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【摘要】 目的：驗證多奈哌齊（Donepezil）治療阿爾茨海默病(AD)的安全性及有效性。方法：對61例AD患者進行多奈哌齊和他可林（Tacrine）的多中心開放、對照治療，其中多奈哌齊組33例（5mg/d），他可林組28例（平均100mg/d）；共治療12周。應用簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE），日常生活能力量表（ADL）評定臨床療效，用副反應量表（TESS）評定副反應。結果：多奈哌齊組治療總有效率為69.70%，顯效率為51.52%，他可林組分別為67.86%和46.43%，起效時間均在治療第四周末；兩組間差異無顯著性（χ2分別=0.023和0.011）。多奈哌齊組和他可林組治療前后MMSE評分及加分率，ADL評分及減分率的差異均無顯著性（P>0.05）。多奈哌齊組的不良反應較他可林組顯著少而輕，僅有6例病人存在輕度的惡心或胃納減退。結論：多奈哌齊能有效治療AD，且不良反應少而輕微。
【關鍵詞】 阿爾茨海默�。欢嗄芜啐R；他可林
A comparative study of donepezil and Alzheimer disease for Clinical research
【abstract】 Objective Verify that the Donepezil of many what Pains cures safe nature and effectiveness that Ah you Alzheimer disease ( AD ) .Methods But having more what the many centers open of neat and he forest ( Tacrine ) of Pay and contrast to 61 example AD patients is cured , among them many what I Zoos Pay 33 examples ( 5mg/d ) , but his Lin Zu of 28 examples ( average 100mg/d ) We should cure 12 weeks altogether . Applying the simple and easy state of mind check ( MMSE ) , the day-to-day viability scalogram ( ADL ) is passd judgment on the clinical curative effect , with the by-reaction scalogram ( TESS ) evaluation by-reaction . Results Many what Qi Zu Pai cure that but total availability for 51.52%,shis forest component part not for 67.86% is all curing the around end with 46.43%, rises to imitate time for 69.70%,s produce effects rate The difference does not have the significance (χ2 parts = 0.023 and 0.011 ) between two teams . But many what Qi Zu Pai and his Lin Zu MMSE around curing gives a mark and adds the divides rate, and ADL gives a mark to be reached difference that subtracts the divide rate all not to have the significance (P>0.05). But his Lin Zu is seldom notable and light to the many what
bad reactions of I Zu Pay, and the nauseating or stomach that only has 6 example patients gently to exist to spend is received to drop.Conclusions donepezilis an effective Treatment Medicine Alzheimer disease, with less side effects and better safety compared with tacrine.
【Key words】 Alzheimer disease; Donepezil; tacrine
鹽酸多奈哌齊是90年代末相繼獲得美國FDA和英國MCA批準上市的第二代具有高度選擇性，長效的，可逆的乙酰膽鹼酯酶抑制劑（CI）[1]。國外的開放和對照研究結果顯示，多奈哌齊是當前最為實用的AD對癥治療用藥[1～8]，為進一步驗證多奈哌齊對中國AD患者的臨床療效及其安全性，由湖北省四家醫(yī)院的神經(jīng)、精神科醫(yī)師組成“多奈哌齊”治療協(xié)作組，進行了為期12周的多中心開放、對照治療，對藥物的有效性及安全性進行了評估。
對象和方法
一、對象
1、入組標準：
入組對象須為作者單位的住院及門診AD患者，性別不限，年齡≥50歲（女性患者須
符合停經(jīng)2年或已作過外科絕育手術的條件），總體身體健康狀況能走動或在拐杖的協(xié)助下
能走動，視力和聽力（允許使用助聽器）能夠合作完成測試；符合CCMD-2-R和美國國立神經(jīng)病和卒中病研究所—阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）的AD診斷標準。
2、排除標準：
2.1患者缺乏可靠的照料者。
