哮喘

哮喘為一種肺部疾病，其特征為可逆性氣道阻塞，氣道炎癥和對(duì)多種刺激的氣道反應(yīng)性增高。

(妊娠期哮喘參見第251節(jié))

流行病學(xué)

在美國約有1200萬哮喘病人。從1982-1992年，哮喘發(fā)病率從34.7/1000增至49.4/1000。哮喘的死亡率從13.4/100萬增至18.8/100萬，增加了40%，黑人的死亡率高于白人5倍。哮喘是兒童住院的首要原因，也是導(dǎo)致缺課的主要慢性病。1990年，因哮喘住院的花費(fèi)超過了20億美元，而哮喘治療的總費(fèi)用為60.21億美元。

病理生理學(xué)

哮喘的氣道阻塞由聯(lián)合因素所致，包括有：(1)氣道平滑肌痙攣；(2)氣道粘膜水腫；(3)粘液分泌增加；(4)氣道壁細(xì)胞(尤其是嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)；(5)氣道上皮損傷和脫屑。

支氣管痙攣　平滑肌收縮導(dǎo)致的支氣管痙攣曾被認(rèn)為是氣道阻塞的主要原因。但目前已知哮喘，尤其是慢性哮喘，實(shí)質(zhì)上是一種氣道炎癥性疾病。甚至是輕度哮喘病人，也存在著炎癥反應(yīng)，特別是活性嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但也可有中性細(xì)胞和肥大細(xì)胞，還可發(fā)生上皮細(xì)胞脫屑。對(duì)于吸入抗原引起的急性反應(yīng)以及運(yùn)動(dòng)引起的反應(yīng)，肥大細(xì)胞似乎起重要作用，但對(duì)于慢性炎癥的病因，肥大細(xì)胞的重要性不如其他細(xì)胞。周圍血和氣道分泌物中嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目與支氣管高反應(yīng)性的程度關(guān)系密切。

所有活動(dòng)性哮喘病人，都典型地具有氣道高反應(yīng)性，表現(xiàn)為對(duì)多種刺激的過分的支氣管收縮反應(yīng)。氣道高反應(yīng)性的程度與炎癥程度密切相關(guān)，兩者都與疾病的嚴(yán)重性高度相關(guān)，都需藥物治療。然而，引起氣道高反應(yīng)性的原因仍不清楚。氣道結(jié)構(gòu)改變可能與此有關(guān)。例如，上皮脫屑導(dǎo)致了上皮衍化舒張因子和前列腺素E₂的丟失，而這兩種物質(zhì)能降低支氣管收縮介質(zhì)的收縮反應(yīng)。當(dāng)上皮受損時(shí)，由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的能分解支氣管收縮介質(zhì)(如P物質(zhì))的中性肽鏈內(nèi)切酶也隨之消失。另一個(gè)致氣道高反性的原因可能是氣道重塑導(dǎo)致氣道壁厚度輕度增加。

哮喘病人的氣道分泌物中的許多炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致支氣管收縮，粘液分泌和微血管滲漏。滲漏，一種持續(xù)的炎癥反應(yīng)成分，導(dǎo)致了粘膜下水腫，氣道阻力增加和引起氣道高反應(yīng)性。作為變態(tài)反應(yīng)的結(jié)果，肺內(nèi)既釋放又形成炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)包括組胺，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物(白三烯和血栓素，兩者均能引起氣道高反應(yīng)性的短暫增強(qiáng))。半胱氨酰白三烯，LTC₄和LTD₄，是人體內(nèi)最強(qiáng)的支氣管收縮因子。血小板活化因子不再被認(rèn)為是哮喘的重要介質(zhì)。

變態(tài)反應(yīng)中T細(xì)胞活性是哮喘炎癥特征的關(guān)鍵。T細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物(細(xì)胞素)導(dǎo)致了氣道炎癥的持續(xù)存在。由一個(gè)特殊譜系淋巴細(xì)胞CD4Th2T細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞素，促使炎癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，活化炎癥細(xì)胞，使炎癥細(xì)胞移行至氣道，延長(zhǎng)炎癥細(xì)胞在氣道中的壽命。主要細(xì)胞素包括白介素-4，為產(chǎn)生IgE所必需；白介素-5，為嗜酸性細(xì)胞的化學(xué)吸引劑；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，為白介素-5作用于嗜酸性細(xì)胞的刺激劑，但是潛力較弱。

膽堿能反射支氣管收縮可能發(fā)生于對(duì)吸入刺激物質(zhì)的急性反應(yīng)期，然而，通過軸突反射途徑的感覺神經(jīng)神經(jīng)肽釋放可能更為重要。這些神經(jīng)肽包括P物質(zhì)，神經(jīng)激肽A和降鈣素相關(guān)肽，引起血管通透性增加，粘液分泌，支氣管收縮和支氣管血管擴(kuò)張。

上述病理生理改變導(dǎo)致不同程度的氣道阻塞，并且造成通氣典型的不均勻。血液持續(xù)流向某些低通氣區(qū)域?qū)е铝送��?灌注失平衡，引起動(dòng)脈低氧血癥。哮喘發(fā)作早期，典型的改變是病人通過肺部非阻塞區(qū)域的過度通氣來代償，導(dǎo)致PaCO₂下降。隨著發(fā)作加重，由于更廣泛的氣道狹窄和肌肉疲勞，過度通氣的能力受到損害。低氧血癥加重，PaCO₂開始升高，導(dǎo)致呼吸性酸中毒。此時(shí)，病人進(jìn)入呼吸衰竭(參見第66節(jié))。

