臨床試驗的目的是觀察和論證某個或某些研究因素對研究對象所產(chǎn)生的效應(yīng)或影響。因此，在設(shè)計一項臨床試驗時應(yīng)包括研究因素、研究對象和出現(xiàn)效應(yīng)三個部分。
一、研究因素
�。ㄒ�)研究因素的性質(zhì)
一般說來，研究因素是自外界強加給研究對象的。從性質(zhì)上說它們是生物、化學(xué)和物理等因素。此外，在某些疾病，研究對象自己所具有的某些特征，如年齡、性別等也可作為研究因素。
隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和醫(yī)這模式轉(zhuǎn)向“生物-社會-心理醫(yī)學(xué)模式”，人們逐漸認(rèn)識到除外界環(huán)境的物質(zhì)因素外，病因尚包括人體內(nèi)環(huán)境各種有害因素，如某些遺傳因素，還包括體內(nèi)外環(huán)境共同作用下產(chǎn)生的心理因素。如目前已有不少資料表明，A型性格的人易患冠心病。因而，可以認(rèn)為人的心理狀態(tài)可能是某些疾病的發(fā)病因素。
人的某些不良生活方式如吸煙、酗酒可能是某些疾病如肺癌、肝硬化的發(fā)病因素。
在設(shè)計一項臨床試驗時，研究人員應(yīng)十分明確研究因素是什么，其性質(zhì)為何？而且要求它們充分體現(xiàn)臨床科研的本意。
�。ǘ�)研究因素的強度
任何性質(zhì)的因素都有一個量的問題，在臨床試驗中稱作研究因素的強度。研究人員在設(shè)計一項臨床試驗時必須慎重考慮這個問題，即所使用的研究因素的次數(shù)，每次的劑量，療程的數(shù)量以及研究因素的總量等。如研究對象本身的某些特征也作為研究因素時，其中也有一個與強度相類似的問題，如年齡的大小。
在設(shè)計時要注意掌握研究因素的使用強度，過大則可使研究對象受到傷害或在臨床實踐上無法使用，過小則難以出現(xiàn)預(yù)期的效應(yīng)。如以觀察藥物療效為例，使用的劑量應(yīng)在最小有效劑量和最大不中毒劑量范圍之內(nèi)。
此外，在試驗設(shè)計時還要充分考慮用藥的途徑，用藥的時間間隔等。這些均可對藥物（研究因素)的強度產(chǎn)生影響。
（三)研究因素的實施方法
一般說來，經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)和開展小規(guī)模的預(yù)試驗就可以找出使用研究因素的適宜強度，并在此基礎(chǔ)上制訂出使用常規(guī)和制度。在正式試驗中一般不允許變動，稱作標(biāo)準(zhǔn)化。這樣作的目的可使研究因素的強度始終一致，獲得的資料可比，對論證研究因素與出現(xiàn)效應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)較為有利。但在臨床實踐中，由于病情的變化，使標(biāo)準(zhǔn)分方法有時難以實施。
在使用常規(guī)中，還應(yīng)規(guī)定具體的使用方法。以化學(xué)藥物為例，應(yīng)規(guī)定藥名、生產(chǎn)廠家、批號、有效期限等。由于中草藥的情況復(fù)雜，在使用時要規(guī)定其種屬、產(chǎn)地、收獲季節(jié)、泡制方法、每日次數(shù)、每日劑量等。
臨床試驗實施過程中，擬訂的標(biāo)準(zhǔn)化措施有時未被遵守，以致試驗無法進(jìn)行。在疾病的癥狀有所緩解，體征有所改變或在試驗的后期上述情況容易出現(xiàn)。所以在設(shè)計中要規(guī)定及時發(fā)現(xiàn)和克服這種情況的方法。
二、研究對象
在臨床試驗設(shè)計中選擇研究對象是一個重要問題，應(yīng)慎重對待。臨床上有時為了確定某項指標(biāo)的正常值可選正常人作為研究對象。但這是少數(shù)。多數(shù)是選擇某病患者作為研究對象。此時應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)以選擇患者，并避免將未患所研究疾病的人或患其他疾病者選入。
�。ㄒ�)應(yīng)根據(jù)國際疾病分類和全國性學(xué)術(shù)會議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇患者，因為這些標(biāo)準(zhǔn)具有權(quán)威性，還可比較同類的研究結(jié)果。
有時某些疾病尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究人員可自行擬訂。此時應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)，如病理組織學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、X線、內(nèi)窺鏡所見等。為了解其靈敏度和特異度，研究人員要在患者身上進(jìn)行多次檢驗。