2.2患者存在有不穩(wěn)定性糖尿病、阻塞性肺部疾病或哮喘，最近2年內有凝血疾病發(fā)作史或腫瘤病史，甲狀腺功能低下，VitB12或葉酸缺乏者。
2.3臨床確鑿證據(jù)證明處于胃腸、腎臟、肝臟、內分泌或心血管疾患的活動期，心動過緩或病態(tài)竇房結綜合征。
2.4患有其它神經(jīng)/精神疾病，如帕金森病、中風、癲癇、雙相或單項抑郁、精神分裂癥，過去因腦外傷意識喪失或改良的Hachinski分數(shù)≥4。
2.5CT/MRI排除合并其它器質性疾病的疾呆患者或合并妄想或譫妄或抑郁的AD患者。
2.6已知或懷疑患者在過去的十年中有酒精或藥物濫用史。
2.7已知對Donepezil、Tacrine或吖啶類衍生物過敏的患者。
2.8任何情況下，研究者感覺不適宜進行臨床研究的患者。
3、按上述條件共入組63例，脫落2例（均為無法耐受他可林的副反應而不得不終止研究，未納入療效統(tǒng)計分析），實際完成61例。
3.1多奈哌齊組：共33例，其中男性11例，女性22例；年齡50～88歲（69.32±7.22），中位數(shù)為71歲；病史0.5～8年（3.24±4.16），中位數(shù)3年；入組時MMSE評分為11～24分（12.35±8.58），中位數(shù)15分；ADL評分為27～43分（26.26±13.72），中位數(shù)為34分。
3.2他可林組：28例，男性12例，女性16例；年齡51～86歲（68.19±6.88），中位數(shù)為70歲；病史0.6～9年（3.09±5.47），中位數(shù)2.7年；入組時MMSE評分為11～25分（12.47±9.16），中位數(shù)16分；ADL評分為26～41分（25.49±12.82），中位數(shù)為33分。
二、方法
1.治療：61例患者按隨機數(shù)字進入多奈哌齊組和他可林組，安慰劑清洗2周后再予藥物治療12周。多奈哌齊（安理申?，衛(wèi)材蘇州制藥有限公司生產(chǎn) 5mg/片）每晚5mg臨睡前口服，若患者嚴重失眠則改為早晨口服；他可林（四羥吖啶氨片，Sigma公司生產(chǎn)10mg/片）起始劑量40mg/d，分四次口服，每間隔四周增加劑量40mg，最高劑量120mg/d，平均劑量100mg/d。
2.觀察指標：采用的量表為MMSE，ADL，TESS。在入組時，治療后第4、8、12周后評出。實驗室檢查包括血尿常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、電解質、T3、T4、EKG、EEG、BEAM及胸片等。對治療期間服用藥物后出現(xiàn)的任何臨床異�；驅嶒炇覚z查數(shù)據(jù)的顯著異常均作及時評估以確定是否與藥物作用有關，并在病歷中作明確記錄。在入組前兩組實驗室檢查各項目均在容許范圍內。
3.療效標準：以MMSE為主，在未經(jīng)治療的AD病例中MMSE評分一般每年遞減2～4分，即每3個月遞減0.5～1分[9]。因此在12周治療過程中若MMSE加分≥4分者為顯著改善，加分1～3分者為改善，不變或減分者為無效，減分≥2分者為繼續(xù)進展。ADL目前尚無比較公認的評估標準，暫定ADL以22分為正常界限，減分為改善，降級為顯效，加分≥10分者為繼續(xù)進展。 MMSE與ADL二項指標中二項均改善者為顯效，一項改善者為有效，有二項加重者為繼續(xù)進展 [10] 。
4.統(tǒng)計學處理：由兩名未參與治療的主治醫(yī)師分別進行盲式評定，于評前進行培訓，使用量表和診斷工具的一致性檢驗Kappa=0.81～0.93，采用SAS統(tǒng)計軟件進行卡方檢驗、t檢驗和Wilcoxon檢驗等統(tǒng)計分析。
結 果
一、療效分析
多奈哌齊組與他可林組治療前后MMSE加分率與ADL減分率差異均有非常顯著性，多奈哌齊組t=11.879，p<0.01；他可林組t=11.645，p<0.01。兩組間比較，χ2分別=0.023及0.011，差異無顯著性（p>0.05），兩組治療后第4、8、12周末的MMSE加分率和ADL減分率差異亦無顯著性（p>0.05，）。治療后第12周末MMSE評定，多奈哌齊組與他可林組分別為顯效17例（51.52%）和13例（46.43%），有效23例（69.70%）和19例（67.86%），無效10例（30.30%）和9例（32.14%），加重5例（15.15%）和4例（14.29%），兩組間比較，差異無顯著性（Wilcoxon檢驗Z=0.793，P>0.05）。治療第12周末ADL評定，兩組總分均比治療前下降，兩組比較，差異無顯著性（Z=1.837 P>0.05）。多奈哌齊組與他可林組均在治療第四周末開始出現(xiàn)改善，兩組間比較，差異無顯著性（Z=0.983 P>0.05）。（詳見表1）。
表1 多奈哌齊組與他可林組MMSE、ADL評分及加、減分率的比較( -χ ±s)
治療前 治療后
2周 4周 8周 12周
MMSE
總分
多奈哌齊組 12.35±8.58 12.69±7.76 16.85±8.28 16.39±7.36 18.21±8.46
他可林組 12.47±9.16 13.31±8.97 16.73±8.34 16.95±9.33 18.77±9.39
加分率
多奈哌齊組 — 1.13±2.52 5.29±6.77 5.71±7.43 6.22±7.31
他可林組 — 1.39±3.04 6.13±8.39 6.32±9.24 6.39±8.67
ADL
總分
多奈哌齊組 26.25±13.72 25.95±15.20 19.21±14.34 19.49±14.40 18.83±15.22
他可林組 25.49±12.82 25.87±14.33 19.39±16.49 18.56±16.72 18.16±15.57
減分率
多奈哌齊組 — 2.49±3.76 8.43±9.38 9.55±8.74 9.53±9.62
他可林組 — 3.11±3.97 7.96±10.24 9.29±9.77 9.38±8.65
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