類癌及類癌綜合征

【概述】　返回

　　類癌（carcinoid)又稱類癌瘤（carcinoid　tumor)，是一組發(fā)生于胃腸道和其他器官嗜鉻細胞的新生物，其臨床、組織化學和生化特征可因其發(fā)生部位不同而異。此種腫瘤能分泌5-羥色胺（血清素)、激肽類、組織胺等生物學活性因子，引起血管運動障礙、胃腸癥狀、心臟和肺部病變等，稱為類癌綜合征（carcinoid syndrome)。

【診斷】　返回

　　類癌瘤缺乏特殊征象，診斷頗為困難。臨床上往往被忽略或誤診為闌尾炎、克隆病、腸癌等疾病。當類癌瘤出現(xiàn)類癌綜合征時，診斷較易。典型者表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘、右心瓣膜病變和肝腫大等。血清5-HT含量增加和尿中5-HIAA排出增多，對診斷有意義，如超過261.5～523μmol/24h，診斷即可成立。腫瘤的組織學檢查可獲得確診。

　　類癌的原發(fā)部位以及有否轉移，需要根據病情選擇以下檢查：①消化道內鏡檢查及活檢；②支氣管鏡檢查可確定位于支氣管的類癌；③選擇性血管造影對腸道類癌有幫助；④B超或CT檢查可了解類癌肝轉移情況；⑤直腸指診和直腸鏡檢查有助于直腸類癌的診斷。

【治療措施】　返回

　�。ㄒ�)手術治療

　　手術切除原發(fā)病灶是最有效的治療方法。早期手術效果尤好，但是即使發(fā)生轉移，切除大的原發(fā)病灶也能減輕和消除癥狀。闌尾類癌瘤轉移少見，一般認為僅作單純闌尾切除即已足夠。當肉眼下有明顯轉移，腫瘤直徑超過2cm者方考慮作擴大根治手術。小腸類癌惡變率高，應積極作根治術。

　　小的無癥狀性直腸類癌可作局部切除。Orloff報告，直徑超過1cm的直腸類癌易播散到區(qū)域淋巴結，而直徑小于1cm者，病變一般不超過粘膜下層，認為根治性手術只限于直徑超過2cm，侵犯肌層或局部切除后復發(fā)者。

　　胃、十二指腸類癌瘤，如果直徑小于1cm者，可作局部切除。如超過1cm者應作部分胃切除和網膜切除。十二指腸第二、三段類癌瘤可能需要作胰十二指腸切除，但此手術的死亡率甚高，應慎重掌握。

　　當有肝臟轉移灶時，最好的姑息治療是肝葉切除或轉移瘤切除。有報告切除肝內大的孤立轉移灶后，癥狀明顯緩解，尿中5-HIAA明顯下降，且生存多年。不能手術切除時可作肝動脈插管栓塞或灌注治療。

　　類癌瘤手術的并發(fā)癥較多，包括易發(fā)生麻醉意外，手術探查腫瘤時可促發(fā)類癌危象，手術操作對腫瘤的擠壓常可引起嚴重的低血壓，因此需作術前準備，投用大劑量的抗血清素藥物，備用血管活性藥物及時糾正低血壓。避免使用兒茶酚胺類藥物，慎用硫苯妥鈉作誘導。

　　類癌綜合征患者的心臟瓣膜病變可通過修補手術獲得顯著療效已有報道。

　�。ǘ�)內科治療

　　主要針對類癌瘤所釋放的不同血管活性物質以及對癥處理和支持療法。

　　1.血清素合成抑制劑　對氨苯基丙氨酸（Parachlorophenylanine)能抑制色胺酸羥化酶的活力，阻斷血清素的合成，劑量每日2～4g，分4次口服。使腹瀉完全緩解，并可減輕皮膚潮紅的發(fā)作。目前此藥很少應用，被5-氟色氨酸（5-Flurotryptophan)所代替，作用與前者相似，但副作用少。劑量600mg，分3次口服，6～8周時尿內5-HIAA明顯減少。甲基多巴及鹽酸4-脫氧吡哆醇（4-Deoxy-pyridoxine　HCl)抑制5-羥色胺的脫羥作用，從而阻斷血清素的合成，對緩解腹痛、腹瀉有一定效果，尤其對胃的類癌綜合征所致的癥狀，劑量每次250～500mg，3～4次/日。但對產生血清素的多數類癌無效，其副作用易產生血壓下降。

