慢性淋巴細(xì)胞性白血病(慢性淋巴性白血病)
形似成熟的淋巴細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增。累及淋巴結(jié)和其他淋巴樣組織，同時伴有進(jìn)行性的骨髓浸潤并見于外周。
75%的患者診斷時的年齡已超過60歲。發(fā)病率男性為女性的2倍，其病因不明，但有些是有家族史的。本病在日本和中國罕見，僑居美國的日本人中似乎也未見增加，這提示與遺傳因素有關(guān)。
病理學(xué)
淋巴細(xì)胞的積聚大概是在骨髓中開始并擴(kuò)散到淋巴結(jié)和其他淋巴組織。脾可腫大，骨髓發(fā)生進(jìn)行性淋巴細(xì)胞浸潤。在晚期造血功能異常導(dǎo)致貧血，粒細(xì)胞缺乏和血小板減少以及免疫球蛋白的生成減少。多數(shù)病人發(fā)生低γ球蛋白血癥和抗體反應(yīng)受損。有時看來這些變化似乎與T抑制細(xì)胞活性的增強(qiáng)有關(guān)。另外的免疫調(diào)節(jié)異常是易患，表現(xiàn)為免疫性溶血性貧血(庫姆斯試驗(yàn)陽性)或血小板減少。自身免疫性疾病患第二，第三種惡性瘤的風(fēng)險中度增加。
慢性淋巴細(xì)胞白血病最常見的亞型是B細(xì)胞型，幾乎占全部病例。2%～3%為T細(xì)胞型，該組甚至還有一種亞型(如大顆粒淋巴細(xì)胞伴血細(xì)胞減少)。此外其他慢性白血病已劃歸慢性淋巴細(xì)胞白血病的有前淋巴細(xì)胞白血病，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(即Sézary綜合征)白血病期，毛細(xì)胞白血病和淋巴瘤白血病(即惡性淋巴瘤晚期所見到的白血病改變)。這些從典型的慢性淋巴細(xì)胞性白血病而來的亞型的變化是不可逆的。
癥狀和體征
起病常隱匿，最初可能是從血液化驗(yàn)或無癥狀的淋巴結(jié)腫大檢查而發(fā)現(xiàn)的。有癥狀的患者主訴常是非特異性的，如疲勞，厭食，體重減輕，勞累時呼吸困難和腹脹(脾腫大或可捫及結(jié)節(jié))。在診斷時的癥狀包括全身淋巴結(jié)腫大，以及輕度到中度的肝脾腫大。隨著疾病的進(jìn)展，由于貧血可出現(xiàn)蒼白。皮膚浸潤可能是T細(xì)胞性患者的一個特點(diǎn)。由于晚期階段低丙球蛋白血癥和粒細(xì)胞減少而易發(fā)生細(xì)菌性，病毒性和真菌性感染。
實(shí)驗(yàn)室檢查和診斷
本病的特點(diǎn)是持續(xù)性的，淋巴細(xì)胞絕對值增多(＞5000/μl)和骨髓淋巴細(xì)胞增多(＞30%)。由于骨髓浸潤(占10%病例)，脾腫大或免疫性溶血性貧血和血小板減少癥，診斷時少數(shù)病例可能有中度貧血和血小板減少。低于15%病例有低γ球蛋白血癥并且偶爾出現(xiàn)一種可能在白血病細(xì)胞表面(2%～4%病例)發(fā)現(xiàn)一樣的單克隆血清免疫球蛋白峰。
對無癥狀患者可根據(jù)血液細(xì)胞計數(shù)的異常，作出慢性淋巴細(xì)胞性白血病的診斷。全身淋巴結(jié)腫大而又隱匿地出現(xiàn)上述非特異性癥狀患者應(yīng)當(dāng)考慮到本病，然后通過全血細(xì)胞計數(shù)并抽取骨髓檢查予以確診。與病毒感染有關(guān)的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥，可根據(jù)臨床癥狀及血片上出現(xiàn)不典型的淋巴細(xì)胞而加以鑒別。B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞上表達(dá)B細(xì)胞的標(biāo)志CD5和CD23，通過免疫表型方法可簡便地作出鑒別診斷。淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的白血病階段，其循環(huán)中的細(xì)胞帶有明顯切口的核，而且細(xì)胞比慢性淋巴細(xì)胞性白血病的要大。Sézary綜合征和毛細(xì)胞白血病的細(xì)胞也是很獨(dú)特的，前者呈腦形核，后者則有胞漿突起。
