硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標準劑量的 6-MP，會出現(xiàn)嚴重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標準劑量低10～I5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見，檢測這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。
2.藥物轉(zhuǎn)運蛋白
近年來藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預防細胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積。現(xiàn)在普遍認為，腫瘤細胞內(nèi) P-糖蛋白的過量表達和骨髓組織的低水平表達是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達相關(guān)，3435CC基因型表達水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個體。雙嘧達謨使3435CC基因個體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個體提高了20%。
3.藥物靶標和受體
涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機體對特定藥物的反應性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應。個體對β 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應存在著很大的差異，其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一，另一方面，遺傳背景不同的種族對 β 腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進行的臨床試驗揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預測指標。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達，導致哮喘病人對某些藥物反應的個體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應分別強 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導致對 ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應性等醫(yī)學.全.在.線m.gydjdsj.org.cn。
上述研究進展表明，藥物總的藥理學作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應的多種蛋白的若干基因決定的。當應用某種藥物時，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運這種藥物的轉(zhuǎn)運體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時，不同個體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應差異;相應地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點基因發(fā)生變異，則不同作用位點基因型個體即使面對同一種藥物血漿濃度，也會發(fā)生作用位點基因型依賴性反應差異;而如果用藥個體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體基因的變異，同時又有藥物作用位點基因的變異，其聯(lián)合影響就會引起更多、更復雜的反應差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實現(xiàn)由 “對癥下藥”到“對人下藥”，即給藥方案個體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟的最佳治療效果。
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