癥狀和體征

不同的病人，同一病人的不同時(shí)間，其癥狀的頻度和程度差異很大。有些病人只有輕度和短暫的偶然發(fā)作。其他病人多數(shù)時(shí)間有輕咳和哮鳴音，接觸已知變應(yīng)原，病毒感染，運(yùn)動(dòng)或非特異性刺激后，癥狀急劇加重。精神因素，特別是那些伴有哭泣，尖叫或大笑的精神因素，可促使癥狀發(fā)生。

哮喘發(fā)作通常是急性的，有陣發(fā)性哮鳴，咳嗽和氣短，或在不知不覺中，呼吸窘迫的表現(xiàn)慢慢增加。然而，尤其在兒童，頸前部或上胸部發(fā)癢可能是一個(gè)早期的先兆癥狀，干咳，特別是夜間和運(yùn)動(dòng)后干咳，可能是唯一的癥狀。哮喘病人通常首先感到呼吸困難，咳嗽，氣短，胸部緊迫或壓迫感，可聽到哮鳴音。急性發(fā)作期咳嗽聲音"發(fā)緊"，且一般無痰。除了兒童，很少咳痰，粘稠粘液痰產(chǎn)生減少。

物理檢查　急性發(fā)作期間，病人表現(xiàn)出依賴于發(fā)作嚴(yán)重性和發(fā)作時(shí)間的不同程度的呼吸窘迫，存在呼吸急促和心動(dòng)過速。病人往往端坐或身體前傾，使用輔助呼吸肌，焦慮，并可出現(xiàn)竭力喘氣。胸部檢查顯示呼氣延長(zhǎng)伴有占整個(gè)吸氣期和大部分呼氣期的高音調(diào)哮鳴音。由于氣體陷閉，胸部可顯得飽滿。盡管哮鳴音可伴有粗的干啰音，但除非存在肺炎，肺不張或心臟失代償，不會(huì)聞及細(xì)濕羅音。

比較嚴(yán)重的發(fā)作時(shí)，病人可能說幾個(gè)詞就要停下來呼吸一會(huì)�？焖伲�表淺和無效的呼吸運(yùn)動(dòng)提示了病人的疲乏和嚴(yán)重窘迫。隨著病情加重，發(fā)紺變得明顯。神志模糊和昏睡可能提示發(fā)生進(jìn)行性呼吸衰竭伴CO₂麻醉。因?yàn)檫@些病人有廣泛的粘液栓和病人疲勞導(dǎo)致了氣流和氣體交換的明顯減少，故聽診時(shí)哮鳴音少。哮喘正在發(fā)作的病人，出現(xiàn)靜默胸，是一個(gè)提示病人有能迅速致命的嚴(yán)重呼吸問題的警報(bào)。

哮喘嚴(yán)重發(fā)作的最可靠體征包括靜息時(shí)呼吸困難，說話困難，發(fā)紺，奇脈(＞20～30mmHg)，使用輔助呼吸肌。通過血?dú)夥治觯�可很精確地判斷發(fā)作的嚴(yán)重性。

在兩次發(fā)作之間，平靜呼吸時(shí)呼吸可正常。然而，在病人用力呼氣或運(yùn)動(dòng)后，可聞及細(xì)小哮鳴音。有些病人任何時(shí)候都能聽到低至中等程度的哮鳴音，甚至在他們自己認(rèn)為完全沒癥狀時(shí)。長(zhǎng)期嚴(yán)重哮喘，尤其是童年就有哮喘的病人，胸廓可能受慢性過度充氣的影響，出現(xiàn)桶狀胸，胸骨前突或膈肌低平。

表68-2所列為急性哮喘發(fā)作的并發(fā)癥。

實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)于充分估計(jì)哮喘病人的病情嚴(yán)重性，明確是否需要住院治療，動(dòng)脈血?dú)夥治龊蚿H測(cè)定是必不可少的。

肺功能試驗(yàn)　對(duì)于評(píng)定已知哮喘病人氣道阻塞的程度以及氣體交換紊亂，測(cè)定氣道對(duì)吸入變應(yīng)原和化學(xué)物質(zhì)(支氣管激發(fā)試驗(yàn))的反應(yīng)，評(píng)判藥物療效和長(zhǎng)期隨訪，均有價(jià)值(參見第64節(jié))。在霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑前后作肺功能試驗(yàn)，最有助于明確氣道阻塞的可逆程度。肺功能試驗(yàn)亦有助于鑒別診斷。

靜態(tài)肺容積和肺容量可揭示各種異常，盡管在輕度哮喘緩解期，這些異常難以測(cè)定。肺總量，功能殘氣量和殘氣量通常增加，肺活量可正�；蚪档�。

動(dòng)態(tài)肺容積和肺容量在哮喘時(shí)降低，而在霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑后趨于恢復(fù)正常。輕度，無癥狀的哮喘病人，這些試驗(yàn)可以正常。由于呼氣流量是由氣道直徑和肺彈性回縮力所決定的，故高肺容量時(shí)的呼氣流量將超過低肺容量時(shí)。測(cè)定相對(duì)高肺容量時(shí)流量［最初0。5秒期用力呼氣量(FEV0.5)和呼氣峰流值)的試驗(yàn)在很大程度上與用力有關(guān)，其價(jià)值不如測(cè)定大范圍肺容積時(shí)流量的試驗(yàn)(如FEV₁)。大肺容量時(shí)測(cè)得的呼氣流速對(duì)周圍氣道阻力變化不敏感，主要反映中央氣道的異常。呼氣流量-容積環(huán)，將呼氣肺容量繪于流量坐標(biāo)上，故可能最具價(jià)值。它提供了在大的和小的肺容量時(shí)的流量圖形，因而可能揭示中央氣道和周圍氣道兩方面的異常(圖64-4C)。然而，F(xiàn)EV₁提供了處理哮喘病人所需大部分信息。在測(cè)試前，病人應(yīng)至少停止吸入β₂-支氣管擴(kuò)張劑4小時(shí)，停用茶堿制劑(特別是緩釋制劑)12小時(shí)。

