬、馬和禽鳥類可能是人類新亞型毒株的來源，這些動物流感病毒株可能與人類流感病毒株進(jìn)行基因重組。流感病毒的動物宿主范圍非常廣泛，有鳥類及哺乳動物類。
禽流感病毒暴發(fā)的最初來源是很少能確定的，至今也沒有發(fā)現(xiàn)無脊椎動物作為儲存宿主的證據(jù)。病毒一旦侵入，常在禽鳥之間經(jīng)直接接觸或媒介物間接傳播，受染禽鳥的所有體液、組織排泄物和分泌物都可分離出病毒，因此成為重要的傳染源。
人與禽類的種系差異曾使人們認(rèn)為禽流感病毒不能感染人，禽流感病毒需在一中間宿主（如豬)中與人流感病毒混合感染重組才可產(chǎn)生對人致病的新病毒變異株。但1997～1998年香港地區(qū)發(fā)生了數(shù)十例被稱為“禽流感病毒”H5N1亞型的流感流行，其中6人死亡，懷疑雞為傳染源，而無中間宿主的參與。因?yàn)閺牟∪酥蟹蛛x出的H5N1亞型毒株與病雞中分離出的H5N1亞型毒株異常相似；病人中分離的H5N1基因組的8個基因節(jié)段均來源于禽流感病毒，提示禽類和人類流感病毒之間還未發(fā)生基因交換。但香港地區(qū)人群中H5N1亞型流感病毒是不是來自雞尚無定論，也未找到H5N1病毒“人—人”傳播的確切依據(jù)。
傳播途徑 人類流感病毒可通過直接接觸、呼吸道飛沫傳播，或通過剛剛被感染者的鼻和咽喉排泄物污染的物品（如餐具、玩具)傳播。禽流感病毒可通過氣溶膠或糞便的污染造成傳播，還可通過接觸禽舍、設(shè)備、工作人員、食物和水引起傳播。如禽瘟病毒在水中存活的時間足以從一感染區(qū)順流傳送到下游的農(nóng)場。由于禽流感病毒在羽毛上至少存活18d，在干燥血液和組織中可存活數(shù)周，在冰凍的肉和骨髓中分別在287d和303d后仍保持感染力，因此增加了商品家禽群在暴發(fā)流行后再感染的機(jī)會，以及野生飛禽接觸和長距離傳播病毒的機(jī)會。
流行概況 19世紀(jì)以來，已出現(xiàn)過3次全球性的人類流感大流行，最嚴(yán)重的一次發(fā)生于1918～1919年，全世界死于流感的人數(shù)超過2000萬，是由一株8個基因節(jié)段均來自于鳥類的H1N1亞型病毒引起的，于1910～1920年間通過豬傳入人群。發(fā)生于1957年的第二次大流行是由甲2（H2N2)亞型病毒株所引起，該毒株HA、NA、PB1三個基因節(jié)段來源于鳥流感病毒，其余來自于人流感病毒。第三次流感病毒大流行是由甲3（H3N2)亞型病毒株所引起，該毒株HA、PB1二個基因節(jié)段來源于鳥流感病毒，其余來自于人流感病毒。目前，在美國流感病毒感染者占總?cè)丝?0%～20%，住院例數(shù)達(dá)110000，每年死亡10 000～40 000例。
流感病毒除可造成人類流感大流行外，對家禽和畜牧業(yè)亦有很大危害。已在很多鳥類中分離出數(shù)百株禽流感病毒，這些病毒株所引起的禽瘟是最致命的，常常引起家禽近乎100%的損失，過去50年間，就有幾次有毒力的禽流感病毒的散在暴發(fā)。近年來，在我國雞群中流感病毒活動相當(dāng)猖獗。
人群中流感病毒的流行特點(diǎn)主要有：①普遍易感。但由于過去感染毒株產(chǎn)生的免疫力，當(dāng)有相同亞型毒株再流行時，兒童發(fā)病率最高，而成年人中隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸下降；②突然發(fā)病，發(fā)病率高，迅速蔓延，流行過程短；③流行形式有世界大流行、流行、局部暴發(fā)和散發(fā)病例四種；④流感常沿交通線向人口密集的地區(qū)蔓延。
流感病毒流行的另一個顯著特征是具有宿主界限，表現(xiàn)為：