　　2.血清素拮抗劑　有下列三種

　�。�1)甲基麥角酰胺（methysergide)：每天6～24mg口服。急性發(fā)作時，可予1～4mg一次靜注，或用10～20mg加于100～200ml生理鹽水中在1～2小時內靜脈滴注，能較好地控制潮紅、哮喘發(fā)作和腹瀉。其控制腹瀉作用強于賽庚定。副作用有低血壓、暈厥、倦怠和抗藥性，長期應用可并發(fā)腹膜后、心瓣膜和其他組織纖維化性損害以及水潴留。

　　（2)賽庚定（cyproheptadine，periactin)：6～30mg/d口服。如為了緩解急性癥狀，可予50～75mg加于100～200ml生理鹽水中靜滴，療效與甲基麥角酰胺相似，但控制潮紅比后者為優(yōu)。副作用與甲基麥角酰胺相似，但不會引起纖維化性病變。

　�。�3)noznam：可分解5-HT，常用2.5g靜脈注射。

　　3.激肽釋放酶抑制劑　下列藥物可選用：

　�。�1)抑肽酶（trasylol)：可抑制激肽釋放酶，作用最快最強，可使血中緩激肽迅速破壞，低血壓得以緩解。常用2.5～12.5萬u靜脈注射，24小時內可用250萬u。

　　（2)6氨基己酸（6-amino　caproic　acid)：能對抗激肽釋放酶。先以5g靜脈滴入，繼以1g/hr維持。

　�。�3)iniprol（Cy66)：也能抑制激肽釋放酶�？捎�100萬u靜脈注入，必要時可加大劑量。

　�。�4)苯氧芐胺（phenoxybenza　mine)：予10～30mg/d。可抑制激肽釋放酶的釋放。

　　4.其他藥物的應用

　�。�1)抗組織類藥物：在少數組織胺升高者有助于控制潮紅。

　�。�2)皮質類固醇：可予強的松15～40mg/d，對伴有類癌綜合征的前腸型類癌有明顯效果，對其他類癌無效。

　�。�3)甲哌氯丙嗪（prochlorperazine)：10mg每日3～4次，偶有助于控制潮紅。酚噻嗪（phenothiazine)對緩解前腸型類癌內分泌癥狀，有一定療效。

　�。�4)甲基多巴（methyldopa，aldome)：250～500mg，每6～8小時一次，有助于緩解腹瀉。

　�。�5)生長抑素制劑善得定（Sandostatin)：近年文獻報告善得定能有效控制類癌綜合征的癥狀，并使腫瘤縮小。每次250μg，皮下注射，每日2～3次，可使皮膚潮紅及腹瀉在短時內迅速控制，血清素迅速下降，具有較好的姑息療效。

　　5.化學治療　阿霉素（adriamycin)或5-Fu均各有20％左右的有效率。鏈脲霉素（streptozotocin)與5-Fu的聯(lián)合應用，可取得33％的有效率。中數有效維持期為7個月。近年來有報道使用α-干擾素治療，可以緩解類癌綜合征的癥狀。每日300萬u～600萬u，肌注，有效率為47％，中數有效維持期34個月。

　　6.支持療法　食物應富于營養(yǎng)和熱卡，補充蛋白質，給予足夠維生素，避免可誘發(fā)皮膚潮紅和腹瀉的食物如牛奶制品、蛋類、柑桔等。

【病因學】　返回

　　本病病因尚未闡明。類癌瘤是一種能產生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，即APUD細胞瘤，它能通過靶細胞增加環(huán)腺甙單磷酸鹽起作用，能分泌具有強烈生理活性的血清素（5-羥色胺)，胰舒血管素和組織胺外，有的還可分泌其它肽類的激素，如促腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、生長激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、抗利尿素、促性腺激素、胰島素、胰升血糖素、前列腺素、胃泌素、胃動素等物質。產生類癌綜合征的主要物質是血清素和緩激肽，組織胺也參與一部分作用。

