生理學:第二節(jié)　下丘腦的內(nèi)分泌功能

下丘腦與神經(jīng)垂體和腺垂體的聯(lián)系非常密切，如視上核和室旁核的神經(jīng)元軸突延伸終止于神經(jīng)垂體，形成下丘腦-垂體束。在下丘腦與腺垂體之間通過垂體門脈系統(tǒng)發(fā)生功能聯(lián)系。下丘腦的一些神經(jīng)元既能分泌激素（神經(jīng)激素)，具有內(nèi)分泌細胞的作用，又保持典型神經(jīng)細胞的功能。它們可將從大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的神經(jīng)信息，轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐男畔ⅲ�起著換能神經(jīng)元的作用，從而以下丘腦為樞紐，把神經(jīng)調(diào)節(jié)與體液調(diào)節(jié)緊密聯(lián)系起來。所以，下丘腦與垂體一起組成下丘腦-垂體功能單位（圖11-5)。

凡是能分泌神通肽或肽類激素的神經(jīng)分泌細胞稱為肽能神經(jīng)元。下丘腦的肽能神經(jīng)元主要豐碩盱視上核、室旁核與促垂體核團。促垂體區(qū)核團位于下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部，主要包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核以及室周核等，多屬于小細胞肽能神經(jīng)元，其軸突投射到正中隆起，軸突末梢與垂體門脈系統(tǒng)的第一級毛細血管風接觸，可將下丘腦調(diào)節(jié)肽釋放進入門脈系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)垂體的分泌活動。

圖11-5 下丘腦-垂體功能單位

1：單胺能神經(jīng)元 2、3、4、5：為下丘腦各類肽能神經(jīng)元

一、下丘腦調(diào)節(jié)肽

下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元分泌的肽類激素，主要作用是調(diào)節(jié)腺垂體的活動，因此稱為下丘腦調(diào)節(jié)肽（hypothalamus regulatory peptide,HRP)。近20多年來，從下丘腦組織提取肽類激素獲得成功，并已能人工合成。1968年Guillemin實驗室從30萬只羊的下丘腦中成功地分離出幾毫克的促甲狀腺激素釋放激素（TRH),并在一年后確定其化學結構為三肽。在這一生成成果鼓舞下，Schally實驗室致力于促性腺激素釋放激素（GnRH)的提取工作。1971年他們從16萬頭豬的下丘腦中提純出GnRH，又經(jīng)過6年的研究，闡明其化學結構為十肽。此后，生長素釋放抑制激素 (GHRIH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)與生長素釋放激素(GHRH)相繼分離成功，并確定了化學結構，此外，還有四種對腺垂體催乳素和促黑激素的分泌起促進或抑制作用的激素，因尚未弄清其化學結構，所以暫稱因子。

下丘腦調(diào)節(jié)肽除調(diào)節(jié)腺垂體功能外，它們幾乎都具有垂體外作用，而且它們也不僅僅在下丘腦“促垂體區(qū)”產(chǎn)生，還可以大中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位及許多組織中找到它們蹤跡，使人們更加廣泛深入地研究他們的作用。

（一)促甲狀腺激素釋放激素

促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasinghormone,TRH)是三肽，其化學結構為：

（焦)谷-組-脯-NH₂

TRH主要作用于腺垂體促進促甲狀腺激素（TSH)釋放，血中T₄和T₃隨TSH濃度上升而增加。給人和動物靜脈注射TRH（1mg)，1-2min內(nèi)血漿TSH濃度便開始增加，10-20min達高峰，TSH的含量可增加20倍。腺垂體的促甲狀腺激素細胞的膜上的TRH受體，與TRH結合后，通過Ca²⁺介導引起TSH釋放，因此IP₃-DG系統(tǒng)可能是TRH發(fā)揮作用的重要途徑。TRH除了刺激腺垂體釋放TSH外，也促進催乳互的釋放，但TRH是否參與催乳素分泌的生理調(diào)節(jié)，尚不能肯定。

下丘腦存在大量的TRH神經(jīng)元，它們主要分布于下丘腦中間基底部，如損毀下丘腦的這個區(qū)域則引起TRH分泌減少。TRH神經(jīng)元合成的TRH通過軸漿運輸至軸突末梢貯存，延伸到正中隆起初級毛細血管周圍的軸突末梢在適當刺激作用下，釋放TRH并進入垂體門脈系統(tǒng)運送到腺垂體，促進TRH釋放。另外，在第三腦室周圍尤其是底部排列有形如杯狀的腦室膜細胞（tanycyte)，其形態(tài)特點與典型的腦室膜細胞有所不同，其胞體細長，一端面向腦室腔，其邊界上無纖毛而有突起，另一端則延伸至正中隆起的毛細血管周圍。在這些細胞內(nèi)含有大量的TRH與GnRH等肽類激素。下丘腦特別是室周核釋放的TRH或GnRH進入第三腦室的腦脊液中，可被腦室膜細胞攝入，再轉(zhuǎn)幸福至正中隆起附近釋放，然后進入垂體門脈系統(tǒng)。