符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都選作研究對象，如患者年齡太大或過于體弱。應(yīng)根據(jù)研究工作的目的，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂入選標(biāo)準(zhǔn)。此項標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，如太高，將增加選擇研究對象的困難，太低，又可影響研究工作的真實性。例如在使用吲滿酰胺治療高血壓的研究中，研究人中根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)選擇一批高血患者，從中選出82名原發(fā)性高血壓患者作為初步的研究對象。住院后先服安慰劑兩周，發(fā)現(xiàn)18例患者因血壓水平低于上述標(biāo)準(zhǔn)而被剔除。這個例子說明應(yīng)根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象。
設(shè)計時還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，即有些患者雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能選作研究對象。如該患者同時患另一種可影響本試驗效果的疾病時，就不宜選作研究對象。此外，選中的患者也不宜同時患其他病情險惡的疾病，因為這樣的患者可在研究過程中死亡或因病情惡化而被迫退出。再者已知研究對象對藥物有不良反應(yīng)時也不應(yīng)將之選入。如不應(yīng)將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗的對象。
如用呋喃唑酮治療消化性潰瘍作雙盲對照研究時，規(guī)定了研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)為“因上腹痛或上消化道出血就診，并經(jīng)胃鏡證實為活動性潰瘍”的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括胃手術(shù)后吻合口潰瘍，伴有嚴(yán)重肝病、胃癌和對呋喃唑酮過敏者。又如在應(yīng)用吲滿酰胺治療高血壓研究中，入選的原發(fā)性高血壓患者應(yīng)無水腫、未患嚴(yán)重心絞痛、急性腦血管病等。
�。ǘ�)選擇研究對象時應(yīng)注意的其他事項
1．入選的研究對象確能從科研中受益如評價藥物的療效，研究人員應(yīng)清楚地掌握該藥的作用機(jī)理、適應(yīng)證、禁忌證或敏感菌株等資料。這樣就可選入敏感菌株感染的患者，而使后者受益，從臨床試驗角度來說也可獲得陽性結(jié)果。
有關(guān)選擇新舊患者問題應(yīng)具體分析。一般說來在常見病、多發(fā)病的研究中要盡可能選擇新發(fā)病患者作為研究對象，因為舊患者難以充分反映藥物的療效。若檢驗或估計新藥的特殊療效，可選擇經(jīng)多種方法久治未愈的患者，這樣可較易判斷療效，因其本身就是一個歷史對象。至于罕見病，因新病例數(shù)較少，在臨床試驗中不得不選入一些舊患者。
2．研究對象的代表性從臨床試驗出發(fā)，要求選入的研究對象在病型、病情以及年齡、性別等方面具備某病的特征，即代表性強。這樣，試驗獲得的結(jié)論將具有明顯的實用價值。若代表性差，科研結(jié)果的適用范圍將受到限制。如1967年美國退伍軍人管理局抗高血壓治療試驗中，只包括那些充分合作并能堅持治療到底的未患繼發(fā)性高血壓和尿毒癥的男性患者。這項工作組織嚴(yán)密，結(jié)論獲得公認(rèn)。但它只說明抗高血壓藥在最好條件下治療高血壓是有益的，或許不適用于一般高血壓患者，如女性高血壓患者。
若一項治療措施的機(jī)理目前尚難肯定，或其機(jī)理不是單一的，可引起多種效應(yīng)，此時應(yīng)選擇多質(zhì)性的研究對象。如根據(jù)個人的具體情況進(jìn)行體育鍛煉的降低冠心病發(fā)病率或死亡率的臨床試驗，其機(jī)理可能是增強心臟功能，減輕體重，健全了意志或其他未知的作用所致。此時就要從不同性別、年齡、文化程度、職業(yè)和病型的患者中選擇研究對象，否則就不能全面反映體育鍛煉的效應(yīng)。
3．選擇依從性好的患者作研究對象為了獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，研究人員通過觀察和談話以了解患者的情況，從中選擇那些能夠服從試驗安排并堅持合作的患者作研究對象。若不依從患者的數(shù)量較大，研究結(jié)果就會出現(xiàn)誤差。
