甲氨蝶呤

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甲氨蝶呤

藥物類別：

抗腫瘤藥

所屬類別：

抗代謝藥

藥物名稱：

甲氨蝶呤

英文名稱：

Methotrexate

藥物別名：

序號	中文別名	英文別名
1	密都錠
2	美素生
3	氨甲葉酸
4	氨甲蝶呤

制劑/規(guī)格：

序號	制劑	規(guī)格
1	注射劑(粉)	5mg；10mg；25mg；50mg；100mg；1g
2	片劑	2.5mg；5mg

成份/化學結(jié)構(gòu)：

序號	成份	化學結(jié)構(gòu)
1	MethOtrexate

藥理作用：

MTX為抗葉酸類抗腫瘤藥，對多種動物腫瘤有抑制作用。實驗證明，它對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成四氫葉酸，從而使5,10-甲撐四氫葉酸產(chǎn)生不足，脫氧尿苷酸生成脫氧胸苷酸的過程受阻，致DNA合成障礙。MTX作用于細胞周期中的S期，屬周期特異性藥物，對增殖期細胞作用強，但大劑量時對非增殖細胞特別是肝細胞也有直接毒性作用。也可以阻止嘌呤核苷酸的合成，導致RNA及蛋白質(zhì)合成障礙。MTX的細胞毒作用可被亞葉酸鈣(CF)所對抗，臨床常用CF作為解毒劑。

藥動學：

用量小于30mg/m²時，口服吸收良好，T_max為1～5小時，但大劑量或與食物同服時吸收較差。肌內(nèi)注射后T_max為0.5～1小時，血漿蛋白結(jié)合率約為50％，血中濃度維持較久。用25～100mg/m²靜滴時，坪濃度為1～10μmol/L，大劑量滴注時可達0.1～1mmol/L。本品不易通過血腦屏障，大劑量給藥時腦脊液中含量增加，可達到殺細胞濃度。主要分布于肝、腎、小腸上皮，與這些器官中二氫葉酸還原酶含量高有關(guān)。也可分布到胸腔、腹腔等體腔內(nèi)，有胸、腹水存在時，可成為一個儲庫，逐漸釋放藥物，造成血藥濃度持續(xù)升高，引起嚴重毒性。主要以原形從尿中排出，48小時內(nèi)尿中排出量可達90％。有報道：靜脈滴注MTX后約30小時，出現(xiàn)一個類似再吸收的藥物濃度峰。