1．在不同的宿主中亞型分布不同。鳥類中存在所有的HA、NA亞型，被認(rèn)為是流感病毒基因儲存庫，與流感病毒大流行株出現(xiàn)密切相關(guān)；而豬中存在H1N1和H3N2亞型；馬中存在H7N7和H3N8。人群中以往只出現(xiàn)過H1～H3，N1～N2亞型的組合。但1997年香港人群中出現(xiàn)了H5N1亞型毒株感染。
2．相同亞型的病毒在不同宿主間傳播也受到宿主界限的限制。如馬可以感染鳥流感病毒和馬流感病毒，卻不感染人流感病毒。鳥流感病毒可單向的傳給其它動物，而其它種屬的流感病毒不能在自然條件下直接傳給鳥類。
3．在不同宿主體內(nèi)流感病毒所受選擇壓力不同，因而進(jìn)化速率有較大差別。鳥流感病毒相當(dāng)保守，而人流感病毒則進(jìn)化較快。
流感病毒大流行株的起源 目前主要有以下幾種學(xué)說：
1．鳥源性學(xué)說 認(rèn)為流感病毒大流行株由鳥類病毒派生而來，水鳥是其他物種中流感病毒的最初來源，是鳥類病毒與當(dāng)時的人群流行株發(fā)生基因重組，形成新型病毒，或鳥類病毒不經(jīng)重組直接感染人類。1997年從禽流感患者分離的H5N1病毒的8個RNA節(jié)段與禽流感病毒相同，而未發(fā)現(xiàn)人類流感病毒基因。
2．動物病毒感染人類學(xué)說 動物病毒（鳥類、哺乳類)跨過宿主界限侵襲人體，使人感染發(fā)病。如1918年大流行時鳥流感病毒全基因先傳給豬，與人流感病毒發(fā)生基因重組后再傳給人（圖16-7)。人類對新亞型病毒完全缺乏免疫力，從而造成大規(guī)模的流行和死亡。另外，大量證據(jù)表明豬流感病毒可頻繁進(jìn)入人群，人—豬之間的傳播是自然存在的。
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圖16-7 流感病毒的基因重組示意圖
致病機(jī)制 帶有流感病毒的飛沫吸入呼吸道后，病毒的神經(jīng)氨酸酶能破壞呼吸道粘膜柱狀上皮細(xì)胞表面糖蛋白末端N-乙酰神經(jīng)氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受體暴露。病毒通過血凝素特異性地吸附于細(xì)胞上，隨后病毒穿入上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，產(chǎn)生有感染性的新毒粒。一個復(fù)制過程通常為4～6h，排出的病毒再感染鄰近細(xì)胞，從而使大量呼吸道柱狀上皮細(xì)胞受染、變性、壞死和脫落，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉疼痛、乏力和白細(xì)胞減少等全身癥狀，這可能與流感病毒代謝過程中產(chǎn)生的毒素樣物質(zhì)有關(guān)。病毒僅在局部增殖，一般不侵入血流。
所致疾病 人類流感的潛伏期一般為1～3d，臨床上可表現(xiàn)為急性高熱，全身癥狀較重而呼吸道癥狀較輕，伴有頭痛，乏力，全身酸痛（以背部及四肢最為顯著)等，體溫可達(dá)39～40℃，一般持續(xù)2～3d后漸退。全身癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但鼻塞、流涕、咽痛、干咳等上呼吸道癥狀較明顯。通常為自限性，約2～7d后恢復(fù)。
65歲以上的老年人和健康狀況不佳者在感染后5～10d，流感并發(fā)征的發(fā)病率和死亡率最高，主要是細(xì)菌性繼發(fā)感染，特別是肺炎。
禽鳥流感后所表現(xiàn)的癥狀可以是不明顯的感染，也可以是引起禽鳥的高發(fā)病率及高病死率的感染，這主要取決于病毒株、受侵襲的禽鳥種類、年齡、環(huán)境因素和現(xiàn)存的感染，如禽流感病毒在雞、火雞、鵝、鴨等禽鳥中可引起很高的發(fā)病率和病死率。