平板或踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)有助于明確哮喘的診斷，尤其在兒童中。超過95%的哮喘患兒在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)7分鐘后有肺功能下降。

哮喘病人通氣分布往往異常，即各個(gè)肺單位充氣和排空不同時(shí)。這種分布不均可通過N₂單次呼吸試驗(yàn)和7分鐘N₂洗出試驗(yàn)加以定量。通過食管氣囊檢測(cè)胸內(nèi)壓來進(jìn)行的肺彈性(肺順應(yīng)性)測(cè)定，顯示了彈性回縮力的喪失(尤其在哮喘急性發(fā)作期間)，在哮喘緩解期，彈性回縮力�？苫謴�(fù)。哮喘時(shí)，一氧化碳彌散量(DLCO)一般正常。

在急性發(fā)作早期，F(xiàn)EF25%～75%可僅少量降低。隨著發(fā)作加重，F(xiàn)VC和FEV₁進(jìn)行性降低；伴有氣體陷閉和殘氣增加致肺過度充氣。流速異常，特別是反映小氣道功能的指標(biāo)異�？稍诩毙园l(fā)作后持續(xù)數(shù)周。

嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)　不管是否能顯示過敏因素是其病因，常有嗜酸性細(xì)胞增多(＞250～400/μl)。在許多哮喘病人中，嗜酸性細(xì)胞增多的程度與哮喘的嚴(yán)重性有關(guān)。皮質(zhì)激素能夠抑制嗜酸性細(xì)胞增多的程度已被用作判斷皮質(zhì)激素劑量是否足夠的指標(biāo)。

痰液檢查　無并發(fā)癥的哮喘病人的痰很有特點(diǎn)，為粘稠，膠狀和微白。有感染時(shí)，尤其在成人，痰可微黃。顯微鏡下可見許多嗜酸性細(xì)胞，痰標(biāo)本中到處可見來自破裂細(xì)胞的嗜酸顆粒。�？砂l(fā)現(xiàn)產(chǎn)生于嗜酸性細(xì)胞的Charcot-Leyden結(jié)晶。當(dāng)存在細(xì)菌性呼吸道感染時(shí)，特別是當(dāng)支氣管感染時(shí)，痰中以多核白細(xì)胞和細(xì)菌為主。無并發(fā)癥哮喘病人的痰培養(yǎng)，很少發(fā)現(xiàn)病原菌。

胸部X線　從正常到過度充氣，表現(xiàn)各異。常有肺紋理增加，特別是慢性哮喘。肺不張常見于兒童，多累及右中葉，并可反復(fù)發(fā)生。小范圍節(jié)段性不張，常見于急性加重期，可能被誤認(rèn)為肺炎，但這些陰影的快速清除，支持肺不張的診斷。

變應(yīng)原測(cè)定　非特異性刺激，尤其是吸紙煙，應(yīng)予考慮。病情加重與接觸環(huán)境變應(yīng)原有關(guān)，鼻炎史或特應(yīng)性疾病家族史，提示了外源性變應(yīng)因素的可能性(參見第75節(jié)職業(yè)性哮喘)。病史中提示的變應(yīng)原，最好通過變應(yīng)原測(cè)定(包括皮膚試驗(yàn))加以證實(shí)(抗組胺藥至少停藥48小時(shí)，但如作直接皮試反應(yīng)，全身皮質(zhì)激素不必間斷)。對(duì)一套適當(dāng)選擇的相應(yīng)變應(yīng)原試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)，可排除一項(xiàng)過敏成分。陽性反應(yīng)僅僅提示對(duì)所試驗(yàn)抗原有過敏反應(yīng)的潛力。當(dāng)結(jié)果與癥狀及環(huán)境接觸類型一致時(shí)，其臨床意義可確定。

抗吸入物的特異性IgE抗體可通過體外方法測(cè)定，如放射過敏吸附試驗(yàn)(RAST)(參見第148節(jié))，或?qū)⒀�清作類似的試�?yàn)。但體外試驗(yàn)價(jià)格昂貴，常有實(shí)驗(yàn)誤差，比之正確操作和判斷的皮膚試驗(yàn)，無更多優(yōu)點(diǎn)。然而，體外試驗(yàn)測(cè)定血清總IgE或?qū)σ徊糠殖Ｒ娺^敏原的特異性IgE有助確定病人的特應(yīng)性體質(zhì)。

吸入性支氣管激發(fā)試驗(yàn)?zāi)苡糜冢?1)利用變應(yīng)原確定皮膚試驗(yàn)陽性的臨床意義；(2)利用乙酰膽堿或組胺評(píng)價(jià)已知哮喘病人的氣道高反應(yīng)性程度；(3)也用于癥狀不典型時(shí)的診斷(即有持續(xù)咳嗽但無哮鳴音，如咳嗽變異型哮喘)。

診斷和分期

任何有哮鳴音的人都應(yīng)考慮哮喘，當(dāng)陣發(fā)性哮鳴音開始于兒童時(shí)代或成年的早期時(shí)，以及存在無癥狀的間隔期，哮喘是最可能的診斷。多數(shù)病人有過敏或哮喘的家族史。

