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關(guān)鍵詞： 遺傳流行病學(xué)
產(chǎn)生和發(fā)展
群體遺傳學(xué)在1920年被確認(rèn)為一門學(xué)科。1960年它又分為兩個(gè)分枝，一個(gè)與歷史過程有關(guān)，將遺傳學(xué)與人類學(xué)以及在其他物種的古生物學(xué)和分類學(xué)結(jié)合。另一分枝與同時(shí)期人群的遺傳有關(guān)，將遺傳 學(xué)與流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)、心理學(xué)以及在其他物種的農(nóng)學(xué)相結(jié)合［1］。后一分枝在本世紀(jì)80年代中期產(chǎn)生了遺傳流行病學(xué)，并被人們普遍接受。它是遺傳學(xué)與流行病學(xué)相互滲透產(chǎn)生的一門完整的獨(dú)立的邊緣學(xué)科，合并了流行病、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與分子遺傳學(xué)技術(shù)，把許多背景不同的研究者聯(lián)系到了一起。它是群體遺傳學(xué)中最年輕和發(fā)展最快的分枝。Morton［1］認(rèn)為群體遺傳學(xué)的每個(gè)方面，只要不是主要涉及進(jìn)化的，就屬于遺傳流行病學(xué)的內(nèi)容。
遺傳學(xué)與流行病學(xué)的結(jié)合是近代對復(fù)雜疾病病因認(rèn)識的需要。1954年Neel和Schull就提出新的學(xué)科術(shù)語“流行病遺傳學(xué)”(epidemiological genetics),即研究遺傳和疾病的關(guān)系。后來Morton和Chung等一致認(rèn)為流行病和遺傳學(xué)方法的結(jié)合是必需的、不可避免的，而決定家族聚集性的因素有可能是純環(huán)境的，“流行病遺傳學(xué)”未考慮環(huán)境假設(shè)，容易產(chǎn)生偏頗，故于1978年正式使用“遺傳流行病學(xué)”術(shù)語［2，3］，即遺傳流行病學(xué)是“研究親屬中疾病和病因、分布和控制以及研究在人群中疾病遺傳的原因的一門學(xué)科”。這一定義為人們所普遍接受。
研究方法
包括群體和家系研究。家系研究一般包括三個(gè)連續(xù)的步驟：有無家族聚集性、遺傳和環(huán)境因素的作用如何、遺傳機(jī)制。
一、群體研究：流行病學(xué)的主要內(nèi)容包括研究環(huán)境病因的作用，所以遺傳流行病學(xué)也包括群體的病因研究，即研究環(huán)境與遺傳因素及其交互作用在疾病發(fā)生中的作用［4，5］。眾所周知，幾乎所有的疾病都涉及遺傳和非遺傳因素及其相互作用。腫瘤發(fā)生的“二次打擊”學(xué)說就是早期著名的將流行病學(xué)分析用于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的成功例子［4］。研究發(fā)病率在時(shí)間、地點(diǎn)、胎次等的變化，以及比較疾病易感基因在病例與對照分布的關(guān)聯(lián)研究都屬于群體研究的內(nèi)容。
二、家族聚集性研究：家族聚集現(xiàn)象間接反映了遺傳因素的存在。研究方法包括病例對照和定群研究。判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①患者親屬的患病率或發(fā)病率高于對照親屬或普通人群；②有家族史患者親屬的發(fā)病率高于隨機(jī)人群患者親屬；③與患者血緣關(guān)系越近發(fā)病率越高；④數(shù)量性狀親屬對之間的相關(guān)大于非親屬對［6］。
三、雙生子和養(yǎng)子研究：用于區(qū)分遺傳和非遺傳病因。雙生子研究假設(shè)單卵雙生子(MZ)和異卵雙生子(DZ)所處的環(huán)境相似，如果MZ的疾病一致率高于DZ，表明家族因素中有遺傳因子的存在。養(yǎng)子研究是通過比較患病養(yǎng)子的血緣親屬和非血緣親屬的發(fā)病危險(xiǎn)性，或比較患病和非患病養(yǎng)子的血緣親屬的發(fā)病危險(xiǎn)性來證實(shí)遺傳因素的存在。存在的問題是樣本較難獲得，對合子確認(rèn)方法不明確會造成偏倚，對于大多數(shù)復(fù)雜疾病，雙生子中僅很少一部分是家族遺傳的，使平均一致率降低，難以取得強(qiáng)的遺傳因素的證據(jù)。因此，考慮其他變量以識別可能的疾病異質(zhì)性顯得很重要［7］。
四、遺傳方式的研究(分離分析)：確定了遺傳因素的存在，就要了解與該病相關(guān)的位點(diǎn)數(shù)和這些位點(diǎn)的基因的遺傳方式。由于實(shí)際的遺傳方式可能很復(fù)雜，一般考慮簡單化模型，即證實(shí)單位點(diǎn)(或最多2～3個(gè)位點(diǎn))的存在。該位點(diǎn)的等位基因?qū)疾∫赘行杂兄餍?yīng)，將剩余的易感性變異分為家族和非家族的因素。通常估計(jì)家系資料在不同的遺傳模型下的概率，研究哪種模型最適合此批數(shù)據(jù)。最大似然方法用于比較模型和獲得參數(shù)的估計(jì)值，如基因頻率和年齡特異的外顯率。還可以檢驗(yàn)基因型和發(fā)病年齡的關(guān)系以及環(huán)境因素的效應(yīng)。