免疫性 愈后對同型病毒產(chǎn)生短暫特異性免疫力，一般維持1～2年。特異性免疫主要依靠呼吸道局部SIgA，該中和抗體能阻止病毒吸附于易感的呼吸道粘膜柱狀上皮細(xì)胞上。
病毒的分離 將急性期病人的含嗽液接種于雞胚羊膜囊或尿囊液中，進(jìn)行病毒分離。
血清學(xué)檢查 應(yīng)用補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、血凝抑制試驗(yàn)等測定急性期和恢復(fù)期血清中的抗體，如有4倍以上的增長，則為陽性。
病毒核酸測定 PCR-酶標(biāo)（PCR-EIA)可直接從患者分泌物中檢測出病毒RNA，比病毒培養(yǎng)法直接、敏感、快速。
預(yù)防措施 在流行期間要加強(qiáng)家庭、公共場所的預(yù)防性消毒措施，如紫外線照射、化學(xué)消毒液室內(nèi)噴霧或熏蒸消毒、中草藥空氣消毒劑室內(nèi)噴霧消毒，作好室內(nèi)通風(fēng)換氣工作，以減少流感病毒的數(shù)量。同時還應(yīng)減少大型集會和集體活動。
在流感流行季節(jié)，有必要將高度易感者與急性期病人隔離，以減少傳播，降低發(fā)病率，亦可采用藥物預(yù)防法，鹽酸金剛烷胺有預(yù)防甲型流感的作用，主要用于合并征危險性高、流感流行發(fā)生后才使用疫苗的人以及與已知流感患者有密切接觸的人。有條件者，可用轉(zhuǎn)移因子、干擾素預(yù)防。
流感疫苗可分為減毒活疫苗和滅活疫苗兩種，接種后半年至一年內(nèi)有預(yù)防同型流感的作用，發(fā)病率可降低50%～70%。應(yīng)加強(qiáng)全球性流感病毒監(jiān)測，了解流感在何地、何時發(fā)生，有何種（型、亞型)流感病毒在流行，其毒力的強(qiáng)弱，分析流行株的抗原特征，評估控制措施的效果，推薦控制流感的方法，為研制新疫苗提供依據(jù)。WHO已在全球建立了流感病毒監(jiān)測網(wǎng)。
治療措施 在發(fā)病最初1～2d給予鹽酸金剛烷胺、Oseltamivir等抗病毒藥物，以及對流感病毒有抑制作用的某些中草藥制劑，以減輕癥狀，縮短病程。同時要防止繼發(fā)感染，流感引起死亡多為繼發(fā)性細(xì)菌感染。
鉤端螺旋體( Leptospira ) 簡稱鉤體，種類很多，分致病性和非致病性兩大類。致病性鉤端螺旋體有多種型別，可引起人和動物的鉤端螺旋體病（leptospirosis)。鉤體病呈世界性分布，是我國目前存在的主要自然疫源性疾病之一。1886年由德國學(xué)者首先報告該病，1914年日本學(xué)者證明螺旋體為該病的病原體。
螺旋體是一群細(xì)長、柔軟、彎曲呈螺旋狀、運(yùn)動活潑的原核細(xì)胞型微生物，它們在形態(tài)學(xué)特征和細(xì)胞結(jié)構(gòu)上有某些相似處，但在生理學(xué)和遺傳學(xué)特征上均不相同。在伯杰系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊中，鉤端螺旋體獨(dú)立成鉤端螺旋體科，其下分兩個屬，其中鉤端螺旋體屬包括問號鉤端螺旋體和雙曲鉤端螺旋體兩個種。
目前，鉤端螺旋體的分類仍然以血清學(xué)反應(yīng)為主要依據(jù)，即在新分離的毒株之間進(jìn)行雙向交叉吸收凝集試驗(yàn)，以確定其血清型（serovars)，血清型不同而具有部分共同抗原者，則合并為血清群（serogroup)。目前世界各地已發(fā)現(xiàn)25個血清群200多個血清型。我國已發(fā)現(xiàn)19群74型，是發(fā)現(xiàn)血清型最多的國家。