根據(jù)哮喘的嚴(yán)重性，可將其分成四期(表68-3)。由于哮喘的病因不一，一個(gè)病人的分期可能有所不同。不管何期的病人，均可能發(fā)生輕度，中度或嚴(yán)重發(fā)作。有時(shí)間斷發(fā)病的病人，在間隔期長(zhǎng)期無或僅有輕度癥狀且肺功能正常情況下，亦可發(fā)生致命的嚴(yán)重發(fā)作。

兒童的鑒別診斷

異物阻塞必須被考慮，尤其是有單側(cè)哮鳴音，或原無呼吸道癥狀的病史而突然發(fā)生哮鳴的兒童。吸氣相和呼氣相胸部X線有助于異物吸入的診斷。不透明異物X線檢查容易發(fā)現(xiàn)。透光異物的X線重要表現(xiàn)是呼氣相X線顯示受累肺氣體排出障礙。對(duì)透光異物，可通過以往正常兒童突然發(fā)生咳嗽和哮鳴的病史，結(jié)合胸部X線檢查時(shí)吸氣和呼氣相膈肌矛盾運(yùn)動(dòng)或縱隔移位而作出診斷。

血管系統(tǒng)先天性異常(血管環(huán)和懸?guī)?以及胃腸道或呼吸道先天性異常(氣管食管瘺)的嬰幼兒可因氣管或支氣管受壓引起哮鳴音(參見第261節(jié))。對(duì)懷疑哮喘的嬰兒，食管造影有助于排除此類異常。

累及會(huì)厭，聲門和聲門下的病毒性上呼吸道感染，通常引起哮鳴的體征和癥狀(吸氣性喘鳴，高音調(diào)咳嗽和聲音嘶啞)，這些不同于哮喘的下氣道癥狀和體征。當(dāng)懷疑會(huì)厭炎時(shí)，應(yīng)直接檢查會(huì)厭，檢查時(shí)應(yīng)特別小心，并作好在檢查時(shí)一旦發(fā)生急性氣道阻塞時(shí)立即插管的準(zhǔn)備。

在嬰兒，病毒，尤其是呼吸道合胞病毒(RSV)可引起細(xì)支氣管炎，其臨床表現(xiàn)實(shí)際上與哮喘完全相同。細(xì)支氣管炎，特別是由RSV引起的，可能是以后哮喘的先兆。以后在兒童期作試驗(yàn)時(shí)，許多在嬰兒期有細(xì)支氣管炎病史的兒童會(huì)顯示肺功能異常，組胺或乙酰膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)異常以及運(yùn)動(dòng)時(shí)肺功能異常。嬰幼兒很少有超過1或2次的RSV感染發(fā)作，反復(fù)發(fā)作的氣道阻塞癥狀強(qiáng)烈提示哮喘的診斷。

因?yàn)樵趦和�中�?a class="channel_keylink" href="/tcm/2009/20090113023758_77919.shtml" target="_blank">慢性支氣管炎是罕見的，故總應(yīng)考慮基礎(chǔ)疾病(如囊性纖維化，免疫缺陷病，纖毛運(yùn)動(dòng)障礙綜合征)。

成人的鑒別診斷

在哮鳴音的鑒別診斷中，主要考慮的是慢性阻塞性肺病和心力衰竭，多發(fā)性細(xì)小肺栓子偶然也可引起哮鳴音。過敏性肺炎的病人表面上與哮喘有臨床相似性，但在接觸致敏物質(zhì)后，通常有更多的全身癥狀而無哮鳴音，除非是過敏性支氣管肺曲霉菌病(參見第76節(jié))。繼發(fā)于惡性腫瘤，主動(dòng)脈瘤，支氣管內(nèi)膜結(jié)核或結(jié)節(jié)病的支氣管阻塞病人，偶然可存在哮鳴音。由聲帶功能失常導(dǎo)致的上氣道阻塞，可通過發(fā)作時(shí)的纖維支氣管鏡檢查加以診斷。

其他可類似哮喘的罕見疾病包括類癌綜合征，Churg-Stauss綜合征和嗜酸細(xì)胞性肺炎(包括熱帶嗜酸性細(xì)胞增多癥和在疾病的某些時(shí)期累及肺臟的寄生蟲感染)。糞類圓線蟲感染者必須接受治療以避免死亡，但如用皮質(zhì)激素治療，可導(dǎo)致播散性寄生蟲感染和革蘭氏陰性菌的多重感染綜合征。通常，哮喘的病史完全不典型即提示其他疾病導(dǎo)致氣道阻塞。

治療

有效的哮喘處理包括哮喘嚴(yán)重性的估計(jì)和治療過程的監(jiān)測(cè)；控制環(huán)境因素以避免或減少促發(fā)癥狀或發(fā)作；使用藥物以控制發(fā)作和逆轉(zhuǎn)及防止氣道炎癥；提供教育，在病人，家庭和醫(yī)務(wù)人員之間建立伙伴關(guān)系。治療的目的在于防止慢性癥狀，使肺功能盡可能地保持正常，保持正常的活動(dòng)能力，防止發(fā)作，減少因哮喘而急診或住院，避免治療的副反應(yīng)，滿足病人及其家庭對(duì)治療的期望。

環(huán)境控制　可促發(fā)哮喘的環(huán)境因素包括動(dòng)物皮屑，屋塵螨，蟑螂，空氣傳播的真菌和花粉。如某變應(yīng)原被懷疑，應(yīng)作皮膚試驗(yàn)。如可能，應(yīng)清除變應(yīng)原，如病人的床褥和席夢(mèng)思床墊應(yīng)置于密封的拉鏈袋內(nèi)，最好不要用地毯，特別在有利于屋塵螨繁殖的溫暖潮濕氣候下。某些變應(yīng)原(如塵螨，真菌和花粉)可選用變應(yīng)原免疫治療。如免疫治療在12～24個(gè)月內(nèi)無顯效，應(yīng)停止。如出現(xiàn)癥狀改善，建議至少治療3年，但最佳療程尚不明確。