臨床分期有助于確定治療和判斷預(yù)后。兩種常用的分期方法：Rai法，主要根據(jù)血液學(xué)變化，和Binet法，根據(jù)疾病進(jìn)展來進(jìn)行劃分(表138-5)。
預(yù)后和治療
B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血病或伴并發(fā)癥的中位存活期約為10年。診斷0期到Ⅱ期的可不經(jīng)治療存活5～20年。診斷為Ⅲ期或Ⅳ期的很可能在診斷后的3～4年內(nèi)死亡。發(fā)展到骨髓衰竭的患者存活期一般都短。慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者也很可能產(chǎn)生第二種惡性腫瘤。
雖然疾病是進(jìn)行性的，某些患者卻可多年無癥狀，此類患者在病情活動性進(jìn)展或出現(xiàn)癥狀之前不需治療。支持療法包括：貧血者輸紅細(xì)胞濃縮液；因血小板減少而出血者，輸血小板；并采用抗細(xì)菌，真菌或病毒感染措施。感染發(fā)生常與中性白細(xì)胞減少和無丙球蛋白血癥有關(guān)，因此抗生素療法必須是能殺菌的。帶狀皰疹常見于皮膚，使用阿昔洛韋和有關(guān)抗病毒藥物治療有效并安全。在6個月內(nèi)發(fā)生2次或2次以上嚴(yán)重感染的低丙球蛋白血癥，難治性感染患者或?yàn)轭A(yù)防性治療應(yīng)考慮使用丙球蛋白。
特異療法包括化療，皮質(zhì)類固醇和放射療法，治療并不能延長存活期。過度的治療比治療不足更具危險性。
化療 烷化劑，特別是單用瘤可寧或合并皮質(zhì)類固醇長期用于B慢性淋巴細(xì)胞白血病治療。然而氟達(dá)拉濱(fludarabine)較為有效，緩解期長于其他藥物，但在延長生存期上尚無定論。干擾素α，脫氧肋間型霉素和2-氯脫氧腺苷對毛細(xì)胞白血病非常有效。前淋白血病和淋巴瘤白血病需要多種藥物聯(lián)合化療，常部分有療。
皮質(zhì)類固醇療法 免疫性溶血性貧血和血小板減少癥是皮質(zhì)類固醇療法的適應(yīng)證。對于晚期慢性淋巴細(xì)胞白血病，使用強(qiáng)的松每日1mg/kg偶爾可顯著而迅速地改善癥狀。但療效常短暫。由于強(qiáng)的松可引起代謝方面的并發(fā)癥，增加感染的機(jī)會及嚴(yán)重性，長期使用時應(yīng)予慎重。強(qiáng)的松合并氟達(dá)拉濱增加卡氏肺囊蟲和利斯特菌感染的危險性。
放射療法 對淋巴結(jié)病和肝脾腫大者局部照射可使癥狀暫時減輕。小劑量的全身照射偶爾奏效。
慢性髓(粒)細(xì)胞性白血病(慢性髓性白血病)
多能干細(xì)胞惡性變所致的克隆性骨髓增生，臨床特點(diǎn)為顯著的粒細(xì)胞過度生成。
可發(fā)生于兩性和任何年齡；然而＜10歲者少見，患者年齡中位數(shù)約為45歲。
病理學(xué)