　　血清素對周圍血管和肺血管均有直接收縮作用，對支氣管也有強烈收縮作用，對胃腸道節(jié)前迷走神經和神經節(jié)細胞有刺激作用，使胃腸道蠕動增強，分泌增多。

　　緩激肽有強烈的擴血管作用，有些類癌瘤尤其是胃類癌可產生大量的緩激肽、組胺等血管活性物質而引起皮膚潮紅。循環(huán)中血清素增高還可引起心內膜纖維化。

　　正常情況下，食物中攝入的色氨酸僅2％左右被用作5-羥色胺（5-HT)的合成，98％進入煙酸及蛋白合成的代謝途徑。但在類癌綜合征的病人，60％的色氨酸可被瘤細胞攝取，造成5-HT合成增加，煙酸合成減少。60％攝入瘤細胞的色氨酸經色氨酸羥化酶催化成5-羥色氨酸（5-HTP)，再經多巴脫羧酶變成5-HT，部分儲存于瘤細胞的分泌顆粒內，其余部分直接進入血液內。在血液中游離的5-HT大部分經肝、肺、腦中的單胺氧化酶（MAO)降解成5-羥吲哚乙酸（5-HIAA)自尿內排出。起源于中腸系統(tǒng)的類癌病人血清中5-HT水平升高，而尿內5-HIAA排出增加，此屬典型的類癌綜合征。此類約占類癌綜合征病例的75％以上。前腸系統(tǒng)類癌往往缺乏多巴脫羧酶，不能使5-HTP轉變成5-HT，5-HTP就直接被釋放進入血液內，因此病人血清內5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明顯，此即不典型類癌綜合征。

【病理改變】　返回

　　90％以上的類癌瘤發(fā)生于胃腸道，主要見于闌尾、末端回腸和直腸，少數發(fā)生于結腸、胃、十二指腸、Mckel憩室以及膽道、胰管、性腺、肺和支氣管等。不同種族的人群，類癌的好發(fā)部位可能有差別。在日本的病例中發(fā)生于胃、十二指腸和結腸的類癌較歐美病例為多，小腸類癌則較少，推測此可能與日本人和歐美人各臟器中嗜鉻細胞分布不同有關。

　　Godwin綜合2837例類癌，85.5％分布于胃腸道內。胃腸道外的發(fā)病部位有支氣管、肺、頭、肝、胰、子宮頸、腮腺、尿道、甚至睪丸或卵巢等。Orloff綜合文獻3000例胃腸道類癌的分布，依次為闌尾47.0％、回腸27.5％、直腸17.0％、胃2.5％、結腸2.0％、空腸1.5％、十二指腸1.3％、Meckel憩室1.0％、膽囊0.2％。以闌尾最多見，闌尾、回腸和直腸三者占全部胃腸道類癌的90％以上。

　　典型的胃腸道類癌，瘤常為細小的黃色或灰色粘膜下結節(jié)樣腫塊，單發(fā)或多發(fā)，粘膜表面多完整，其形態(tài)不一，有結節(jié)狀，息肉樣或環(huán)狀等表現(xiàn)。少數瘤體表面可形成潰瘍，外觀酷似腺癌，常侵入肌層和漿膜層。一部分病人可有多源性類癌瘤存在。回腸類癌常為多發(fā)，瘤體較小，直徑為3.5cm以下，多在1.5cm左右。國內一組統(tǒng)計78例，直腸類癌部位均在直腸10cm以下范圍，瘤體大小約0.2～2.5cm，多小于1.0cm，形似息肉，但無蒂。切面觀呈灰白或灰黃色，質硬，邊界清楚。

