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關(guān)鍵詞：血栓
1 心血管疾病的定義
在工業(yè)化社會(huì)中，心血管疾病是慢性致殘和早逝的最常見(jiàn)原因。在男、女性中超過(guò)癌癥50%以上，雖然術(shù)語(yǔ)“心血管”涉及心臟的血管，但心血管疾病常常意味著動(dòng)脈循環(huán)缺血性疾病的開(kāi)始，在此過(guò)程中病理性血栓形成,阻塞外周循環(huán)、心和腦的血管。因此，心血管疾病可能涉及外周動(dòng)脈阻塞性疾病，冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病。
外周動(dòng)脈阻塞性疾病包括中等大小血管如頸動(dòng)脈的狹窄，伴有中風(fēng)或跛行。跛行是動(dòng)脈粥樣硬化引起小腿、大腿或臀部漸進(jìn)性，短暫的疼痛，隨運(yùn)動(dòng)而誘發(fā)，隨休息而緩解。冠狀動(dòng)脈疾病或冠脈血栓形成意味著冠狀動(dòng)脈中血栓阻塞并引起組織壞死。冠狀動(dòng)脈疾病本身能以穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗塞而存在。腦血管疾病包括短暫的缺血性發(fā)作或腦血管意外或中風(fēng)。所有中風(fēng)的85%由腦血管血栓形成，血管缺血和隨之神經(jīng)組織梗塞而引起［1］。
2 心血管疾病的病理生理
2.1 動(dòng)脈血栓斑塊 初始斑塊：Ⅰ型和Ⅱ型： 所有人不論種族和性別，在20歲左右中等大小的動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)局部的增厚。它的起因或損傷的形成是多因素的，見(jiàn)表1。
表1 初始斑塊的機(jī)制（略）
大量炎癥事件，包括感染，機(jī)械損傷，飲食習(xí)慣和吸煙能損傷內(nèi)皮細(xì)胞。損傷最大的是在動(dòng)脈的分支處，偏斜處和激烈湍流結(jié)構(gòu)處。受損的內(nèi)皮細(xì)胞分泌P-選擇素，E-選擇素，細(xì)胞內(nèi)粘附分子(ICAMs)和血管細(xì)胞粘附分子(VCAMs)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞游走，滾動(dòng)并粘附到內(nèi)皮表面。單核細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮，活化并作為巨噬細(xì)胞移居在內(nèi)皮下。巨噬細(xì)胞攝取與血管基質(zhì)蛋白如膠原和纖維蛋白原結(jié)合的脂蛋白。載脂吞噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)局部收集器，是顯微鏡下可見(jiàn)的Ⅰ型斑塊或肉眼可見(jiàn)的Ⅱ型斑塊。脂質(zhì)的量和類(lèi)型可能受血漿脂質(zhì)平衡的影響，如血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高導(dǎo)致斑塊中危險(xiǎn)的氧化型LDL-C濃度較高。
2.2 斑塊的成熟型(Ⅲ型和Ⅳ型) 初始脂質(zhì)—吞噬細(xì)胞相互作用，隨后伴隨平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增殖。結(jié)果細(xì)胞外纖維結(jié)締組織開(kāi)始取代正常內(nèi)皮。同時(shí)，當(dāng)吞噬細(xì)胞死亡時(shí)，脂質(zhì)淤積在細(xì)胞，在細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)形成Ⅳ型斑塊。脂質(zhì)包裹在纖維結(jié)締組織內(nèi)。更多單核細(xì)胞被招募，它們攜帶著脂質(zhì)如氧化型LDL-C，有絲分裂原如血小板—獲得性生長(zhǎng)因子(PDGF)，刺激平滑肌和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)，并促進(jìn)結(jié)締組織生長(zhǎng)。血小板被招募到斑塊表面粘附的小血栓處。局部凝血酶活化刺激血小板使斑塊生長(zhǎng)和形成永存的血栓。
2.3 成熟、脆弱斑塊(Ⅴ型和Ⅵ型) 50歲前，促成斑塊幾何學(xué)中等大小的動(dòng)脈如冠狀動(dòng)脈上覆蓋匯合的斑塊。斑塊聚積物是妨礙動(dòng)脈顯影的原因，可作為潛在脆弱斑塊的標(biāo)志。動(dòng)脈造影不能鑒別穩(wěn)定或不穩(wěn)定(脆弱)的斑塊，即使一種新工具，磁性回聲影像可能能夠看到損傷者擬似心臟病或中風(fēng)的斑塊。易脆的斑塊由纖維帽腔中分離的富含脂質(zhì)核心組成。除了外圍存在單核細(xì)胞，吞噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞處，這個(gè)核心是無(wú)細(xì)胞的，包含在纖維帽內(nèi)。脂質(zhì)核心能含止血蛋白(Ⅵ型)。Ⅴ型和Ⅵ型斑塊是柔軟的并受攻擊易在最薄弱點(diǎn)破裂。這個(gè)點(diǎn)是纖維帽最薄弱，巨噬細(xì)胞最大量浸潤(rùn)的地方，并位于血流的生理最大受力點(diǎn)。斑塊的易脆性也與脂質(zhì)核心同纖維帽的比率有關(guān)。40%以上由脂質(zhì)組成的斑塊是易破的。