非特異性促發(fā)因素(如吸煙，氣味，刺激性煙霧以及氣溫改變，大氣壓力改變和濕度變化)也應(yīng)調(diào)查，如可能，應(yīng)加以控制。忌用阿司匹林，特別是鼻息肉病人易于發(fā)生阿司匹林誘導(dǎo)的哮喘。少數(shù)阿司匹林過敏的哮喘病人對(duì)其他非類固醇抗炎藥也有交叉反應(yīng)，對(duì)酒石酸鋅很少有交叉反應(yīng)。吃蝦后或飲紅酒或啤酒后哮喘發(fā)作的病人應(yīng)避免廣泛用于食物防腐劑的硫化物。β-阻滯劑，包括那些近來用于治療青光眼的，可加重哮喘。

藥物　治療哮喘藥物可分為減輕癥狀的(β-激動(dòng)劑，茶堿和抗膽堿能藥物)和長(zhǎng)期治療的(皮質(zhì)激素，色甘酸鈉，白三烯拮抗劑)。醫(yī).學(xué).全.在.線m.gydjdsj.org.cn

β-激動(dòng)劑(β-腎上腺素能藥物)使支氣管平滑肌松弛，并且至少部分地通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP調(diào)節(jié)抑制介質(zhì)釋放。該類藥物還能防止各種支氣管收縮物質(zhì)的激發(fā)作用，抑制微血管滲漏以及增加粘液清除。這些藥物包括腎上腺素，異丙腎上腺素(已極少使用)，和一些更具選擇性的β-激動(dòng)劑(相對(duì)較強(qiáng)的β₂支氣管擴(kuò)張作用和較少的β₁心臟刺激作用)。常用的短效β₂-激動(dòng)劑包括沙丁胺醇，特布他林，吡布特羅，異丙喘寧，比托特羅和異他林。

吸入性β₂-激動(dòng)劑可用于緩解急性支氣管收縮和預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的支氣管收縮。β₂-激動(dòng)劑吸入后很快起效(數(shù)分鐘內(nèi))，但多數(shù)療效持續(xù)僅4～6小時(shí)。沙美特羅(salmeterol)，作為長(zhǎng)效(達(dá)12小時(shí))β₂-激動(dòng)劑有助于控制夜間癥狀。聯(lián)合吸入皮質(zhì)激素是有效的維持治療。沙美特羅不能治療急性癥狀，已有因此而哮喘死亡的報(bào)道。β₂-激動(dòng)劑的副反應(yīng)與劑量有關(guān)，由于口服時(shí)需要的劑量較大，故口服此吸入易出現(xiàn)副反應(yīng)。緩釋口服制劑有助于控制夜間癥狀。

茶堿(甲基黃嘌呤)能松弛支氣管平滑肌并有輕度的抗炎作用。其作用機(jī)制還不清楚，但茶堿顯示出能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，減少微血管滲漏和抑制變應(yīng)原的遲發(fā)反應(yīng)。茶堿減少支氣管粘膜內(nèi)的嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)和T淋巴細(xì)胞進(jìn)入上皮，增強(qiáng)心肌和膈肌的收縮力。現(xiàn)已不再常規(guī)靜脈注射茶堿以治療哮喘急性發(fā)作，然而可輔助β-激動(dòng)劑用于長(zhǎng)期控制。緩釋茶堿治療夜間哮喘非常有效。由于茶堿的治療適應(yīng)證窄，且可導(dǎo)致嚴(yán)重副反應(yīng)，醫(yī)生必須熟悉茶堿的臨床藥理學(xué)，特別是藥物的相互作用和抑制茶堿代謝及降低茶堿清除的其他因素(如發(fā)熱)。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)茶堿血清濃度，使茶堿血濃度保持在10～15μg/ml之間。

抗膽堿能藥物(如阿托品和異丙托溴銨)通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制蕈毒堿膽堿能受體阻斷膽堿能途徑導(dǎo)致的氣道阻塞。對(duì)已經(jīng)吸入β₂-激動(dòng)劑的急性哮喘病人，抗膽堿能藥物是否有支氣管擴(kuò)張的協(xié)同作用，還有爭(zhēng)論。抗膽堿能藥物還能阻斷由于刺激物或食管反流引起反射性支氣管收縮�？鼓憠A能藥物在維持治療中的作用還未明確。副反應(yīng)包括口干，如噴入眼睛，會(huì)致視力模糊。

皮質(zhì)激素能抑制炎癥細(xì)胞的活性和向變態(tài)反應(yīng)部位的趨化，抑制β₂受體下調(diào)，阻斷白三烯的合成，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和粘附蛋白的活性。皮質(zhì)激素，尤其以氣溶膠給藥時(shí)，能阻斷對(duì)于吸入變應(yīng)原的遲發(fā)反應(yīng)(對(duì)速發(fā)反應(yīng)無效)及隨之而來的支氣管高反應(yīng)性。皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療，也可使支氣管高反應(yīng)性逐漸下降。發(fā)作期間早期全身使用皮質(zhì)激素常很有效，可減少住院，預(yù)防復(fù)發(fā)。短期(如5～7天)大劑量使用以控制發(fā)作不會(huì)有明顯的副作用。長(zhǎng)期吸入皮質(zhì)激素可預(yù)防癥狀，并能抑制，控制和逆轉(zhuǎn)炎癥。除最嚴(yán)重的病例外，吸入激素可明顯減少口服激素維持治療的需要量，但不能用于急性發(fā)作。吸入激素的局部副反應(yīng)包括聲音嘶啞和口腔真菌病。使用貯霧罐或吸入后清水漱口可預(yù)防或減輕副反應(yīng)。全身副作用與劑量有關(guān)，主要發(fā)生在劑量超過2000μg/d時(shí)。包括抑制腎上腺-垂體軸，兒童生長(zhǎng)抑制，絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松，皮膚變薄和易青腫。哮喘病人因全身使用激素而使靜止結(jié)核再活動(dòng)者不常見。