　　類癌細胞在顯微鏡下呈方形，柱狀，多邊形或圓形。細胞核均勻一致，很少有核分裂相，細胞漿內含有嗜酸性顆粒。根據電子顯微鏡的觀察，胃腸道各部分類　癌的胞漿內顆粒形態(tài)與組織化學各呈不同表現(xiàn)。小腸類癌細胞內含有較大而多形的顆粒，銀染色反應陽性故為親銀性。胃類癌細胞的顆粒呈圓形，銀染色反應時，必須加入外源性還原劑才呈陽性反應，故為嗜銀性。直腸類癌細胞的顆粒較大，圓形，均勻一致，親銀和嗜銀的染色反應均陰性，故為無反應性。

　　類癌的組織學結構特點為瘤細胞的排列呈多樣化，Soga等根據排列方式分成5型。

　　A型　類癌細胞聚成結節(jié)性之實性巢團，細胞大致圓形，排列不規(guī)則，呈索狀侵入周圍。多見于起源中腸系統(tǒng)的類癌，是最典型的一型。

　　B型　瘤細胞呈小狀結構，排列成一層，如殼狀，細胞核在周邊部分，排列整齊如柵狀或條帶狀，多見于起源于前腸系統(tǒng)的類癌。

　　C型　方型細胞排列成腺體狀，但其中無空腔，或成玫瑰花型。

　　D型　瘤細胞形狀不規(guī)則，排列不規(guī)則，成大片髓樣結構。C型及D型多見于起源于后腸系統(tǒng)的類癌。

　　E型　為上述四型的各種混合型。

　　類癌的不典型增生和核分裂相均不明顯，一般很難從細胞形態(tài)來判斷其惡性程度�？梢詤⒖迹孩兕惏┑拇笮�，綜合843例手術資料，最大直徑在1cm以下者，90％～100％表現(xiàn)為良性病程。1～2cm之間者，30％～50％有轉移。直徑＞2cm者，80％～100％有轉移。②浸潤程度，據統(tǒng)計已侵犯胃腸道肌層的類癌，90％發(fā)生轉移。③生長部位，闌尾類癌幾乎都呈良性病程，即使已浸潤至漿膜，發(fā)生轉移仍較少見（＜2％)。

　　小腸類癌的轉移率為30％，結腸為38％。十二指腸和胃的惡性類癌比小腸少見。

　　類癌的轉移途徑可以直接浸潤生長，穿透漿膜至周圍組織內，亦可發(fā)生淋巴轉移或血行轉移。并無局部淋巴結轉移而直接發(fā)生血行轉移亦偶見有報道。血行轉移以肝最多見，亦可轉移至骨、肺及腦，其他少見之轉移部位見諸報道的有：卵巢、附睪、皮膚、骨髓、后腹膜、眼眶、腎上腺、脾、胰、腎、甲狀腺、膀胱、前列腺、子宮頸。亦有轉移入乳腺的報道，其臨床體征與原發(fā)乳腺癌極為相似。

　　類癌細胞起源于APUD細胞系統(tǒng)中的腸嗜鉻細胞（又名kulchitsky細胞)，此種細胞來源于胚胎神經嵴，廣泛分布于消化道，具有嗜鉻親銀的顆粒，能產生多種肽胺類激素。近年來隨著免疫組織化學技術的進展，已使多種激素在組織切片上得到證實。類癌綜合征系由于血清素和多種血管活性物質經肝臟形成代謝產物，經血進入肺和心臟，使肺動脈和心內膜下纖維組織增生，約半數病例伴有右心瓣膜病變，包括肺動脈瓣及三尖瓣增厚、縮短、僵硬、粘連。心內膜和腱索可發(fā)生纖維增厚，引起肺動脈瓣狹窄，三尖瓣閉鎖不全等。左心內膜下彈性纖維內層有局灶性或彌漫性纖維增生等心臟病變，尤以支氣管類癌發(fā)生左心、肺動脈、三尖瓣、主動脈瓣纖維化更為多見。