4．志愿者（volunteer)選作研究對象的問題值得商榷。在我國，有些人出于崇高的目的和獻(xiàn)身精神接受試驗，這是值得稱贊的。但這是少數(shù)。由于以下的理由，多種學(xué)者對這個問題持慎重態(tài)度，即志愿者多有難言的苦衷，如經(jīng)濟(jì)困難或自身患病求醫(yī)心切等。這些均可對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，甚至可出現(xiàn)假陽性應(yīng)答。再者，志愿者代表性差。
三、估計參加試驗的人數(shù)，即估計樣本量
其目的是協(xié)助研究人員正確估計本次試驗所需的樣本量，以便能得出有意義的結(jié)論。估計樣本量時，要遵循以下四項原則，以避免樣本量過大或過小。
（一)四項原則
1．試驗中所用的研究因素的有效率。有效率越高，樣本量就可少些，反之就要多些。
2．臨床試驗設(shè)計要求的精確度。要求的精確度越高，樣本量就要多，反之就可少些。
3．第一型（α)錯誤出現(xiàn)的概率，即出現(xiàn)假陽性錯誤的概率。如將無效的研究因素錯誤地判斷為有效的危險率，以α表示。α水平由研究人員自行確定，通常取0.05或0.01。取0.01時，所需的觀察人數(shù)比0.05時為多，即要求的顯著性水平越高，樣本量就越多。
4．第二型（β)錯誤出現(xiàn)的概率，即出現(xiàn)假陰性錯誤的概率。如將有效的研究因素錯誤地判斷為無效的概率，以β表示。β水平也由研究人員自行確定，一般取β為0.2、0.1或0.05。1-β稱把握度，即有80%、90%或95%的把握度。若將把握度訂得高些，樣本量就應(yīng)多些。
�。ǘ�)臨床試驗估計樣本量的例子（錄自耿貫一主編的《流行病學(xué)》1984年第2版)
1．兩樣本率的比較單側(cè)檢驗和雙側(cè)檢驗不同，可查本章末附表31-1到31-3。
例青霉素治療慢性氣管炎的近期控制率過去經(jīng)驗為20%�，F(xiàn)試用中草藥治療，以青霉素治療為對照，要求該中草藥的近期控制率達(dá)40%才值得推廣使用，則每組最少要多少病例才能得出兩者差別有統(tǒng)計學(xué)意義（設(shè)α=0.05，把握度1-β=80%)。
則P1=20，P2=40，S=40-20=20，題意要求中草藥療效較青霉素高，系單側(cè)檢驗。查附表33-1，得63。即每組最少需63例，兩組共需126例。
2．計量資料的配對比較（t檢驗)所需樣本量配對有多種形式，最常用的是將病人按其特點的相似性配成對子或同一病人試驗前后作配對，即自身對照。這種配對比較由于可比性好，偏倚小，所需樣本量較小。
例 用某藥治療矽肺病人，其尿矽排出量治療前后對比時，治療后的排出量平均增加1.5mg/ml尿，s=2.5mg/ml尿。假定該藥確能使尿矽排出量增加，問二少須觀察多少例病人才能使服藥前后的尿排矽量的差別有統(tǒng)計學(xué)意義？（規(guī)定α=0.05,1-β=0.90)
本例為配對比較，差數(shù)的均數(shù)為1.5，s=2.5,δ=μ/σ=1.5/2.5=0.60。題意假定該藥確能使尿矽排出量增加，故為單側(cè)檢驗。查附表31-3，得n=26，即26對。但因此試驗每個病人治療前后即為一對，故也即26人。
四、效應(yīng)指標(biāo)
臨床試驗是通過研究因素在研究對象身上產(chǎn)生效應(yīng)來驗證或說明研究成果的�？梢哉f臨床試驗基本的研究結(jié)果只有運用恰當(dāng)兵指標(biāo)才能表現(xiàn)出來。因此，試驗設(shè)計時研究人員應(yīng)掌握一些能反映效應(yīng)的指標(biāo)，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、毒副作用、體征的改變和實驗室測定結(jié)果等。至于如具體選用哪些指標(biāo)應(yīng)考慮下述幾方面。
�。ㄒ�)選擇效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)注意的問題
1．指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性選用的指標(biāo)須與臨床試驗所要回答的主要問題有密切的關(guān)系，即所選用的指標(biāo)與本次試驗的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系，稱作指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性。試驗的目的不同，選用的指標(biāo)亦不同。
例如比較強地松龍沖擊加小劑量口服強地松與大劑量口服強地松兩種療法的療效研究中，療效制定指標(biāo)為：①微小病變型腎病綜合征的癥狀完全緩解；②反應(yīng)時期：從開始治療到緩解的第一天所需的天數(shù)；③復(fù)發(fā)；④病人有無初期反應(yīng)（若無，則中斷治療和考慮其他療法)。
在這項試驗中使用統(tǒng)一的類固醇副作用判定標(biāo)準(zhǔn)作為評價副作用和合并癥的指標(biāo)。
隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，某些現(xiàn)代效應(yīng)指標(biāo)可供選用，但它們未必能夠確切地反映研究因素所引起的效應(yīng)，解決試驗所要闡明的問題。例如曾有人在篩選治療冠狀動脈血栓形成的藥物時采用抗凝為指標(biāo)。經(jīng)實驗后認(rèn)識到抗血凝與冠狀動脈形成血栓并無本質(zhì)上的聯(lián)系。
2．指標(biāo)的客觀性臨床實踐中，觀察指標(biāo)從性質(zhì)上說可分為客觀和主觀指標(biāo)兩類�？陀^指標(biāo)是指那些不易受主觀因素影響的，并能客觀記錄的指標(biāo)，如心電圖、血管造影、化驗數(shù)據(jù)和微生物培養(yǎng)等。主觀指標(biāo)是靠研究對象回答或研究人員自行判斷而不客觀記錄的指標(biāo)，如研究對象陳述某些癥狀（如倦怠、疼痛、食欲不佳等)或研究人員通過體檢獲得的結(jié)果。這些指標(biāo)易受主觀因素的影響，其可靠性明顯地不及客觀指標(biāo)。還應(yīng)了解到有些指標(biāo)雖是客觀指標(biāo)，但主觀因素卻可影響判讀結(jié)果。
在臨床試驗設(shè)計中，應(yīng)盡量少用主觀指標(biāo)，因其易受研究對象和研究人員心理狀態(tài)、啟發(fā)暗示和感官差異的影響。必須采用時要注意其缺點。
3．指標(biāo)的靈敏性靈敏的指標(biāo)是指能如實地反映研究對象體內(nèi)微量效應(yīng)變化的指標(biāo)。臨床上，高度靈敏的指標(biāo)是很多的。改進(jìn)檢測方法和研制新的儀器是提高指標(biāo)靈敏性的主要途徑。
4．指標(biāo)的特異性特異的指標(biāo)易于揭示問題的本質(zhì)，同時又不為其他因素干擾，如痰中結(jié)核菌檢出率是反映開放性肺結(jié)核療效的特異性指標(biāo)，也與可回答的主要問題密切相關(guān)。關(guān)聯(lián)性和特異性是性質(zhì)不同的兩個概念，但特異性與關(guān)聯(lián)性密切相關(guān)，而有關(guān)聯(lián)性的指標(biāo)并不一定的特異的。事實上臨床實踐中有不少指標(biāo)就不是特異的，如胎兒血清甲種球蛋白在診斷原發(fā)性肝癌上有較大的價值，但它并不是一個特異指標(biāo)。至于像血清血蛋白與球蛋白的比值、血沉、白細(xì)胞總數(shù)和分類等均非特異的，因為多種疾病都可使它們發(fā)生改變。但在患某種疾病時與其他指標(biāo)聯(lián)合使用，依然能反映上述疾病的進(jìn)展過程。如在急性支氣管肺炎時，綜合考慮白細(xì)胞總數(shù)和分類、X線所見、體溫等指標(biāo)可反映病情的變化。
這樣，近年來不少臨床學(xué)家在評價療效時傾向于使用多項指標(biāo)加以綜合評價，而不主張使用單項指標(biāo)。
（二)指標(biāo)的分類
按效應(yīng)指標(biāo)的不同性質(zhì)可將之分為計數(shù)和計量指標(biāo)兩類。具體的內(nèi)容見第四篇有關(guān)章節(jié)。
還有一類效應(yīng)指標(biāo)介于前兩者之間，稱作等級資料或半計量資料。這類指標(biāo)按其屬性系計數(shù)，但具有等級和連續(xù)性質(zhì)。如在一項檢驗中為了顯示機(jī)體的反應(yīng)情況有時使用（-)、（±)、（+)、（++)、（+++)等符號即屬于這類指標(biāo)。
�。ㄈ�)指標(biāo)的數(shù)量
一項臨床試驗中究竟要使用多少個效應(yīng)指標(biāo)？沒有具體規(guī)定。這要根據(jù)研究工作的目的以及目前醫(yī)學(xué)發(fā)展水平而定。由于人是一個復(fù)雜的有機(jī)體，患病后既有生物學(xué)上的改變，又有心理和社會學(xué)等方面的變化，效應(yīng)可從不同方面表現(xiàn)出來。從這個意義來說，效應(yīng)指標(biāo)可有多種，但并非說使用的指標(biāo)越多越好。可是指標(biāo)的數(shù)量也不能太少，因為在設(shè)計時若出現(xiàn)差錯或考慮不周將會降低研究工作的質(zhì)量，甚至可使整個研究工作失敗。
（四)增強主觀指標(biāo)客觀性的方法
在這方面目前的主要方法是為了消除研究對象心理因素的影響將研究對象隨機(jī)分組。為了克服研究人員主觀因素的影響使對照組服安慰劑，觀察時可采用盲法。
使用等級指標(biāo)時，為了減少觀察人員主觀因素的影響，并使其有章可循，研究人員應(yīng)對每個等級制訂具體的，明確的判定標(biāo)準(zhǔn)。
（五)制訂效應(yīng)指標(biāo)觀察常規(guī)
試驗設(shè)計階段研究人員制訂效應(yīng)指標(biāo)具體的觀察方法，如觀察標(biāo)準(zhǔn)、觀察次數(shù)、各次間隔和觀察期限，還應(yīng)制訂記錄表格和登記方法。