色甘酸鈉預(yù)防性吸入，可抑制炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)，降低氣道高反應(yīng)性，阻斷變應(yīng)原的早期和遲發(fā)反應(yīng)。色甘酸鈉僅能用作維持治療，對(duì)兒童和某些成人有效，而在急性哮喘的治療中無地位。色甘酸鈉是所有抗哮喘藥物中最安全的。

白三烯拮抗劑包括montelukast和zafirlukast，為L(zhǎng)TD₄和LTE₄的選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，棄白通(zileuton)為脂氧合酶抑制劑。盡管它們?cè)谥委熤械牡匚簧形创_定，但可用于12歲以上輕度慢性哮喘病人的癥狀控制和預(yù)防(montelukast可用于6歲以上病人)。棄白通可引起劑量相關(guān)的ALT或AST增高，montelukast則不會(huì)。zafirlukast通過細(xì)胞色素P-450酶介導(dǎo)可發(fā)生藥物相互反應(yīng)，在少數(shù)病人中出現(xiàn)Churg-Strauss綜合征。

教育　必須強(qiáng)調(diào)教育的重要性，越多病人知道哮喘的知識(shí)---包括促發(fā)因素，何時(shí)用何藥，如何使用貯霧罐，哮喘加重時(shí)早期使用皮質(zhì)激素的重要性---哮喘控制就越好。

中度至重度哮喘病人家庭監(jiān)測(cè)呼氣峰流值結(jié)合教育是絕對(duì)有用的。當(dāng)哮喘靜止期時(shí)，每天早晨測(cè)定一次峰流值。如果病人峰流值降至＜80%的個(gè)人最佳值，則需每日2次測(cè)定晝夜變異率。晝夜變異率＞20%提示氣道不穩(wěn)定，需重新評(píng)價(jià)治療方案。每個(gè)病人都要每天記錄治療反應(yīng)，尤其是急性發(fā)作的治療。

維持治療

適當(dāng)?shù)厥褂盟幬�，可使多�?shù)病人免于急診和住院。應(yīng)根據(jù)哮喘的嚴(yán)重度選擇藥物(表68-4)。

輕度間斷的哮喘病人不需每天用藥。短效β₂-激動(dòng)劑(如沙丁胺醇2噴)對(duì)急性癥狀已足夠。如每周需要使用該藥2次以上提示要長(zhǎng)期控制治療。不管哮喘嚴(yán)重程度如何，需頻繁使用β₂-激動(dòng)劑提示哮喘控制不佳。

對(duì)有輕度持續(xù)癥狀的病人，抗炎治療---如吸入小劑量皮質(zhì)激素或吸入色甘酸鈉---是有指征的。特別在兒童，色甘酸鈉常先于激素試用。其他方法可使用緩釋茶堿，足夠的劑量是使血濃度達(dá)到10～15μg/ml，劑量因年齡和體重而異(通常成人劑量為300mg口服每日2次)。Montelukast5mg(6～14歲病人)或10mg(成人)每晚1次或zafirlukast20mg每日2次餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用，或棄白通600mg/d分4次服用(12歲以上病人)也可考慮。對(duì)于急性癥狀，可使用短效β₂-激動(dòng)劑(如沙丁胺醇2噴)。如需增加β2 -激動(dòng)劑劑量提示有抗炎治療的指征。

中度持續(xù)哮喘病人應(yīng)吸入皮質(zhì)激素，劑量根據(jù)治療反應(yīng)而定。加用長(zhǎng)效β₂-激動(dòng)劑(沙美特羅)吸入有助于有夜間哮喘者且常能減少吸入皮質(zhì)激素的劑量。口服緩釋?duì)?SUB>2-激動(dòng)劑或緩釋茶堿可代替吸入長(zhǎng)效β₂-激動(dòng)劑，但副反應(yīng)較多，尤其是老年病人。

少數(shù)病人有嚴(yán)重持續(xù)哮喘時(shí)，常需使用高劑量藥物。這些病人應(yīng)接受高劑量吸入皮質(zhì)激素(應(yīng)使用貯霧罐)的抗炎治療，長(zhǎng)效β₂-激動(dòng)劑---吸入長(zhǎng)效β₂-激動(dòng)劑(如沙美特羅)或緩釋?duì)?SUB>2-激動(dòng)劑片劑---和緩釋茶堿或白三烯拮抗劑。嚴(yán)重的病人可能需要全身使用皮質(zhì)激素，隔天給藥方案有助于減少副作用。一旦吸入激素能理想地控制哮喘，其劑量應(yīng)漸減至維持控制的最小劑量。急性發(fā)作時(shí)，仍需吸入短效β₂-激動(dòng)劑。