五、易感基因的定位(連鎖研究)：當(dāng)研究提示一或多個(gè)主基因與疾病發(fā)生有關(guān)，就必須識別這(些)基因的分子特征。連鎖分析通過檢查幾個(gè)位點(diǎn)上的等位基因以何種組合從一代傳遞到下一代，來推斷兩個(gè)或以上位點(diǎn)(以及疾病位點(diǎn))的相對位置。該方法依賴于可獲得的多態(tài)性標(biāo)記。減數(shù)分裂時(shí)來自父母的不同染色體間進(jìn)行遺傳物質(zhì)的交叉和交換。染色體上兩位點(diǎn)之間交叉的概率為重組分?jǐn)?shù)(θ)。當(dāng)θ為0時(shí)，表示兩位點(diǎn)未出現(xiàn)交叉，二者相距極近，θ為0.5時(shí)，表示兩位點(diǎn)的等位基因在減數(shù)分裂時(shí)隨機(jī)組合，故兩位點(diǎn)不在同一染色體上，或在同一染色體上相距很遠(yuǎn)。重組分?jǐn)?shù)越小，兩位點(diǎn)相距越近。
lod score方法假設(shè)在已知的遺傳模型和某一θ值(0～0.5)下，計(jì)算觀察家系的似然度(likelihood)與θ=0.5時(shí)似然度的比值的對數(shù)(lod值)，最大lod值下的θ值是最可能的重組分?jǐn)?shù)值。若lod值≥3，一般認(rèn)為有連鎖，≤2則認(rèn)為無連鎖。雖然最終的分子分析將物理定位這一基因，但連鎖分析極其重要［8］。lod score方法需要知道疾病位點(diǎn)的參數(shù)，如遺傳方式、基因頻率和外顯率，參數(shù)估計(jì)錯(cuò)誤會降低檢驗(yàn)效能。故近年越來越多地應(yīng)用非參數(shù)方法，如患病同胞對、患病親屬對、傳遞不平衡檢驗(yàn)(transmission/disequilibrium test, TDT)等。TDT法是分析異質(zhì)性的父母某些標(biāo)記等位基因是否比其它更可能被傳遞到患病子女［9］。
隨著DNA技術(shù)的發(fā)展以及多態(tài)分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，近年來開始用全基因組掃描的方法來進(jìn)行疾病基因定位，這種方法需大量的分子標(biāo)記，通常多于300個(gè)位點(diǎn)，但該方法大大提高了發(fā)現(xiàn)疾病基因的機(jī)會。
六、遺傳與環(huán)境的相互作用：基因控制機(jī)體對環(huán)境的敏感性，這一現(xiàn)象在生物界很常見。遺傳與環(huán)境相互聯(lián)系，基因可能影響個(gè)體對高危環(huán)境的選擇、修飾機(jī)體對環(huán)境因子的易感性。例如，基因可控制人體對飲食鈉的高血壓反應(yīng)、對環(huán)境毒物的降解效應(yīng)、長期吸煙對肺功能的影響、對油脂和膽固醇消費(fèi)改變的血漿脂質(zhì)反應(yīng)［10］等。一些功能性多態(tài)基因的不同表達(dá)可能需要環(huán)境的影響，或因多態(tài)性影響代謝途徑，而后者又依賴于環(huán)境所提供的底物的可獲得性，或因轉(zhuǎn)錄環(huán)境信號給基因的轉(zhuǎn)錄因子與多態(tài)調(diào)節(jié)順序的相互作用不同［11］。如高密度脂蛋白(HDL)與冠心病有顯著負(fù)相關(guān)。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)可促進(jìn)HDL的轉(zhuǎn)化。因此CETP活性增加使冠心病的危險(xiǎn)性增加。而酒精消費(fèi)對CETP活性可能是一重要調(diào)節(jié)因素。飲酒者CETP/TaqIB多態(tài)等位基因(B2)與血漿HDL膽固醇呈強(qiáng)正相關(guān)。在B2B2純合子的個(gè)體，酒精對心肌梗塞有顯著的保護(hù)作用［11］。
遺傳流行病學(xué)在腫瘤［7］、精神疾�。�8］、心血管�。�11］、糖尿病等復(fù)雜疾病領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。以下列舉了遺傳流行病學(xué)方法在腫瘤和精神疾病研究中的應(yīng)用。
在腫瘤和精神疾病中的應(yīng)用
一、腫瘤遺傳流行病學(xué)：腫瘤是由于自發(fā)的或環(huán)境暴露引起的生殖細(xì)胞(可遺傳)或體細(xì)胞內(nèi)基因突變，導(dǎo)致DNA水平的損傷引起的［12］。腫瘤遺傳流行病學(xué)的主要目標(biāo)是解決遺傳突變在何種程度上與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。臨床經(jīng)常可見患者的家系成員患相同或不同部位的腫瘤，患者一級親屬的腫瘤發(fā)病機(jī)率一般增加2～3倍。大多數(shù)雙生子研究發(fā)現(xiàn)MZ比DZ的疾病一致率高。