2.4 有機(jī)斑塊(Ⅶ型和Ⅷ型與狹窄) 斑塊能發(fā)展為鈣化或完全膠質(zhì)化。降脂治療使斑塊膽固醇變得更粘或呈結(jié)晶促進(jìn)硬化，并預(yù)防破裂。Ⅶ型和Ⅷ型斑塊很少脆至破裂，但它們?cè)黾恿擞捕纫卜Q(chēng)狹窄。
2.5 斑塊破裂 血流使斑滴趨于縱向運(yùn)行并侵入內(nèi)膜。形成凝塊的脂質(zhì)，游離的氧化基因和止血蛋白，尤其組織因子，同血小板一起參與大而白的血栓形成，但不一定阻塞內(nèi)腔。血栓最終封閉破裂處并變成增大的斑塊的一部分。血管完全阻塞較之管壁血栓的形成是一件不尋常的事件，而阻塞是冠心病即將發(fā)生的原因。大部分急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定心絞痛和冠脈血栓形成，相關(guān)阻塞事件和突發(fā)事件可追溯到斑塊破裂和隨后血栓形成的病理程度。從破裂的小斑塊中釋出的止血?jiǎng)┍徽J(rèn)為是相當(dāng)小的病理學(xué)修復(fù)過(guò)程。一個(gè)血栓部分阻塞冠狀血管可能是不穩(wěn)定心絞痛的原因，并且栓塞可能引起一個(gè)短暫的缺血性疾患或腦梗塞。從重復(fù)破裂和恢復(fù)循環(huán)來(lái)的斑塊緩慢膨脹，可能完全阻塞沒(méi)有形成冠脈血栓的血管，突發(fā)血栓形成并延續(xù)是典型的冠脈血栓伴急性心肌梗死的原因。脆弱的斑塊可追溯到脂質(zhì)核心的體積和柔軟度，纖維帽的強(qiáng)度，作用在纖維帽上的機(jī)械力及慢性炎癥存在的過(guò)程中包含的T淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞，吞噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)。在尤其弱的纖維帽中，巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌蛋白水解酶如骨膠原酶，白明膠酶和stromelysin，通稱(chēng)基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)斑塊的破裂。因此，炎癥存在于初始斑塊形成和最終災(zāi)難性破壞中。
3 在心血管疾病中，生活類(lèi)型與疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素
不合理飲食、吸煙和缺乏鍛煉，至少8種生活的特性預(yù)示心血管疾病的可能。它們是：年齡的增長(zhǎng)，尤其是50歲后；男性，冠心病總死亡人數(shù)男性占51%；在直系家庭成員中心臟病的流行；吸煙，每天過(guò)量吸煙1.5包，不利事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)比率提高3.8；飲食過(guò)量；肥胖，尤其是具有大量的腹部脂肪；一種固有的生活類(lèi)型提高風(fēng)險(xiǎn)比率1.9；激烈的個(gè)性如慢性敵視，獨(dú)立于其他因素，提高風(fēng)險(xiǎn)比率2.7。
一個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素越多，心臟疾病的可能性越大；這些可能性以一種相互作用而不是累積的方式增加。我們不能改變我們的遺傳、性別、年齡、但其他特性能通過(guò)我們的習(xí)慣來(lái)影響。停止吸煙、增加鍛煉、緩解壓力，采取合理飲食，包括注意維生素需求能減少心臟病風(fēng)險(xiǎn)［2］。
一些生活類(lèi)型相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素似乎間接地反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)上。如血漿脂質(zhì)水平受飲食、肥胖、鍛煉和吸煙的影響。超重和高血壓間存在清楚的相關(guān)性。慢性炎癥紊亂和吸煙能使血漿高敏試驗(yàn)檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白，纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ和Ⅺ升高。
4 與心血管疾病相關(guān)的紊亂
有些不可預(yù)防的慢性疾病和綜合征主要是糖尿病與心血管疾病有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。美國(guó)約有1千萬(wàn)糖尿病患者。血色沉著癥是清楚陳述的另一種影響心臟疾患的紊亂。提示儲(chǔ)存鐵的升高在其他危險(xiǎn)因素以上，是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［3，4］。慢性炎癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、癌癥和慢性感染能促進(jìn)心血管疾病。大量病例對(duì)照和流行病學(xué)調(diào)查已建立了肺炎支原體和幽門(mén)螺桿菌與心血管疾病間的一種小的額外的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。