除了下丘腦有較多的TRH外，在下丘腦以外的中樞神經(jīng)部位，如大腦和脊髓，也發(fā)現(xiàn)有TRH存在，其作用可能與神經(jīng)信息傳遞有關。

（二)促性腺激素釋放激素

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH)是十肽激素，其化學結構為：

（焦)谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH₂

GnRH促進性腺垂體合成與釋放促性腺激素。當機體靜脈注射100mgGnRH，10min后血中黃體生成素（LH)與卵泡刺激素（FSH)濃度明顯增加，但以LH的增加更為顯著。在體外腺垂體組織培養(yǎng)系統(tǒng)中加入GnRH，亦能引起LH與FSH分泌增加，如果先用GnRH抗血清處理后，再給予GnRH，則可減弱或消除GnRH的效應。

下丘腦釋放GnRH的特脈沖式釋放，因而造成血中LH與FSH濃度也呈現(xiàn)脈沖式波動。從恒河猴垂體門脈血管收集的血樣測定GnRH含量，呈現(xiàn)陣發(fā)性時高時低的現(xiàn)象，每隔1-2h波動一次。在大鼠，GnRH每隔20-30min釋放一次，如果給大鼠注射抗GnRH血清，則血中LH與FSH濃度的脈沖式波動消失，說明血中LH與FSH的脈沖式波動是由下丘腦GnRH脈沖式釋放決定的。用青春期前的幼猴實驗表明，破壞產(chǎn)生GnRH的弓狀核后，連續(xù)滴注外源的GnRH并不能誘發(fā)青春期的出現(xiàn)，只有按照內(nèi)源GnRH所表現(xiàn)的脈沖式頻率和幅度滴注GnRH，才能使血中LH與FSH濃度呈現(xiàn)類似正常的脈沖式波動，從而激發(fā)青春期發(fā)育�？磥�，激素呈脈沖式釋放對發(fā)揮其作用是十分重要的。

腺垂體的促性腺激素細胞的膜上有GnRH受體，GnRH與其受體結合后，可能是通過磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)導致細胞內(nèi)Ca²⁺濃度增加而發(fā)揮作用的。

在人的下丘腦，GnRH主要集中在弓狀核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)與室旁核。除下丘腦外，在腦的其他區(qū)域如間腦、邊緣葉，以及松果體、卵巢、睪丸、胎盤等組織中，也存在著GnRH。GnRH對性腺的直接作用則是抑制性的，特別是藥理劑理的GnRH，其抑制作用更為明顯，對卵巢可抑制卵泡發(fā)育和排卵，使雌激素與孕激素生成減少；對睪丸則抑制精子的生成，使睪酮的分泌減低。

（三)生長抑素與生長素釋放激素

1．生長抑素（生長素釋放抑制素,growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin)是由116個氨基酸的大分子肽裂解而來的十四肽，其分了結構呈環(huán)狀，在第3位和第14位半胱氨酸之間有一個二硫鍵，其化學結構為：

生長抑素是作用比較廣泛的一種神經(jīng)激素，它的主要作用是抑制垂體生長素（GH)的基礎分泌，也抑制腺垂體對多種刺激所引起的GH分泌反應，包括運動、進餐、應激、低血糖等。另外，生長抑素還可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生長抑素與腺垂體生長素細胞的膜受體結合后，通過減少細胞內(nèi)cAMP和 Ca²⁺而發(fā)揮作用。

除下丘腦外，其他部位如大腦皮層、紋狀體、杏仁核、海馬，以及脊髓、交感神經(jīng)、胃腸、胰島、腎、甲狀腺與甲狀旁腺等組織廣泛存在生長抑素。在腦與胃腸又純化出28個氨基酸組成的在GHRIH₂₈，它是GHRIH₁₄N端向外延伸而成。生長抑素的垂體外作用比較復雜，它在神經(jīng)系統(tǒng)可能起遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用；生長抑素對胃腸運動與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它還抑制胰島素、胰高血糖素、腎素、甲狀旁腺激素以及降鈣素的分泌。

2．生長素釋放激素（growthhormone releasing hormone,GHRHA)由于下丘腦中GHRH的含量極少，致化學提取困難。1982年有人首先從一例患胰腺癌伴發(fā)肢端肥大癥患者的癌組織中提取并純化出一種44個氨基酸的肽，它在整體和離體實驗均顯示有促GH分泌的生物活性。1983年，從大鼠下丘腦中提純了GHRH₄₃，這種四十三肽對人的腺垂體也有很強有促GH分泌作用。近年用DNA重組扶得到GHRH₄₀和GHRH₄₄的基因，這些基因已被克隆化，并非酵母系統(tǒng)中傳代和表達，為提供充足與兼價的GHRH開拓了可喜的前景。