慢性粒細(xì)胞白血病的特點(diǎn)是粒細(xì)胞過度生成，主要部位是在骨髓，但也在髓外部位(例如脾和肝)。雖然粒細(xì)胞的生成占優(yōu)勢，但惡性克隆也包括紅細(xì)胞，巨核細(xì)胞，單核細(xì)胞，甚至某些T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。正常的干細(xì)胞系依然保持，在化療抑制了慢性粒細(xì)胞性白血病克隆后仍可能出現(xiàn)。骨髓細(xì)胞高度增生，但20%～30%的病人常在幾年后出現(xiàn)骨髓纖維化。多數(shù)病人白血病克隆進(jìn)展至加速期，最終發(fā)生原始細(xì)胞危象(急變期)。此時原始粒細(xì)胞腫瘤可發(fā)生在髓外其他部位(如骨，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，淋巴結(jié)和皮膚)。醫(yī).學(xué) 全在.線,提供www.med126.com
癥狀和體征
早期患者常無癥狀可能在全血細(xì)胞計數(shù)時偶然作出診斷。而其他患者起病隱匿，出現(xiàn)一些非特異性癥狀(如疲勞，衰弱，厭食，體重減輕，發(fā)熱，盜汗或腹部脹滿感)去就醫(yī)而確診。在診斷時，蒼白，出血和碰傷后易出現(xiàn)瘀斑，淋巴結(jié)腫大等體征并不常見。脾臟腫大占60%～70%，常為中等度或偶爾達(dá)極度。隨著疾病的進(jìn)展，脾臟腫大增加，并可出現(xiàn)蒼白和出血。而發(fā)熱，顯著的淋巴結(jié)腫大以及皮膚受累則表明預(yù)后不良。
實(shí)驗(yàn)室檢查
有癥狀的患者在診斷時白細(xì)胞總數(shù)常約為200000/μl，但也可達(dá)1000000/μl。無癥狀的病人白細(xì)胞計數(shù)亦增多，一般＜50000/μl。血小板計數(shù)正�；蛑卸仍黾�，血紅蛋白濃度往往＞10g/dl。血涂片上雖然白細(xì)胞總數(shù)＜50000/μl，未成熟的粒細(xì)胞可能并不多見，然而可見到粒細(xì)胞系統(tǒng)各分化階段的細(xì)胞。嗜酸細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的絕對數(shù)增多，但淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的絕對數(shù)卻可正常。可見少量有核紅細(xì)胞。血細(xì)胞形態(tài)正常。無論是骨髓抽取液還是在活檢標(biāo)本中骨髓細(xì)胞都高度增生。甚至在診斷時，有些患者已有了些纖維變性。白細(xì)胞堿性磷酸酶值極低。
95%的病人染色體分析可顯示Ph染色體。雖然第22號染色體常被稱Ph染色體，但實(shí)際呈現(xiàn)的是t(9；22)，第9號染色體含癌基因c-abl的一小片段易位到第22號染色體，與另一基因bcr融合，成為一個融合基因(ABL-BCR)，這種易位是交互的，第22號染色體一小段移位到第9號染色體上。在慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)病機(jī)制和表達(dá)上ABL-BCR是重要的。在某些患者Ph染色體陰性，但分子學(xué)檢查(Southern blot)顯示基因重排。
在疾病加速期發(fā)生貧血和血小板減少。嗜堿粒細(xì)胞可能增加，粒細(xì)胞成熟有缺陷，未成熟細(xì)胞比例以及中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶的積分可能增加。在骨髓中可能發(fā)生骨髓纖維化，并可見到鐵粒幼紅細(xì)胞。惡性克隆的演化可能伴發(fā)新的異常核型。
進(jìn)一步的演化可能導(dǎo)致原始細(xì)胞危象(急性變)，原始髓細(xì)胞型(占60%)，但也可出現(xiàn)原始淋巴細(xì)胞型(占30%)和原始巨核細(xì)胞型(占10%)。這些急性變病例中有80%會發(fā)生另外的染色體異常。