急性發(fā)作的治療

哮喘急性發(fā)作可分為輕度(Ⅰ期)，中度(Ⅱ期)，嚴(yán)重(Ⅲ期)或呼吸衰竭(Ⅳ期)。

Ⅰ期或Ⅱ期，通常用氣溶膠支氣管擴(kuò)張劑(如0.5%沙丁胺醇霧化溶液或5mg/ml)以壓縮空氣霧化吸入。成人急性哮喘病人，用沙丁胺醇定量吸入器連接貯霧罐和用壓縮空氣霧化吸入效果一樣。替代方法是，腎上腺素皮下注射，必要時(shí)，每20～30分鐘重復(fù)1或2次。對(duì)成人病人，可用特布他林皮下注射代替腎上腺素，因其心血管副反應(yīng)較少，作用時(shí)間略長(zhǎng)(表68-5為β₂-激動(dòng)劑的劑量)。3次β₂-激動(dòng)劑吸入和/或腎上腺素注射無效，應(yīng)靜脈注射茶堿(如氨茶堿)。盡管一些研究指出，在急診室給接受最適當(dāng)?shù)摩?SUB>2-激動(dòng)劑治療(每20分鐘3劑)的病人靜脈注射氨茶堿，除了增加副反應(yīng)，無任何益處，但許多有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生仍相信氨茶堿有效。如果病人對(duì)吸入β2 -激動(dòng)劑效果不佳且需住院治療，多數(shù)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生會(huì)建議靜脈注射氨茶堿，盡管這也是有爭(zhēng)議的。

對(duì)兒童和成人，通常靜脈開始注射氨茶堿為6mg/kg的負(fù)荷劑量(濃度25mg/ml，用靜脈注射液稀釋成1:1)，注射時(shí)間約＞20分鐘。然后再持續(xù)靜脈滴注，成人每小時(shí)0。45mg/kg，＜12歲兒童每小時(shí)0.8～1.0mg/kg。在開始注射后1小時(shí)，2小時(shí)和24小時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥水平，血藥濃度在10～15μg/ml時(shí)是有效和安全的。如果連續(xù)靜脈滴注不適用，則氨茶堿4～6mg/kg靜脈注射，每6小時(shí)1次，注射時(shí)間超過20分鐘，是可接受的替代方案。

對(duì)使用沙丁胺醇霧化吸入未能獲得最佳療效的病人，可合用異丙托溴銨霧化溶液(0.25mg/ml)。成人劑量為0.5mg每30分鐘1次，共3次，然后根據(jù)需要每2～4小時(shí)吸入1次。兒童劑量為0.25mg每20分鐘1次，共3次，然后每2～4小時(shí)1次。

Ⅱ期成年病人急性發(fā)作，48小時(shí)內(nèi)可給予皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松，強(qiáng)的松龍或甲基強(qiáng)的松龍)120～180mg/d，分3～4次口服。然后劑量可減至60～80mg/d，直至PEF達(dá)到70%的個(gè)人最佳值或預(yù)計(jì)值。兒童病人可于48小時(shí)內(nèi)給予1mg/kg每6小時(shí)1次，然后每天1～2mg/kg(最大劑量為60mg/d)，分2次給予，直至PEF達(dá)70%的個(gè)人最佳值或預(yù)計(jì)值。對(duì)于非住院病人，可給予沖擊治療，成人為40～60mg頓服或分成2次，兒童為每天1～2mg/kg(最大劑量為60mg/d)，共3～10天。不需要靜脈注射皮質(zhì)激素，但如果已經(jīng)建立靜脈通路，靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍常很方便。上述推薦劑量還未經(jīng)過嚴(yán)格研究，指導(dǎo)原則是早期和足量給予皮質(zhì)激素。

應(yīng)測(cè)定動(dòng)脈血?dú)猓�特別是如果病人對(duì)吸入β₂-激動(dòng)劑(約30分鐘內(nèi))無效時(shí)，有嚴(yán)重窘迫或惡化時(shí)，或發(fā)作的程度不能肯定時(shí)。

Ⅲ期病人應(yīng)立即測(cè)定動(dòng)脈血?dú)�。并�?yīng)使用氧氣面罩持續(xù)吸入沙丁胺醇霧化溶液(5mg/ml)，成人劑量為10～15mg/h，兒童劑量為每小時(shí)0.5mg/kg(最大劑量15mg/h)。如果病人持續(xù)嚴(yán)重窘迫，應(yīng)持續(xù)滴注氨茶堿，劑量可達(dá)極限：青年或中年成人為每小時(shí)1mg/kg，兒童為每小時(shí)1.25mg/kg。必須監(jiān)測(cè)血清茶堿水平。病人有心力衰竭或肝臟疾病時(shí)，或老年病人應(yīng)特別注意并減少劑量(1/3～1/2量)。對(duì)使用降低血清茶堿清除率的藥物(如西米替丁，紅霉素，環(huán)丙沙星)的病人，劑量應(yīng)減少25%～50%，并監(jiān)測(cè)血藥濃度。適當(dāng)?shù)亟o氧以糾正低氧血癥，可通過鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。

Ⅲ期病人應(yīng)予以皮質(zhì)激素，最經(jīng)常使用的是靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍。住院的指征有多種，但明確的指征為：病情無改善，進(jìn)行性疲乏，反復(fù)β-激動(dòng)劑和氨茶堿治療后病情復(fù)發(fā)，PaO₂明顯下降(＜50mmHg)或PaCO₂增加(＞50mmHg)，提示進(jìn)入呼吸衰竭。許多應(yīng)該住院治療的嚴(yán)重哮喘發(fā)作病人被從急診室送回了家里。