5 怎樣成為一個(gè)好的心血管的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物
在可用的臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的探索中，應(yīng)滿足一定的標(biāo)準(zhǔn)：(1) 在全世界實(shí)驗(yàn)室中標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果應(yīng)是可標(biāo)準(zhǔn)化的，方法多種多樣或變異系數(shù)很大測(cè)定的標(biāo)志物結(jié)果很難解釋。(2)每個(gè)標(biāo)志物必須有一系列前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，證明標(biāo)志物能發(fā)現(xiàn)疾病突發(fā)前明顯健康的個(gè)體。(3)所用任何標(biāo)志物必須提供經(jīng)多變量分析評(píng)估的獨(dú)立的預(yù)測(cè)值。(4)標(biāo)志物必須是可修正的，而修正必須減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。
6 血漿脂質(zhì)：膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯
血漿脂質(zhì)：膽固醇（總膽固醇TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C ），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）是用于篩查和指導(dǎo)治療的唯一的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)TC和TG是酶法，HDL-C用鎢酸鎂氯沉淀法［5］。LDL-C使用Friedewald’s公式計(jì)算（LDL-C=TC-TG/5 +HDL-C）。這些方法正在被分析超速離心和梯度凝膠電泳取代，后兩者的應(yīng)用增進(jìn)再生產(chǎn)能力，并提供每個(gè)脂質(zhì)家庭進(jìn)一步分鎦。飲食能影響甘油三酯水平。禁食TG重復(fù)檢測(cè)可減少天與天內(nèi)在的變異，可提供更好的預(yù)測(cè)值。TC和HDL-C的比值較單獨(dú)TC或HDL-C是更好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值。脂質(zhì)狀況分析的價(jià)值，部分在于公眾對(duì)它的認(rèn)識(shí)和它與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成之間關(guān)系的直覺(jué)。而同樣重要的是容易測(cè)定和解釋。改變飲食和習(xí)慣并增加鍛煉，降低TC和TC與HDL-C的比率，增加HDL-C水平，并減少LDL-C。
7 脂蛋白（a）
高水平血漿脂蛋白（a）［Lp(a)］與心血管疾病發(fā)生之間存在一種關(guān)系。Lp(a)測(cè)定提供了獨(dú)立于其他脂質(zhì)的預(yù)測(cè)值，Lp(a)風(fēng)險(xiǎn)水平隨TC和TC與HDL-C比率的增加而成倍增長(zhǎng)。當(dāng)Lp(a)和TC:HDL都在高滴度時(shí)，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)比率額外增加到35。如還存在兩個(gè)非脂質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、吸煙或總的同型半胱氨酸高，比率增加達(dá)122。Lp(a)是LDL-C分鎦的一個(gè)組分。Lp(a)分子由兩臂組成，一個(gè)是含膽固醇的LDL，另一個(gè)是高度糖基化載脂蛋白(a) ［Apo(a)］ 。Apo(a)有多個(gè)環(huán)結(jié)合纖維蛋白，干擾其與纖溶酶原的結(jié)合并減慢纖維蛋白溶解。由于纖維蛋白未充分溶解而形成血栓，這成為增加心血管疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)潛在的原由。Lp(a)用酶免疫法測(cè)定。原免疫法測(cè)定重復(fù)性很差，因?yàn)榇嬖诙喾N長(zhǎng)度的Apo(a)單位可區(qū)分種種Lp(a)。目前使用不受Apo(a)長(zhǎng)度影響的一種抗體，更好地達(dá)到全世界標(biāo)準(zhǔn)化。Apo(a)大小在心血管風(fēng)險(xiǎn)中可能也有額外的重要性。較多美國(guó)黑人個(gè)體具有比美國(guó)白人更大的Apo(a)序列。而前者的正常范圍高而心血管風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯升高。
8 與心血管疾病感染有關(guān)的因子
