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關(guān)鍵詞： 分子流行病學(xué)；人類基因組計(jì)劃
一個(gè)以生命科學(xué)為主導(dǎo)的新世紀(jì)已經(jīng)到來。20世紀(jì)中葉DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)及遺傳機(jī)制的闡明，蛋白質(zhì)、核酸人工合成的成功，導(dǎo)致基因工程、單克隆抗體、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)等技術(shù)的應(yīng)用以及基因芯片的研制成功等，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)科技飛速發(fā)展。當(dāng)代科技發(fā)展的重大項(xiàng)目是人類基因組計(jì)劃這一偉大科學(xué)工程，它不僅改變了人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，而且也改變了各國(guó)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究的格局。今天，生物醫(yī)學(xué)已經(jīng)歷了從整體水平到器官水平，細(xì)胞水平到分子水平，從個(gè)體水平到群體水平，到生態(tài)水平以至宇宙水平的發(fā)展歷程。在微觀研究不斷深入的基礎(chǔ)上向宏觀研究不斷拓展，而出現(xiàn)了社會(huì)、心理、生物學(xué)全方位的研究，多學(xué)科的融合。
完成基因組測(cè)序，這只是對(duì)自身基因認(rèn)識(shí)的第一步，從基因組與外界環(huán)境相互作用的高度開展功能基因組學(xué)研究將是今后重要的任務(wù)。人體好比是字典，而人類基因組計(jì)劃將告訴我們字典中的單詞組成，今后流行病學(xué)的任務(wù)之一將是參與揭示每個(gè)單詞的意義及與疾病的關(guān)系以及制定預(yù)防對(duì)策。日本分子生物化學(xué)家利根川進(jìn)發(fā)現(xiàn)人類疾病都與基因受損有關(guān)，提出了基因病-人類疾病的新概念。其中遺傳因素是內(nèi)因，環(huán)境因素是外因，人類疾病是遺傳因素(基因組信息)與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果的概念已越來越被人們所接受，主要分三種類型。
第一類是單基因病。在這類疾病中，遺傳因素的作用非常強(qiáng)，僅由單個(gè)基因DNA序列某個(gè)堿基對(duì)的改變就造成疾病，還可以把這樣的改變傳遞給后代。單基因病其發(fā)生率一般都較低，如早老癥、多指癥、白化病等。
第二類是多基因病。這類疾病的發(fā)生涉及兩個(gè)以上基因的結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的改變，主要是慢性非傳染性疾病，如癌癥、高血壓、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)性疾病、原發(fā)性癲癇等。目前國(guó)際上已掀起了多基因疾病研究的熱潮。人類是一個(gè)具有多態(tài)性的群體，不同群體和個(gè)體在對(duì)疾病的易感性、抵抗性以及其他生物學(xué)性狀(如對(duì)藥物的反應(yīng)性等)方面的差別，其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是人類基因組DNA序列的變異性，而這些變異中最常見的是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)，約在500～1 000個(gè)堿基對(duì)中就有一個(gè)SNP。已知多基因疾病是由多個(gè)基因的累加作用和某些環(huán)境因子作用所致，這些基因的SNP及其特定組合可能是造成疾病易感性最重要的原因。因此，對(duì)疾病相關(guān)調(diào)節(jié)通路的候選基因進(jìn)行SNP的關(guān)聯(lián)研究，可能是多基因疾病研究取得突破的希望所在。