【流行病學】　返回

　　本病為少見病，在胃腸道腫瘤中占1.5％，日本統(tǒng)計本病占尸檢病例的0.14％～1.8％，占手術病例的0.06％～0.16％�？砂l(fā)生于任何年齡，闌尾類癌的發(fā)病年齡較輕，平均30歲，其他部位的類癌發(fā)病年齡平均50歲左右。除闌尾類癌外，大部分類癌腫瘤發(fā)生于男性較多。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　類癌瘤本身癥狀不明顯或僅有局部癥狀，而類癌綜合征則常有明顯的全身癥狀。直腸類癌常常在普查時意外被發(fā)現(xiàn)。

　�。ㄒ�)類癌瘤的局部癥狀

　　1.右下腹痛　闌尾類癌可引起管腔阻塞，故常導致闌尾炎，表現(xiàn)為右下腹痛。

　　2.腸梗阻癥狀　小腸類癌及其轉移性腫塊可引起腸梗阻，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腸鳴、惡心、嘔吐等癥狀。

　　3.腹部腫塊　少數類癌可發(fā)生腹塊，惡性類癌侵犯周圍組織或轉移，常出現(xiàn)腹塊。

　　4.消化道出血　胃或十二指腸類癌可發(fā)生上消化道出血；腸道類癌也可有便血或隱性出血，并可引起貧血。

　　5.呼吸道癥狀　支氣管類癌最常見的表現(xiàn)為呼吸系癥狀如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。

　　（二)類癌綜合征的全身癥狀　大多由惡性小腸類癌發(fā)生肝轉移后引起，也可由支氣管、胃、胰、甲狀腺、卵巢等處的類癌產生。

　　1.皮膚潮紅63％～94％的病人可以有此癥狀，多發(fā)生于上半身，以面頸部為主。皮膚呈鮮紅色的發(fā)作性改變。胃類癌由于可能分泌組織胺，因此可出現(xiàn)類似蕁麻疹的皮膚潮紅斑塊。潮紅發(fā)作時可伴有發(fā)熱感、流淚、心悸、低血壓、面部及眼眶部浮腫。發(fā)作程度及持續(xù)時間不等，多數約持續(xù)1～5分鐘，病久后可持續(xù)數小時。開始時數天或數周發(fā)作一次，以后可增加至一天數次�？梢栽谇榫w激動，體力活動，飲酒，進食酪胺含量高的食品，注射鈣、兒茶酚胺類藥物等時促發(fā)癥狀。發(fā)作多年后，皮膚毛細血管及小靜脈可呈慢性局限性擴張，造成固定性的皮膚青紫色改變，多表現(xiàn)于面、鼻唇部，與長期二尖瓣狹窄的病人相仿。

　　2.胃腸癥狀　主要表現(xiàn)為腸蠕動亢進，可以引起發(fā)作性腹部絞痛、腸鳴，可以有自軟便至發(fā)作性水樣便的腹瀉，里急后重感等。胃腸道癥狀見于68％～84％的病人，多數同時具有皮膚發(fā)作性潮紅，僅15％的病人無潮紅癥狀。少數病人可出現(xiàn)吸收不良綜合征，引起明顯營養(yǎng)狀況低下。

　　3.呼吸道癥狀　可以發(fā)生小支氣管痙攣，引起發(fā)作性哮喘。見于8％～25％的病人。此癥狀有時可以早于其他癥狀的出現(xiàn)，以致誤診為過敏性疾患。與皮膚潮紅一樣，亦可受情緒激動，體力活動等促發(fā)。

　　4.心血管癥狀　見于11％～53％的病例。長期患病后可以發(fā)生心內膜下纖維化，影響瓣膜部，以右心明顯，左心較輕。臨床上后期可有半數病例檢查出心瓣膜病，以三尖瓣閉鎖不全和肺動脈瓣狹窄較為多見，可以引起右心衰竭。心內膜下纖維化可能是由于類癌釋放的5-羥色胺所引起，肺內含有較多的單胺氧化酶，可以使之滅活。因此僅在自右至左的分流及支氣管類癌時左心才易受累。如發(fā)生于左心室時，以二尖瓣病變?yōu)橹�，與風濕性心臟病相似。心臟病變多為類癌病人的主要死因。