8.1 假設(shè)機(jī)制 通過(guò)病理學(xué)和流行病學(xué)研究，細(xì)菌如肺炎支原體、幽門(mén)螺桿菌及皰疹疹毒，如巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型影響心血管疾病進(jìn)程［6］。病理學(xué)的機(jī)制可能是直接的，如動(dòng)脈壁的感染或系統(tǒng)的感染引起內(nèi)皮的損傷，或間接的，如系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物甘油三酯升高，或HDL-C水平降低。
8.2 肺炎支原體病理學(xué)和流行病學(xué) 肺炎支原體是細(xì)胞內(nèi)革蘭陰性細(xì)菌，并通過(guò)呼吸道分泌物傳播［7］。血清學(xué)陽(yáng)性與血漿高濃度的纖維蛋白原，C反應(yīng)蛋白有關(guān)，意味著與慢性炎癥有關(guān)。肺炎支原體感染平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和血管巨噬細(xì)胞。52%致粥瘤血管損傷中驗(yàn)證支原體DNA，而正常比率僅5%。大多數(shù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有肺炎支原體抗體的人群，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比率在2倍或2倍以上。
8.3 幽門(mén)螺桿菌病理學(xué)和流行病學(xué) 幽門(mén)螺桿菌是革蘭陰性螺桿菌，持續(xù)感染胃的內(nèi)皮細(xì)胞，并通過(guò)肛口途徑傳播。幽門(mén)螺桿菌血清學(xué)陽(yáng)性與CRP升高，白細(xì)胞增多，甘油三酯升高和HDL-C水平降低有關(guān)。在動(dòng)脈壁未發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌。大量病例對(duì)照的研究結(jié)果提示，有幽門(mén)螺桿菌滴度的個(gè)體有一個(gè)額外的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。隨滴度增加額外風(fēng)險(xiǎn)增加，幽門(mén)螺桿菌抗體滴度不用于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)狀況的常規(guī)篩查，但假如其他風(fēng)險(xiǎn)因素沒(méi)有時(shí)可以考慮。
8.4 皰疹病毒包括巨細(xì)胞病毒（CMV） CMVs和其他皰疹病毒存在于白細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)肛口和非胃腸道途徑感染。CMV棲居心血管組織，然而大量研究致粥瘤和非致粥瘤血管CMV陽(yáng)性比率幾乎相同。CMV滴度和炎癥標(biāo)志物或脂質(zhì)失衡關(guān)系存在些許證據(jù)。皰疹病毒能誘導(dǎo)genomic運(yùn)輸導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈泡沫瘤和血管塑形后的再狹窄。
流行病學(xué)研究已證實(shí)CMV抗體存在時(shí)，心血管疾病的比率增加2倍。隨滴度增加比率增加，然而大多數(shù)用于冠狀動(dòng)脈atherectomy后的再狹窄，而不是以原發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病為終點(diǎn)。CMV抗體滴度未用于心血管風(fēng)險(xiǎn)狀況的常規(guī)篩查，在缺乏其他風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)可能考慮。單純皰疹Ⅰ和Ⅱ型常與心血管疾病無(wú)關(guān)［8］。
9 實(shí)驗(yàn)室將來(lái)有前途的檢測(cè)心血管的風(fēng)險(xiǎn)因素
據(jù)目前研究，不久將添加大量新的心血管標(biāo)志物，這些主要是：(1)超速離心脂質(zhì)顆粒分析。(2)同血色沉著癥相關(guān)的分析：血漿鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白，或血色沉著癥的基因標(biāo)志物。(3)胰島素檢測(cè)和胰島素拮抗標(biāo)志物。(4)凝血途徑的標(biāo)志物活性：凝血酶原片段1＋2，凝血酶-抗凝血酶，纖維蛋白單體和D二聚體定量。(5)纖維蛋白溶解標(biāo)志物：纖溶酶原，抗纖溶酶，組織纖溶酶活性，纖溶酶原活性抑制因子-1。(6)內(nèi)皮細(xì)胞活化和粘附分子，細(xì)胞內(nèi)粘附分子（ICAM），E-選擇素，白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素-6，腫瘤壞死因子（TNF），可溶性thrombomodulin(TM)，血漿組織因子和血漿膠原酶。(7)血小板活化分子：11-脫氫TXB2，可溶性選擇素。
這些額外的多樣分子標(biāo)記物不久將可能給我們提供一套準(zhǔn)確的常規(guī)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)物。
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