形態(tài)與染色 細(xì)長絲狀，長約6～20μm ，直徑0.1～0.2μm。革蘭陰性。常用Fontana鍍銀染色法，菌體染成棕褐色。在暗視野顯微鏡下觀察，可見12～18個螺旋盤繞細(xì)密而規(guī)則，形似未拉開的彈簧表帶，菌體一端或兩端彎曲成鉤狀，常呈C、S或8字形。無外鞭毛，但運(yùn)動活潑。在電鏡下觀察，鉤端螺旋體的最外層是外膜，內(nèi)部是螺旋狀肽聚糖層和細(xì)胞膜包繞的圓柱形原生質(zhì)體，在外膜和肽聚糖層之間有2根內(nèi)鞭毛（endoflagella)或周漿鞭毛（perplasmicflagella)。內(nèi)鞭毛是鉤端螺旋體的運(yùn)動器官,主要沿長軸旋轉(zhuǎn)。菌體中央部分僵直，兩端比較柔軟（圖16-8，圖16-9)。
培養(yǎng)特性 一般認(rèn)為鉤端螺旋體采取橫分裂法進(jìn)行繁殖，約6～18h分裂一次，其營養(yǎng)要求不高，在含蛋白胨和10%兔血清的Korthof培養(yǎng)基中生長良好，最適溫度25～30℃，最適pH為7.2～7.4。低于25℃生長緩慢，32～37℃則有損害。在pH7.4，28℃下需氧培養(yǎng)7d，可見液體培養(yǎng)基呈半透明云霧狀生長。若繼續(xù)培養(yǎng)，則培養(yǎng)物逐漸由乳光狀混濁變?yōu)橥该鳎?a class="channel_keylink" href="http://m.gydjdsj.org.cn/mingzu/2009/20090512121236_153648.shtml" target="_blank">管底有沉淀塊。實(shí)驗(yàn)動物中以豚鼠和金黃地鼠最敏感，其次為小白鼠和家兔。
抗原性 不同型別鉤端螺旋體的毒力、致病性和免疫性不同，這主要與外膜蛋白的種類、抗原分子結(jié)構(gòu)的差異有關(guān)。外膜蛋白至少可分為外膜整合蛋白和外膜脂蛋白，可作為血清血診斷的分子標(biāo)志和疫苗的候選抗原。鉤端螺旋體特異性抗原可分為屬特異性蛋白抗原、種特異性蛋白抗原、群特異性蛋白抗原、型特異性蛋白抗原。其中型特異性抗原的抗原決定簇為多糖類，定位于細(xì)胞表面；屬特異性抗原的抗原決定簇為蛋白質(zhì)，其抗原決定簇不是暴露于鉤端螺旋體細(xì)胞表面，而是定位于鉤端螺旋體外膜的表面下層。
抵抗力 對外界環(huán)境抵抗力較弱，只能生活在液體和半液體環(huán)境中，在干燥環(huán)境下數(shù)分鐘即可死亡。對熱和酸抵抗力弱，60℃1min即死亡。對低溫抵抗力較強(qiáng)，4℃放置1～2周仍存活。-70℃保存6個月，其毒力、動力及形態(tài)學(xué)特征均不改變。對各種化學(xué)消毒劑抵抗力極弱，來蘇、升汞10～30min即被殺滅。對青霉素敏感。
傳染源 鉤端螺旋體的宿主非常廣泛，包括哺乳動物、兩棲類、爬行類、節(jié)肢動物等，其中鼠和豬是主要的傳染源。它們在帶菌率、帶菌的菌群分布和傳染作用等方面因地而異。國內(nèi)的鼠類中，黑線姬鼠、黃毛鼠和黃胸鼠等帶菌率較高，所帶菌群亦較多，是一些地區(qū)稻田型鉤端螺旋體病的主要傳染源。鼠類感染鉤端螺旋體后，一般不發(fā)生癥狀，但長時間從尿中排菌，污染水源及其它環(huán)境。
家畜中豬作為宿主動物起重要作用，因?yàn)樨i攜帶的菌群與人的流行菌群完全一致，且具備主要傳染源的各項(xiàng)條件：①分布廣，數(shù)量多，帶菌率高，帶菌量大，排菌時間長；②與人接觸密切，豬尿能污染居民點(diǎn)內(nèi)各種水體；③尿量大，尿內(nèi)鉤端螺旋體數(shù)量多；④豬圈一般潮濕多水，泥土和積水內(nèi)存在大量鉤端螺旋體，一旦被雨水或洪水沖洗，就容易擴(kuò)大污染范圍。
人感染鉤端螺旋體后在恢復(fù)期可以排菌。另外，隱性感染后可成為健康帶菌者，但因人排菌量小，排菌時間短，排菌不規(guī)則，且人尿為酸性，多不適宜鉤端螺旋體生長，所以人作為傳染源的意義不大。另外，從流行地區(qū)的稻田、池塘、溪溝的水里都能分離出鉤端螺旋體，因此動物宿主和受污染的水是傳播該病的主要環(huán)節(jié)。