對(duì)處于或接近Ⅳ期的病人，除了β-激動(dòng)劑和茶堿，還應(yīng)立即給予靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍1～2mg/kg每4～6小時(shí)1次。對(duì)于積極的β₂-激動(dòng)劑和皮質(zhì)激素治療無效的Ⅳ期病人，出現(xiàn)疲勞以及動(dòng)脈血?dú)夂蚿H進(jìn)行性惡化，應(yīng)考慮氣管插管和輔助呼吸(參見第66節(jié))。這類病人應(yīng)收治入重癥監(jiān)護(hù)室。

由于缺氧和窒息感，許多Ⅳ期病人都可出現(xiàn)極度焦慮。治療基礎(chǔ)呼吸道疾病，包括恰當(dāng)?shù)腛₂療，是可取的方法，此時(shí)尤其需要得到醫(yī)務(wù)人員的冷靜，關(guān)懷和支持性的指導(dǎo)。

加重哮喘的呼吸道感染主要由病毒所致，細(xì)菌感染很少扮演重要角色，尤其在兒童中。然而，如果病人咯出微黃，綠色或棕色痰，且痰的Wright染色顯示多核白細(xì)胞為主，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)應(yīng)使用抗生素�？股�素對(duì)于已知有慢性或復(fù)發(fā)性支氣管炎傾向的成人尤為合適。應(yīng)根據(jù)細(xì)菌學(xué)發(fā)現(xiàn)選擇抗生素，但阿莫西林通常有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者，可給予紅霉素，四環(huán)素或甲氧芐啶-磺胺甲噁唑。四環(huán)素不能用于幼兒。

O₂療始終是適應(yīng)證，因?yàn)橄�喘�?yán)重發(fā)作的病人有不同程度的低氧血癥。FiO₂應(yīng)根據(jù)動(dòng)脈血?dú)馑�平來決定，應(yīng)使PaO₂維持在＞60mmHg，如有可能，則維持在70～90mmHg之間。對(duì)PaCO₂穩(wěn)定和pH正常的病人，可用無創(chuàng)性的指脈氧儀監(jiān)測(cè)O₂飽和度(SaO₂)以代替動(dòng)脈血?dú)夥治�，SaO₂應(yīng)保持在90%～95%。對(duì)不能耐受Venturi面罩的病人，用鼻導(dǎo)管低FiO₂(2～4L/min)�？蛇_(dá)到同樣效果。由于O₂可使粘膜干燥，因此必須濕化。

水和電解質(zhì)平衡需要注意，尤其當(dāng)持續(xù)發(fā)作＞12小時(shí)時(shí)。治療要補(bǔ)充以前和目前的液體丟失，24小時(shí)補(bǔ)液量并非任意設(shè)置，而是要通過持續(xù)輸注足夠補(bǔ)液量，使病人的尿量與其年齡和體格相稱。補(bǔ)液量過多可導(dǎo)致肺水腫。由于動(dòng)脈和組織pH的改變以及脫水病人體內(nèi)液體的移動(dòng)可導(dǎo)致鉀的轉(zhuǎn)移，故可能需要在補(bǔ)液中補(bǔ)充鉀。另外，治療期間高劑量的氫化考的松(不是甲基強(qiáng)的松龍)和β₂-激動(dòng)劑促使尿鉀丟失。吸入濕化的空氣或O₂，可減少水分從呼吸道過多地丟失。

隨著哮喘發(fā)作的嚴(yán)重性和時(shí)間逐漸增加，可發(fā)生呼吸性酸中毒；動(dòng)脈血pH可降至7～7.1的警戒范圍。在此階段，多數(shù)病人接受氣管插管和開始輔助通氣，因?yàn)樗嶂卸局饕�反映了呼吸功能有問題，而這些問題必須被改善。常使用容量切換通氣模式，因其在氣道阻力高或改變時(shí)能維持肺泡通氣量�？蛇x擇控制模式，雖然許多病人需使用鎮(zhèn)靜劑，偶爾需神經(jīng)肌肉阻斷劑以達(dá)到完全控制通氣。在病人有危險(xiǎn)的高內(nèi)源性PEEP時(shí)，呼吸機(jī)頻率應(yīng)設(shè)置在8～14次/min，伴高吸氣流量(＞60～80L/min)，以盡量減少肺過度充氣。其結(jié)果是使吸氣時(shí)間縮短，吸:呼比為1:3～1:4；使嚴(yán)重呼氣受限的病人的呼氣得到最大的延長(zhǎng)。

然而，有些哮喘持續(xù)狀態(tài)的病人，氣道阻力非常高，氣道峰壓達(dá)到危險(xiǎn)的高水平(≥55～60cmH₂O)，氣道平臺(tái)壓≥35～40cmH₂O，內(nèi)源性PEEP≥15～20cmH₂O�？砂l(fā)生致命的氣壓傷(縱隔氣腫，氣胸)和低血壓。這種情況可接受控制性低通氣和允許性高碳酸血癥。選擇低潮氣量(7～10ml/kg)和低呼吸頻率(9～12次/min)以降低每分通氣量(結(jié)合使用高吸氣流速)可糾正嚴(yán)重的肺過度充氣和高氣道壓。如果PaCO₂增至＞80～90mmHg和動(dòng)脈pH降至＜7.20，應(yīng)緩慢注入碳酸氫鈉，使pH維持在7.20～7.25。多數(shù)病人能耐受這種方法。當(dāng)氣流阻塞緩解，PaCO₂和動(dòng)脈pH恢復(fù)正常時(shí)，非連續(xù)應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑和肌松劑的病人通常能迅速撤機(jī)。偶爾，使用肌松劑處理的病人會(huì)發(fā)生長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月的嚴(yán)重全身骨骼肌虛弱。