第三類為獲得性基因病。主要是傳染病由病原微生物通過感染將其基因入侵到宿主基因引起。在與傳染病斗爭(zhēng)中，雖然我們已經(jīng)取得顯著成績(jī)，但是，人類與傳染病的斗爭(zhēng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。由于原有微生物的不斷變異和新病原體的不斷出現(xiàn)，傳染病仍是世界上對(duì)人類健康的主要威脅，傳染病仍受到各國(guó)政府的高度關(guān)注。新病原菌的不斷出現(xiàn)和舊傳染病的重新流行，其因素很多，概括起來大致上有三個(gè)方面：一是生態(tài)因素，二是傳染宿主遺傳背景，三是微生物基因組的變異，或逃逸機(jī)體的免疫(如艾滋病、慢性病毒性肝炎、皰疹性病毒感染)，或增加了致病性(如流行性感冒病毒的變異、O139霍亂弧菌、O157∶H7大腸桿菌)，或產(chǎn)生抗藥性(如淋球菌、瘧原蟲、結(jié)核菌、霍亂弧菌)。
近年來，病原微生物的基因組研究取得了飛速的進(jìn)展。所謂基因組研究即對(duì)微生物的全基因組進(jìn)行核苷酸測(cè)序，在了解全基因的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，研究各個(gè)基因單獨(dú)或數(shù)個(gè)基因間相互作用的功能。目前對(duì)病毒的基因組研究已進(jìn)入了后基因組階段，即從全基因組水平研究病原體的生物學(xué)功能，同時(shí)發(fā)現(xiàn)新的基因功能，這一研究將使人類從更高層次上掌握病原微生物的致病機(jī)制及其規(guī)律，從而得以發(fā)展新的診斷、預(yù)防及治療微生物感染的制劑、疫苗及藥品。
1997年美國(guó)提出了環(huán)境基因組學(xué)計(jì)劃，其目的是要了解環(huán)境因素對(duì)人類疾病的影響和意義。由于人類遺傳的多態(tài)性，不同個(gè)體對(duì)環(huán)境致病因素的易感性也有差異。針對(duì)與環(huán)境中物理、化學(xué)或生物因素發(fā)生相互作用蛋白的編碼基因(如DNA修復(fù)機(jī)制、氧化-還原反應(yīng)及病毒受體蛋白等)，識(shí)別其基因組多樣性和結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系。這將有助于發(fā)現(xiàn)特定環(huán)境因子致病的風(fēng)險(xiǎn)人群，并制定相應(yīng)的預(yù)防措施和環(huán)境保護(hù)策略。
流行病學(xué)是預(yù)防醫(yī)學(xué)發(fā)展最快、最活躍的學(xué)科之一。當(dāng)前其研究對(duì)象不斷擴(kuò)大，已從傳染病發(fā)展到非傳染病以至各項(xiàng)衛(wèi)生事業(yè)(健康、行為、心理、傷害、藥物代謝等等)；研究?jī)?nèi)容已從定性描述發(fā)展為定量測(cè)量，從單變量分析到多變量分析，即由一因一果發(fā)展到多因多果的研究；研究方法和手段更新，從傳統(tǒng)流行病學(xué)發(fā)展到血清流行病學(xué)以至分子流行病學(xué)，生物學(xué)標(biāo)致物檢測(cè)方法更特異、更精確、更精密。也是研究各種生物學(xué)標(biāo)致物包括易感因素的效應(yīng)修正過程；流行病學(xué)涉及的學(xué)科也更為廣泛，逐步形成許多分支，如腫瘤流行病學(xué)、藥物流行病學(xué)、代謝流行病學(xué)、臨床流行病學(xué)、遺傳流行病學(xué)等等。流行病學(xué)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，除在防治傳染病方面作出重大貢獻(xiàn)外，對(duì)非傳染病、原因不明疾病及事件研究中也解開不少難解之謎，顯出她非凡的魅力。