傳播途徑 主要有：①接觸傳播：鉤端螺旋體可在野生動物體內(nèi)長期存在，動物間感染可經(jīng)直接接觸和間接接觸傳播引起。人以間接接觸傳播為主，通常鉤端螺旋體先傳染給家畜，再通過家畜傳染給人。例如，鉤端螺旋體的宿主（鼠和豬)可將帶菌尿液污染外環(huán)境（水和土壤等)，人再接觸被污染的水、土壤、植物、食物和日常生活用品，鉤端螺旋體就可經(jīng)完整的粘膜或破損皮膚侵入機(jī)體；②經(jīng)鼻腔粘膜或消化道粘膜傳播：當(dāng)飲用大量水后胃酸被稀釋，食用被鼠和豬的帶菌尿液污染的食品或未經(jīng)加熱處理的食物，鉤端螺旋體則容易經(jīng)消化道粘膜侵入體內(nèi)。
流行概況 鉤端螺旋體病分布很廣，幾乎遍布世界各地，以熱帶和亞熱帶地區(qū)流行較嚴(yán)重。目前我國以西南和南方各省多見。該病好發(fā)季節(jié)為7～9月，8、9月份達(dá)高峰，故又稱為“打谷黃”、“稻瘟病”。
鉤端螺旋體病流行特點(diǎn)有：①人對鉤端螺旋體普遍易感，但由于接觸疫水的機(jī)會不同，一般男性多于女性，青壯年農(nóng)民以及從事農(nóng)業(yè)、漁業(yè)、開墾荒地的勞動者發(fā)病率較高；②從外地進(jìn)入疫區(qū)的人員，由于缺乏免疫力，往往比本地人易感；③主要流行于氣候溫暖、雨量充沛、植物茂盛、鼠類繁多的地區(qū)；④不同地區(qū)其主要流行形式有所不同，有洪水型、雨水型和稻田型之分；⑤鉤端螺旋體病以夏秋季節(jié)為發(fā)病高峰。
致病因素 鉤端螺旋體在血液中的含量與早期鉤端螺旋體病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。但是，鉤端螺旋體的致病性究竟主要取決于數(shù)量眾多的鉤端螺旋體的直接作用，還是裂解的鉤端螺旋體釋放出來的毒素（溶血素、細(xì)胞致病作用物質(zhì)、細(xì)胞毒性因子、內(nèi)毒素樣物質(zhì))、酶或其他代謝產(chǎn)物作用于機(jī)體的結(jié)果，仍有爭論。
所致疾病 潛伏期一般為2～21d，病程約7～12d。因受感染者免疫水平的差別以及所感染菌株的不同，臨床表現(xiàn)差別很大（圖16-10)。根據(jù)病程及病理分為以下三個時期：
1．早期 又稱感染毒血癥期，多在起病后3d內(nèi)，常由于鉤端螺旋體在血液中生長、繁殖擴(kuò)散和不斷裂解死亡而出現(xiàn)全身中毒綜合征，突出表現(xiàn)為：發(fā)病驟起，體溫急劇上升，達(dá)39℃以上，呈全身中毒敗血癥性反應(yīng)，伴全身乏力，酸痛，其中腰部、腿部或腓腸肌酸痛最為劇烈。嚴(yán)重者導(dǎo)致微循環(huán)障礙，甚至休克。在此期間，無明顯的肝、腎、肺、心及腦等器官損傷性病變。
2．中期 經(jīng)1周左右，鉤端螺旋體進(jìn)入肝、腎、心、肺、腦膜等，引起相應(yīng)臟器明顯損傷，故又稱器官損傷期，主要表現(xiàn)為咯血、肺彌散性出血、黃疸、皮膚/粘膜廣泛出血、蛋白尿、血尿、腎功能不全、腦膜腦炎癥狀等，一般持續(xù)4～25d。由于個體免疫狀態(tài)不同以及鉤端螺旋體型別、毒力、侵入數(shù)量的不同，臨床癥狀輕重及其發(fā)展差異很大。同一血清型鉤端螺旋體可引起不同的臨床癥狀，同一臨床癥狀可由不同血清型的鉤端螺旋體所引起。
3．后期 又稱恢復(fù)期或后發(fā)癥期，發(fā)生在起病7～14d后，大部分病人此時很快恢復(fù)，不留后遺癥。