家系成員除了共享遺傳物質(zhì)，許多行為和環(huán)境特征也可能相似，因此一些研究用logistic回歸方法分析遺傳和環(huán)境變量的貢獻(xiàn)。多數(shù)發(fā)現(xiàn)一些家系的腫瘤主要與遺傳因素有關(guān)。如當(dāng)控制了每個(gè)家系成員的年齡、性別、職業(yè)和酒精、吸煙消費(fèi)后仍然發(fā)現(xiàn)肺癌患者的親屬肺癌發(fā)病率升高［13］。多數(shù)腫瘤在控制了年齡后，家族史是最重要的危險(xiǎn)因素。危險(xiǎn)性大小與患病親屬數(shù)和發(fā)病年齡呈函數(shù)關(guān)系。家族性患者的發(fā)病年齡更早。
對結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌以及軟組織肉瘤的分離分析結(jié)果大多提示存在一或多個(gè)稀有的常染色體顯性遺傳基因的作用�；蝾l率多在0.002～0.006之間，即歸于這些基因的病例占所有病例的5%～10%，剩余為散發(fā)，終身外顯率高于60%。歸于這(些)基因的病例部分隨發(fā)病年齡的增加而降低。連鎖分析成功的例子是乳腺癌和卵巢癌基因的發(fā)現(xiàn)。1990年報(bào)道乳腺癌與17q21連鎖［14］，繼而發(fā)現(xiàn)了位于17號染色體的BRCA1［15］，證實(shí)了分離分析的結(jié)果。遺傳與環(huán)境相互作用研究發(fā)現(xiàn)，停經(jīng)前有ERBB2過表達(dá)的乳腺癌患者多在年輕時(shí)服過口服避孕藥；CYP2基因與吸煙相關(guān)的組織學(xué)類型的肺癌有關(guān)；卵巢癌家族史與口服避孕藥相關(guān)。
二、精神疾病遺傳流行病學(xué)：某些精神疾病有家族聚集現(xiàn)象。雙生子研究發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁癥存在共同的遺傳成分，且可解釋30%的表型方差。用多變量分析法對抑郁、焦慮、恐懼、恐慌、貪食、酒精中毒等六種精神疾病的研究發(fā)現(xiàn)，一組遺傳成分主要與抑郁和焦慮癥有關(guān)，另一組與恐懼、恐慌、貪食有關(guān)。酒精中毒的遺傳成分雖然明顯，但很大程度上是疾病特異的。精神分裂癥MZ和DZ的疾病一致率分別為53%和15%。與養(yǎng)子的非血緣親屬或?qū)φ震B(yǎng)子的血緣親屬和非血緣親屬相比，精神分裂癥患者的血緣親屬發(fā)生該病的風(fēng)險(xiǎn)升高。血緣父親嗜酒者比非嗜酒者的血緣養(yǎng)子發(fā)生酒精中毒的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。
精神分裂癥和躁狂抑郁癥是否有單主基因效應(yīng)還有爭議，一些證據(jù)更支持多基因遺傳而不是單主基因遺傳，且至少3個(gè)位點(diǎn)與精神分裂癥有關(guān)。很可能有多個(gè)微效基因，稀有主基因存在于某些高家族性病例中。連鎖研究成功的將早發(fā)性家族性早老性癡呆(Alzheimer病)的主基因定位于21號和14號染色體，這依賴于該病的多代連續(xù)遺傳、顯性基因和高外顯率。躁狂抑郁癥的候選區(qū)域在Xq26～28和18號染色體的著絲粒周區(qū)，精神分裂癥在6號染色體短臂。
群體相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)早老性癡呆與阿樸脂蛋白E(ApoE)的ε4等位基因相關(guān)，酒精中毒與東方人群醛脫氫酶2(ALDH2)低活性形式有負(fù)相關(guān)。十年前，多數(shù)研究只是估計(jì)精神疾病的遺傳方式，現(xiàn)在開始研究基因與環(huán)境的相互作用、家族性環(huán)境的性質(zhì)、家族因素與社會和其他環(huán)境因素在發(fā)病中的相互關(guān)系［10］。考察遺傳因素與社會事件對抑郁癥的相互作用，發(fā)現(xiàn)一年內(nèi)的不利生活事件是家族性的，遺傳和環(huán)境因素各占20%。抑郁癥患者的親屬生活事件發(fā)生率高，可能由于共享家族因素。遺傳因素加強(qiáng)了不幸生活事件引起抑郁的作用。
結(jié) 語
遺傳流行病學(xué)同時(shí)研究遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素，尤其是致病過程中可能的基因-環(huán)境間的交互作用，今后將繼續(xù)致力于揭示疾病的遺傳特征、發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病的遺傳基因、研究遺傳與環(huán)境的相互作用，以識別高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，通過控制危險(xiǎn)因素制定基因型特異的預(yù)防和治療策略。
參 考 文 獻(xiàn)
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