診斷
慢性粒細(xì)胞性白血病較易診斷，由于伴有脾腫大，未成熟粒細(xì)胞增多，嗜堿和嗜酸粒細(xì)胞絕對數(shù)增多，白細(xì)胞堿性磷酸酶水平低，并且存在Ph染色體等。在鑒別診斷方面，骨髓纖維化的白細(xì)胞增多的病人常出現(xiàn)有核紅細(xì)胞，貧血，淚滴狀紅細(xì)胞和血小板減少。由癌或感染引起的髓系類白血病反應(yīng)，并不伴嗜酸細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞絕對數(shù)增多，而且白細(xì)胞堿性磷酸酶積分往往增高。
預(yù)后
Ph陰性的慢性粒細(xì)胞性白血病和慢性粒單細(xì)胞性白血病的預(yù)后較Ph陽性的慢性粒細(xì)胞性白血病要差。其臨床過程酷似骨髓增生異常綜合征。除骨髓移植成功的病例外，其他治療均不能使本病痊愈。運(yùn)用INF-α可使中位生存期從3～4年延長至5～8年。5%～10%的病人在診斷后2年內(nèi)死亡；而后每年有10%～15%的死亡，90%在急變期或加速期后死亡。急變后的中位存活期約為2月，如能達(dá)到緩解則可延長到8～12個月。
治療
治療的目標(biāo)是緩解而非治愈。一般而言，癥狀和體征與白細(xì)胞總數(shù)直接相關(guān)。因而可使白細(xì)胞總數(shù)維持在25000/μl以下，有助于預(yù)防癥狀出現(xiàn)。
羥基脲和其他骨髓抑制藥物可使患者長期保持無癥狀，白細(xì)胞總數(shù)在10000/μl以下，但不能達(dá)到真正的緩解。由于Ph陽性克隆持久存在于骨髓，使HLA相配的同胞骨髓在疾病早期進(jìn)行移植，可能出現(xiàn)長期無病期，或許還會使Ph陽性克隆永遠(yuǎn)消失。但在疾病加速或原始細(xì)胞危象期移植骨髓，成功者很少。(參見第149節(jié))。在Ph陽性患者使用干擾素-α可引起血液學(xué)緩解，在20%～25%患者骨髓中Ph陽性細(xì)胞消失并獲長期生存。INF-α為大多數(shù)患者選用藥物，每日300萬～500萬u/m2皮下注射，合并使用阿糖胞苷是有效的。
若IFN不能使用，則可選用細(xì)胞毒藥物羥基脲。該藥作用時間短，無毒性蓄積作用，可連續(xù)給藥。常在停藥后短期內(nèi)就會出現(xiàn)白細(xì)胞增高。始用劑量為1～2g/d，分次口服。服藥期要每1～2周檢查血細(xì)胞計數(shù)，并據(jù)此結(jié)果調(diào)整劑量。
白消安不再推薦使用。其他的骨髓抑制劑亦已用于治療慢性期的慢性粒細(xì)胞白血病，包括巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，苯丙氨酸氮芥以及環(huán)磷酰胺。由于沒有任何研究表明這些制劑的優(yōu)越性，因而不主張先于羥基脲使用。
脾臟放療雖然極少應(yīng)用，但該療法對難治性病例或伴巨脾晚期病人有益�？偭繛�6～10Gy，每日劑量為0.25～2Gy。開始時劑量宜小并要仔細(xì)檢查白細(xì)胞數(shù)。療效常不滿意。
脾切除可緩解腹部不適，并改善血小板減少癥以及緩和對輸血的需要。當(dāng)化療或放療不能控制脾腫大時，始有手術(shù)指征。但并無證據(jù)表明脾切除在本病的慢性期有顯著的療效。
急變期治療慢性髓細(xì)胞性白血病急淋變約有50%患者可獲緩解。要根據(jù)急變細(xì)胞類型選用化療方案，但緩解期和存活期趨于短暫。約20%～25%的慢性髓細(xì)胞性白血病急粒變或急單變患者可獲緩解，但存活時間短暫。