免疫性 以體液免疫為主。病后對同型鉤體有牢固的免疫力，一般認(rèn)為型與型之間無交叉免疫，故可發(fā)生不同型的鉤體再感染。在常年流行地區(qū)，對易感人群宜接種包含當(dāng)?shù)亓餍兄暝趦?nèi)的多價鉤端螺旋體疫苗。由于抗體不能通過腎到達(dá)腎小管，故侵入腎臟的鉤端螺旋體能在腎小管等組織中繼續(xù)繁殖和經(jīng)尿排菌，可達(dá)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。
該病臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，因而早期診斷較困難，必須結(jié)合流行病學(xué)特點(diǎn)、早期的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面進(jìn)行綜合分析，并與其它疾病鑒別。其中，流行病學(xué)史，如流行地區(qū)、流行季節(jié)，病前1～3周內(nèi)曾參加過農(nóng)田勞動，或接觸疫水，或接觸感染本病動物的排泄物等，對早期診斷具有重要意義。“三癥狀”（畏寒發(fā)熱、頭痛身痛、周身乏力)和“三體征”（眼紅、腓腸肌觸痛、淋巴結(jié)腫大)是早期診斷的主要依據(jù)。
病原體檢查 在發(fā)病初期，可取病人血液和腦脊液，直接在暗視野顯微鏡下觀察有無鉤端螺旋體，病后1周尿中易檢出鉤端螺旋體。動物接種是分離病原體的可靠方法，將患者的血液或其它體液接種于動物（幼年豚鼠或金黃地鼠)腹腔內(nèi)，晚期病例可將尿液接種于動物腹部皮下。接種3～5d后，用暗視野顯微鏡檢查腹腔液，也可在發(fā)熱期取動物心血做培養(yǎng)。
血清學(xué)試驗(yàn) 在血清中查到抗體說明曾感染過鉤端螺旋體，當(dāng)恢復(fù)期抗體滴度較發(fā)病初期有4倍以上升高時，即有診斷意義。國內(nèi)常用的診斷試驗(yàn)方法有：凝集試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、間接紅細(xì)胞凝集試驗(yàn)、間接免疫熒光試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)等。
核酸檢測 通過PCR法可在疾病早期診斷鉤端螺旋體�。ㄣ^端螺旋體可少至10條)，這是目前最靈敏和特異的檢測方法。
預(yù)防措施 疫區(qū)內(nèi)滅鼠是消滅鉤端螺旋體自然疫源地的根本措施。通過大面積滅鼠，降低鼠密度，可使本病發(fā)病率顯著下降。同時要管理好家畜，加強(qiáng)動物宿主的檢疫。改造多水、潮濕的疫源地，清除鉤端螺旋體的生存場所。加強(qiáng)疫水、糞便和家畜管理。避免或減少與疫水接觸。
疫苗接種是控制鉤端螺旋體病流行的有效措施之一。理想的疫苗必須具備兩個條件：①既能保護(hù)不發(fā)病，又能防止腎帶菌；②應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐闹饕餍芯椭圃靻蝺r或多價疫苗，以免發(fā)生因疫苗使用不當(dāng)而促進(jìn)菌型轉(zhuǎn)變，出現(xiàn)對人獸具有更強(qiáng)毒力的新菌型的情況。國內(nèi)目前推廣應(yīng)用的主要有胎盤浸液疫苗、半綜合或全綜合培養(yǎng)基疫苗和濃縮疫苗，接種后免疫力維持1年左右。鉤端螺旋體外膜蛋白疫苗正在研制之中。
治療措施 抗菌療法是鉤端螺旋體病最基本的治療措施，芐星青霉素為首選藥物。過敏者可改用慶大霉素。另外還應(yīng)重視對癥治療和支持療法。對各型鉤端螺旋體應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三早一就”（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、就地?fù)尵?的原則，要嚴(yán)格臥床休息。
（江凌曉 第一軍醫(yī)大學(xué))