產(chǎn)生GHRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦弓狀核及腹內(nèi)側(cè)核，它們的軸突投射到正中隆起，終止于垂體門脈初級毛細血管旁。GHRH呈脈沖式釋放，從而導致腺垂體的GH分泌也呈現(xiàn)脈沖式。大鼠實驗證明，注射GHRH抗體后，可消除血中GH濃度的脈沖式波動。一般認為，GHRH是GH分泌的經(jīng)常性調(diào)節(jié)者，而GHRIH則是在應激刺激GH分泌過多時，才顯著地發(fā)揮對GH分泌的抑制作用。GHRH與GHRIH相互配合，共同調(diào)節(jié)腺垂體GH的分泌。

在腺垂體生長素細胞的膜上有GHRH受體，GHRH與其受體結合后，通過增加內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進GH釋放。

（四)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasinghormone,CRH)為四十一肽，其主要作用是促進腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)。腺垂體中存在大分子的促阿片-黑素細胞皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin,POMC)，簡稱阿黑皮素原。在CRHA作用下經(jīng)酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-內(nèi)啡肽。靜脈注射CRH5-20min后，血中ACTH濃度增加5-20倍。

分泌CRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦室旁核，其軸突多投射到正中隆起。在下丘腦以外部位，如杏仁核、海馬、中腦，以及松果體、胃腸、胰腺、腎上腺、胎盤等處組織中，均發(fā)現(xiàn)有CRH存在。下丘腦CRH以脈沖式釋放，并呈現(xiàn)晝夜周期節(jié)律，其釋放量在6-8點鐘達高峰，在0點最低。這與ACTH及皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律同步。機體遇到的應激刺激，如低血溏、失血、劇痛以及精神緊張等，作用于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位，最后將信息匯集于下丘腦CRH神經(jīng)元，然后通過CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應。

CRH與腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞的膜上CRH受體結合，通過增加細胞內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進ACTH的釋放。

（五)催乳素釋放抑制因子與催乳素釋放因子

下丘腦對腺垂體催乳素（PRL)的分泌有抑制和促進兩種作用，但平時以抑制作用為主。首先在哺乳動物下丘腦提取液中，發(fā)現(xiàn)一種可抑制腺垂體釋放PRL的物質(zhì)，稱為催乳素釋放抑制因子（prolactinrelease-inhibiting factor,PIF)。隨后，又在下丘腦提取液中發(fā)現(xiàn)還有一咱能促進腺垂體釋放PRL的因子，稱為催乳素釋放因子（prolactin releasingfactor,PRF)。將下丘腦提取液中的TRH分離出去，仍具有PRF活性，說明下丘腦提取液中PRF活性不是來自TRH。PIF與PRF的化學結構尚不清楚，由于多巴肽可直接抑制腺垂體PRL分泌，注射多巴胺可使正常人或高催乳素血癥患者血中的PRL明顯下降，而且在下丘腦和垂體存在的多巴胺，因此有人進出多巴胺可能就是PIF的觀點。

（六)促黑素細胞激素釋放因子與抑制因

促黑素細胞激素釋放因子（melanophore-stimulatinghormone releasing factor,MRF)(melanophore-stimulatinghormone release-inhibiting factor,MIF)可能是催產(chǎn)素裂解出來的兩種小分子肽。MRF促進MSH的釋放，而MIF則抑制MSH的釋放。

二、調(diào)節(jié)下丘腦肽能神經(jīng)元活動的遞質(zhì)

下丘腦能神經(jīng)元與來自其他部位的神經(jīng)纖維有廣泛的突觸聯(lián)系，其神經(jīng)遞質(zhì)比較復雜，可分為兩大類：一類遞質(zhì)是肽類物質(zhì)，如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、神經(jīng)降壓素、P物質(zhì)、血管活性腸肽及膽囊收縮素等；另一類遞質(zhì)是單胺類物質(zhì)，主要有多巴胺（DA)、去甲腎上腺素（NE)與 5-羥色胺（5-HT)。

組織化學研究表明，三種單受類遞質(zhì)的濃度，以下丘腦“促垂體區(qū)”正中隆起附近最高。單胺能神經(jīng)元可直接與釋放下丘腦調(diào)節(jié)肽的肽能神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系，也可以通過多突觸發(fā)生聯(lián)系。單胺能神經(jīng)元通過釋放單胺類遞質(zhì)，調(diào)節(jié)肽能神經(jīng)元的活動。下丘腦單受能神經(jīng)元的活動不斷受中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的影響，所以它們對下丘腦調(diào)節(jié)肽分泌的調(diào)節(jié)作用比較復雜，現(xiàn)將一些研究結果列于表11-m.gydjdsj.org.cn/shouyi/2。

表11-2 單胺類遞質(zhì)對幾種下丘腦調(diào)節(jié)肽和相關激素分泌的影響

↑增加分泌 ↓減少分泌 （一)不變

近年來的研究表明，阿片肽對下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放有明顯的影響。例如，給人注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可抑制CRH的釋放，從布使ACTH分泌減少，而納洛酮則有促進CRH釋放的作用；注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可刺激下丘腦釋放TRH和GHm.gydjdsj.org.cn/shiti/RH，使腺垂體分泌TSH與GH增加，而對下丘腦的GnRH釋放則明顯的抑制作用。