適應癥：

1.急性白血病、絨毛膜癌。
2.頭頸部癌、膀胱癌、乳腺癌。
3.惡性淋巴瘤、肺癌、胃腸道癌、肝癌等。

用法用量：

1.急性白血病用于維持治療，20mg/m²，每周1次，口服或靜脈給藥，并根據(jù)每周所測白細胞和血小板計數(shù)調(diào)整劑量。鞘內(nèi)注射：治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，每次lO～15mg，每周2～3次，直至緩解。預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，劑量同上，每周2次，共用5～6次。
2.絨毛膜上皮癌劑量應較大�？诜蚣∽ⅲ阂话鉲O～30mg，每日1次，連續(xù)5日，以后視病人反應可重復療程。靜滴：0.4mg/(kg·d)，5～7天為一療程，間隔3～4周；或一日l～1.5mg/kg加CF解救(CF0.1mg/kg，肌內(nèi)注射，每日1次，于MTX后24小時開始用藥)，5～7天為一療程，間隔3～4周。
3.實體瘤每次20～40mg，肌注或靜注：每周l～2次，6周為一療程。連續(xù)動脈滴注：24小時25～50mg，CF6～9mg，每4～6小時肌注1次。也可用0.1mg/kg動脈注射或滴注，不用CF。與環(huán)磷酰胺及氟尿嘧啶共同治療乳腺癌時，劑量為20～30mg/m²，靜脈給藥于第l、第8日，3周重復。
4.骨肉瘤等采用大劑量MTX加CF解救療法(HDMTX-CFR)。所謂大劑量MTX是指每次用量比常規(guī)劑量大100倍以上，使一段時間內(nèi)血中藥物濃度達到較高水平，可以促使進入細胞內(nèi)的藥量增加。由于血藥濃度的提高，使其能夠通過血腦、血睪丸屏障，并容易擴散到血運較差的實體瘤中。此療法常用于骨肉瘤、惡性淋巴瘤(特別是常規(guī)治療耐藥的病例)、白血病等。一般本藥用量為1～5g，溶于5％葡萄糖注射液500～1000ml中，靜脈點滴4～6小時，滴完后3～6小時開始應用CF，6～12mg肌注(或口服)，每6小時1次，共12次。最好監(jiān)測MTX血藥濃度，及時調(diào)整CF用量，待血中MTX濃度降到10^-7mol/L以下時停用CF。為保證藥物迅速從體內(nèi)排出，用藥當天及前后各一天應補充電解質(zhì)、水及碳酸氫鈉，使每日尿量在3000ml以上，pH保持在6.5以上。此療法禁用于心、肝、腎功能不全者。
5.抗宮外孕及抗早孕抗宮外孕：單次肌注50mg/m²；抗早孕：單次肌注50mg/m²，隨后口服前列腺素(米索前列醇)600μg并留觀2～3小時。

不良反應：

1.消化道反應口腔炎、口腔潰瘍、胃炎、腹瀉，嚴重時便血，甚至腸穿孔而死亡。
2.骨髓抑制主要為白細胞下降及血小板減少，皮膚或內(nèi)臟出血、貧血，嚴重時全血下降。血象下降在停藥后仍可繼續(xù)，故應觀察到停藥后10天以后。
3.肝、腎功能損傷長期或大劑量用藥可致藥物性肝炎、脂肪肝和肝硬化，大劑量用藥可引起腎功能損傷。
4.間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為5％～8％，有自限性，激素有效，與VP-16合用時發(fā)生率增加。
5.月經(jīng)遲緩、生殖機能減退。
6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應頭痛、恍惚、視物模糊、失語、輕癱等。
7.其他脫發(fā)、皮炎、皮疹、色素沉著，鞘內(nèi)注射或頭頸部動脈注射劑量過大時可引起抽搐。大劑量用藥時還可有發(fā)熱、突發(fā)性糖尿病、骨質(zhì)疏松，偶有突然死亡的報道。

相互作用：

長春堿、阿霉素、阿糖胞苷增加細胞對MTX的吸收，而羥基脲、巰嘌呤、博萊霉素、天門冬酰胺酶、新霉素、青霉素、卡那霉素及皮質(zhì)激素則降低細胞對該藥的攝取。本品在血漿中50％與蛋白結(jié)合，磺胺、水楊酸鹽、四環(huán)素、氯霉素和苯妥英鈉能排擠結(jié)合的MTX。另外，水楊酸鹽和丙磺舒可與MTX競爭從腎小管的排出。MTX用于氟尿嘧啶之前可產(chǎn)生協(xié)同作用。

注意事項：

1.妊娠早期使用可致畸胎，孕婦禁用。
2.連續(xù)動脈或靜脈滴注毒性較單次給藥提高數(shù)倍，應監(jiān)測體內(nèi)藥物濃度，及時調(diào)整劑量。
3.肝、腎功能不全病人慎用。
4.大劑量用藥時應注意補液、堿化尿液以及CF的應用。
5.避光密閉保存。

療效評價：

MTX是較早應用于臨床的抗腫瘤藥物。對急性白血病及絨癌療效較好，對頭頸部癌、乳腺癌、胃癌等多種實體瘤也有肯定療效。HDMTX-CFR療法大大提高了骨肉瘤的治療效果，對難治性淋巴瘤、白血病胃癌等也有較好療效，但應用時應注意不良反應的觀察及處理。

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