治療上皮和視網(wǎng)膜組織疾病的組合物和方法
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公開(公告)號(hào)
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CN1671398A
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公開(公告)日
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2005.09.21
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申請(qǐng)(專利)號(hào)
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CN03804008.5
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申請(qǐng)日期
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2003.02.27
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專利名稱
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治療上皮和視網(wǎng)膜組織疾病的組合物和方法
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主分類號(hào)
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A61K31/70
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分類號(hào)
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A61K31/70
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2002.2.27 US 10/082,998
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申請(qǐng)(專利權(quán))人
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印斯拜爾藥品股份有限公司
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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B·R·葉克沙;J·G·道格拉斯三世;S·R·謝弗;W·M·彼德森;E·G·布朗;C·S·克里恩
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地址
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美國北卡羅來納州
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頒證日
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國際申請(qǐng)
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PCT/US2003/006691 2003.2.27
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進(jìn)入國家日期
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2004.08.16
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專利代理機(jī)構(gòu)
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上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
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代理人
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周承澤
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國省代碼
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美國;US
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主權(quán)項(xiàng)
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式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：式I其中A是共價(jià)結(jié)合的取代基，最大分子量為1000，選自氨基酸、肽、多肽、低聚核苷酸、天然或非天然的類固醇、OR1、SR1、NR1R2和CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或�；蛲榛谢驔]有取代基或雜原子；或一起形成環(huán)烷基或芳環(huán)，有或沒有取代基或雜原子，例外的是OR1和SR1不是OH或SH；X1、X2和X3各自可以是氧、亞甲基、單氯亞甲基、雙氯亞甲基、單氟亞甲基、雙氟亞甲基或酰亞氨基的；T1、T2、W和V各自可是氧或硫；m＝0、1或2n＝0或1p＝0、1或2其中m+n+p的和是0-5；M＝H或藥學(xué)上-可接受的無機(jī)或有機(jī)抗衡離子；D＝O或CH2；B是嘌呤或嘧啶殘基，見式IV和V，它通過堿基的9-或1-位分別連接于呋喃糖或碳環(huán)的1’位；Y＝H、OH或OR4；Z＝H、OH或OR5；作為限制Y和Z不同時(shí)是H；R4和R5是通過碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和/或3’位氧的殘基，見式II，或通過共同的碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和3’位氧，見式III；式II其中O是呋喃糖或碳環(huán)相應(yīng)的2’和3’氧原子；C是碳原子；R6、R7和R8是H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II限定的部分是醚；或者R6和R7是H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R8是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣根據(jù)式II所限定的部分為開鏈?zhǔn)降目s醛或縮酮；或者R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，R8是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II所限定的部分為酯或硫代酯；或者R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，R8是氨基或單-或二取代的氨基，其中所述取代基是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II所述部分就是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或者R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，R8是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣根據(jù)式II所述部分就是碳酸酯或硫代碳酸酯；或者R8不存在，R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，呋喃糖的2’和3’的氧直接結(jié)合于C形成環(huán)狀的碳酸鹽或硫代碳酸鹽；式III其中O是呋喃糖或碳環(huán)相應(yīng)的2’和3’氧原子；并且呋喃糖或碳環(huán)2’和3’的氧通過共同的C原子連接形成環(huán)狀縮醛、環(huán)狀縮酮或環(huán)狀原酸酯；對(duì)于環(huán)狀縮醛和環(huán)狀縮酮來說，R9和R10分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，或結(jié)合在一起形成包含3-8個(gè)原子的同素環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選的是3-6個(gè)原子；對(duì)于環(huán)原酸酯來說，R9分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R10是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基；式IV式V其中：R11和R15是羥基、氧代、氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、雙芳烷基氨基、雙芳基氨基或雙烷基氨基，其中所述烷基被任選連接形成雜環(huán)；或者R11和R15是酰氨基，前提是它們將嘌呤C-6位的氨基或嘧啶C-4的氨基包含進(jìn)來；或者當(dāng)嘌呤中的R11或嘧啶中的R15把氮作為其第一個(gè)原子時(shí)，R11和R12或者R15和R16一起形成5-元稠合的咪唑環(huán)，任選的在亞乙烯基環(huán)位置上由烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面對(duì)于的R6-R10描述；或者當(dāng)嘧啶中的R15把氧作為其第一個(gè)原子時(shí)，R15和R17一起形成5-元稠合的二氫呋喃環(huán)，任選的在該二氫呋喃環(huán)上由烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面對(duì)于的R6-R10描述；J是碳或氮，前提是當(dāng)是氮時(shí)，R13不存在；R12是氫、O或不存在；R16是氫，或酰基；R13是氫、烷基、溴、疊氮基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，或ω-E(C1-6烷基)G-，其中E和G分別是氨基、巰基、羥基或羧基；R14是氫、鹵素、氨基、單取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代基包含最多20個(gè)碳原子，飽和或不飽和；R17是氫、甲基、烷基、鹵素、烯烴基、取代烯烴基、炔基或取代炔基。
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摘要
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本發(fā)明涉及具有二核苷酸藥物益處的單核苷磷酸鹽化合物。這些單核苷磷酸鹽由一種已經(jīng)被修飾的單核苷制成，這種修飾是通過在多磷酸單核苷的磷酸末端連接上一個(gè)耐降解的取代基。通過連上這種耐降解的取代基，對(duì)于降解的穩(wěn)定性就相等于或超過特定的二核苷酸。
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國際公布
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WO2003/072067 英 2003.9.4
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