2015年度執(zhí)業(yè)藥師臨床藥物治療學(xué)復(fù)習(xí)要點(diǎn)：影響藥物效應(yīng)的因素
近年來(lái)，隨著臨床藥物治療學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導(dǎo)合理用藥、個(gè)體化用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是，合理用藥和個(gè)體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)上的適應(yīng)證和標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，也只能說(shuō)是在相對(duì)于適應(yīng)證方面是合理的，但對(duì)于患者個(gè)體就未必合理。
雖然某一病癥在不同個(gè)體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個(gè)體對(duì)藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬(wàn)別。藥物基因組學(xué)作為一個(gè)新興領(lǐng)域， Z{整個(gè)人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進(jìn)程的同時(shí)，也為臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。因而，
近年來(lái)倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請(qǐng)時(shí)依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料，其目的是推進(jìn)更有效的新型 “個(gè)體化用藥”進(jìn)程，最終達(dá)到視 “每個(gè)人的遺傳學(xué)狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時(shí)，只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)。
1.藥物代謝酶
關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展醫(yī)學(xué).全.在.線m.gydjdsj.org.cn。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時(shí)，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。
細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn) 為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個(gè)等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國(guó)人僅為 1%左右。相反，中國(guó)人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%。卡維洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 ng·hr /mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 ng·hr /mL。這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶，人群中常見(jiàn)的突變等位基因?yàn)?CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對(duì)藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正�；蚣兒献�>正常基因與突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢(shì)，即我們通常所說(shuō)的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對(duì)藥物的處置有顯著差異。有研究證實(shí)奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個(gè)變異等位基因或具有 2 個(gè)野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。