近年來，分子生物學(xué)技術(shù)有了突破性進(jìn)展，并已滲透到醫(yī)學(xué)科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域，即采用現(xiàn)代分子生物學(xué)的新理論、新技術(shù)來研究醫(yī)藥衛(wèi)生各個(gè)領(lǐng)域，現(xiàn)已碩果累累并正飛速發(fā)展。分子流行病學(xué)是在人群現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)研究中應(yīng)用分子生物學(xué)理論與技術(shù)，研究和應(yīng)用各種生物學(xué)標(biāo)志物，從分子基因水平研究病因、流行因素及防治措施。當(dāng)前分子流行病學(xué)標(biāo)志物可反映出外來因素(理化、生物)、遺傳因素與集體細(xì)胞特別是大分子(核酸、蛋白質(zhì))相互作用引起的一些分子改變，分子生物學(xué)標(biāo)志物與傳統(tǒng)的生物檢測(cè)指標(biāo)(病原分離、抗體測(cè)定、細(xì)胞病變等)相比，已發(fā)展到更特異、更敏感、更精確、更精密。例如既可以識(shí)別成千上萬個(gè)DNA堿基中一個(gè)堿基的改變，又可以將微量的核酸擴(kuò)增數(shù)萬倍，以便用來分析病因、正確評(píng)估各種因素對(duì)人類的危險(xiǎn)度和評(píng)價(jià)預(yù)防措施等。我國(guó)用于分子流行病學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物主要有：暴露標(biāo)志物(烷基化嘌呤、黃曲霉素-鳥苷加合物等)，效應(yīng)標(biāo)志物(染色體損傷、癌基因激活或失活等)，易感性標(biāo)志物(DNA修復(fù)、原癌基因或抑癌基因異常表達(dá)等)。目前，國(guó)內(nèi)正在搜尋與疾病相關(guān)或特異的分子生物學(xué)標(biāo)志物，并應(yīng)用于分子流行病學(xué)研究中。
我國(guó)分子流行病學(xué)在傳染病的研究中，主要應(yīng)用于快速診斷、基因分型、群體遺傳結(jié)構(gòu)分布、主要基因克隆、序列分析以及基因工程疫苗等方面。即綜合多種分子生物學(xué)標(biāo)志物，深入研究傳染性疾病的分布特征、流行規(guī)律、揭示疾病流行方式，暴發(fā)事件中病例與病例間、病例與接觸者間、病例與對(duì)照間的內(nèi)在聯(lián)系，在分子或基因水平直接闡述傳染源、傳播途徑、流行規(guī)律和預(yù)防措施。在非傳染病方面，隨著多種癌基因、抑癌基因和大量生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，改變了從病因或危險(xiǎn)因素的暴露出發(fā)來研究發(fā)病、死亡，或出現(xiàn)其他事件結(jié)局的狀況，已由對(duì)缺乏暴露與發(fā)病結(jié)局之間系列過程或系列事件的研究，深入到現(xiàn)今研究癌基因、抑癌基因的分布與變異、效應(yīng)生物標(biāo)志、暴露生物標(biāo)志、易感性生物標(biāo)志的研究與應(yīng)用。已把傳統(tǒng)的流行病學(xué)群體宏觀研究與微觀研究結(jié)合起來，促進(jìn)了非傳染病的病因、流行規(guī)律以及預(yù)防措施的研究。
遺傳流行病學(xué)調(diào)查主要是對(duì)有遺傳性疾病的家庭或封閉地區(qū)來找致病因素及致病基因，但當(dāng)前對(duì)人們危害較大的癌癥、心臟病、高血壓、糖尿病等是由多因素、多基因的缺陷而造成，為了搞清這些疾病的致病基因，必須對(duì)大量人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。
美國(guó)DNA科學(xué)公司在2000年8月發(fā)起了“義務(wù)捐獻(xiàn)DNA”活動(dòng)(www.dna.com)，計(jì)劃在10萬人群中進(jìn)行調(diào)查研究，即以DNA為生物學(xué)標(biāo)志物，通過大量人群的流行病學(xué)調(diào)查(健康狀況、家庭病史、環(huán)境因素等)，搞清基因與主要20種疾病的關(guān)系。
今后將會(huì)有越來越多的疾病的病因、發(fā)病機(jī)制、發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的規(guī)律在分子、基因微觀水平上及宏觀人群中得到闡明，流行病學(xué)，尤其分子流行病學(xué)或基因流行病學(xué)將參與這項(xiàng)有意義的工作。流行病學(xué)將在21世紀(jì)在戰(zhàn)勝疾病中發(fā)揮重要的作用
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