　　5.其他表現(xiàn)90％以上的病人有肝轉移，常常有肝腫大的體征。部分病例在后期可以出現(xiàn)皮膚棕黃色色素沉著及過度角化，呈糙皮樣改變，也可發(fā)生肌病，表現(xiàn)為Ⅰ型及Ⅱ型肌纖維萎縮。關節(jié)病，表現(xiàn)為關節(jié)部僵硬，活動時疼痛，X片可見指間關節(jié)受侵蝕，指骨內多數囊腫樣透亮區(qū)，指間關節(jié)及掌指關節(jié)之近關節(jié)區(qū)骨質疏松。

　　臨床上，凡有下列情況者應考慮類癌瘤可能：①右側腹部腫塊、長期體重減輕、有腹瀉病史者，應疑及小腸類癌可能；②出現(xiàn)用其他原因不能解釋的間歇性腹瀉，面部毛細血管擴張、陣發(fā)性潮紅、哮喘或精神癥狀者，提示類癌綜合征存在，如伴有肝腫大，更應考慮本病之可能；③慢性低位腸梗阻伴有便血，病程相對較長，一般情況尚好者，應考慮到結腸類癌瘤之可能；④年輕患者無吸煙史，出現(xiàn)肺部腫塊，長期生存，而能除外其他病變者，提示支氣管肺類癌瘤可能。

　�。ㄈ�)類癌瘤的分型　Williams根據類癌瘤起源的部位不同有著不同的特性，將類癌瘤分為三型，三者在細胞學、組織化學、生物化學和臨床表現(xiàn)上不同，在治療上也有差異（表1)。

表1 類癌瘤的分型

【輔助檢查】　返回

　�。ㄒ�)5-HT測定　類癌綜合征患者血清5-HT含量常明顯升高，多為83～510μmol/24h（正常為11～51μmol/24h)。

　�。ǘ�)5-HIAA測定　類癌綜合征患者尿中5-HIAA排出增多，往往超過78.5μmol/24h，一般在156.9～3138μmol/24h（正常值＜47.1μmol/24h)。

　　（三)皮膚潮紅激發(fā)試驗�、賹�10ml乙醇加入15ml桔子汁中口服，3～5分鐘后，約1/3患者出現(xiàn)皮膚潮紅。②靜脈注射去甲腎上腺素15～20μg，腎上腺素5～10μg。此二種激發(fā)試驗對診斷有一定幫助。但有心律失常、心功能不全哮喘史應慎重。

【鑒別診斷】　返回

　　以下疾病應與類癌和類癌綜合征作鑒別：

　　1.闌尾類癌應與闌尾炎或克隆病作鑒別，消化道鋇餐造影和5-HT、5-HIAA測定有助鑒別。

　　2.小腸類癌應與小腸其他腫瘤作鑒別，小腸鋇餐造影、小腸鏡檢查和5-HT、5-HIAA測定等，可作出鑒別。

　　3.直腸類癌應與直腸腺瘤或腺癌作鑒別，依靠直腸鏡檢查并取活檢，有確診價值。

　　4.類癌綜合征應與系統(tǒng)性組織嗜堿細胞增多癥作鑒別，后者皮膚潮紅歷時20～30分鐘或更長，常伴有瘙癢和色素蕁麻疹，骨髓涂片檢查可查到組織嗜堿細胞異常增生。

【預后】　返回

　　本病的預后取決于原發(fā)腫瘤的部位、轉移的范圍和程度、以及手術治療的效果。一般認為類癌瘤生長緩慢，即使病情偏晚，亦應盡量切除，療效仍然較好。闌尾和直腸類癌瘤，常無轉移，易于切除根治，預后最佳。其術后5年生存率為99％和83％。由胃和回腸類癌引起的類癌綜合征者預后也較好，經根治后，可存活5～25年之久。支氣管和結腸的類癌引起的類癌綜合征預后較差，存活時間僅1～2年，多因心、肺和肝功能衰竭而死亡。