|
關鍵詞： 神經(jīng)營養(yǎng)因子 毛囊
摘要多年來臨床上和一些實驗研究都提示皮膚神經(jīng)對毛囊生長發(fā)育和毛發(fā)生長周期有營養(yǎng)和調控作用，但其機制卻一直不清楚。近年來，隨著分子生物學技術的進展，在神經(jīng)對上皮細胞間信號傳導的細胞和分子等方面的研究有了較多的進展，現(xiàn)就毛發(fā)生長調控的神經(jīng)機制作一綜述。
關鍵詞：神經(jīng)營養(yǎng)因子 毛囊
一些斑禿患者脫發(fā)前有不同程度的精神創(chuàng)傷或精神緊張。醫(yī)書中也有“一夜愁白頭”的記載。這提示毛發(fā)生長和毛發(fā)疾病與神經(jīng)機制有某些內在聯(lián)系。近年來隨著分子生物學研究和轉基因鼠的研究，在毛發(fā)生長周期調控的神經(jīng)機制方面有了新的進展，現(xiàn)將其綜述如下：
一、周圍神經(jīng)的營養(yǎng)作用
皮膚神經(jīng)纖維有調控血管舒縮功能和外分泌腺活動的功能。周圍神經(jīng)對皮膚有重要的營養(yǎng)作用。
毛囊本身就是一個上皮細胞、間質細胞和神經(jīng)外胚層相互作用單位。它含有色素的毛發(fā)，其生長需要表皮細胞（毛囊角質形成細胞）、特殊的成纖維細胞（毛乳頭細胞）和神經(jīng)外胚層細胞（毛囊黑素細胞）三者間的相互精密合作。臨床上典型例子是脊髓后根或周圍神經(jīng)損傷、肢癱、脊髓空洞癥患者伴有局部神經(jīng)支配區(qū)毛囊萎縮。在動物，實驗性切除脊髓后根或周圍神經(jīng)，毛生長受阻。新生大鼠用辣椒辣素處理，使其去感覺神經(jīng)，這時毛生長受阻，毛干密度降低，并伴有脫毛出現(xiàn)。新生小鼠皮膚交感神經(jīng)實驗性使去甲腺素耗竭，造成局部毛囊形態(tài)學發(fā)生異常，并出現(xiàn)脫毛[1]。
上述臨床現(xiàn)象和實驗結果都明顯提示神經(jīng)對毛囊營養(yǎng)作用。
二、毛囊的神經(jīng)分布及與毛囊生長周期的關系
毛囊的神經(jīng)分布的周期性變化提示了神經(jīng)對毛囊生長調控的組織學基礎。 botchkarev等證實在小鼠皮膚有3組水平走向的神經(jīng)叢，即表皮下神經(jīng)叢（ sEP）、真皮神經(jīng)叢（ dCP）和皮下組織神經(jīng)叢（ sCP）。其中 sEP分出神經(jīng)纖維在毛囊漏斗神經(jīng)網(wǎng)，該處的神經(jīng)纖維走向呈不規(guī)則網(wǎng)狀。 dCP分出神經(jīng)纖維圍繞毛囊峽部形成毛囊峽部神經(jīng)網(wǎng)[2]。以往認為僅 sCP分出到毛囊可變部的神經(jīng)纖維在退行期和休止期消失，在下一個生長期再重新分出新的神經(jīng)纖維到達毛囊的可變部。而毛囊其它部位的神經(jīng)分布較為恒定不定。但最近 botchkarev等通過敏感的 pGP9.5神經(jīng)細絲150蛋白表達技術，證實小鼠毛囊的神經(jīng)分布在毛發(fā)周期中有明顯的周期變化[7]。它們發(fā)現(xiàn)尤其明顯的是在毛囊峽部神經(jīng)網(wǎng)，此處正是毛囊重要的干細胞所在地，此處神經(jīng)網(wǎng)在毛囊生長期早期神經(jīng)纖維密度最高，同時緯向走向神經(jīng)纖維表達生長相關蛋白-43[GAP-43]和神經(jīng)細胞粘附分子（ nCAM）增強。到生長期晚期該神經(jīng)網(wǎng)的密度降低，到休止期降到最低。毛囊漏斗神經(jīng)網(wǎng)也有同樣周期性變化。
上述研究從組織形態(tài)結構上證實了神經(jīng)與毛發(fā)生長有著密切的關系。
三、毛囊既分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子又是神經(jīng)營養(yǎng)因子的靶器官
近來的研究就發(fā)現(xiàn)毛發(fā)生長周期中毛囊表達多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，它們包括神經(jīng)生長因子（ nGF）、 nT-3、 nT-4、腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ bD-NF）[3]。最近還發(fā)現(xiàn)毛囊表達這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體、如酪氨酸激酶（ trk） a、 trkB、 trkC、 p75低親和力神經(jīng)營養(yǎng)受體（ p75NTR）[4]。進一步通過 rT-PCB和蛋白印跡試驗發(fā)現(xiàn)，小鼠 nGF基因和蛋白的表達與毛囊生長周期相關。
轉基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，在 k14啟動子作用下，表皮和毛囊內 nGF或 nT-3過度表達，從而使皮膚神經(jīng)分布明顯增加和表皮肥厚。另一項研究發(fā)現(xiàn)，鼠皮片器官培養(yǎng)時 nGF刺激休止期毛囊的角質形成細胞增殖，而對處于增殖期高峰（生長期早期）的毛囊角質形成細胞卻表現(xiàn)抑制作用。 nGF的這種相反作用提示鼠角質形成細胞 nGF受體表達量隨細胞周期和（或）細胞分化而不同。人胚胎期毛乳頭第一個表達的生長因子受體是 p75NTR。成年鼠生長期晚期毛囊的毛乳頭只能檢測到 trkB和 trkC表達。
因此，可以相信毛囊本身通過選擇性地產(chǎn)生和釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子而誘導毛囊神經(jīng)分布的變化。這種神經(jīng)分布的變化對維持毛囊最佳功能是必須的，如毛囊的觸覺功能。此外，神經(jīng)營養(yǎng)因子也可通過毛乳頭細胞分泌促上皮形態(tài)發(fā)生和生長的因子，從而間接調節(jié)毛囊上皮細胞的功能。這些作用于毛乳頭的神經(jīng)營養(yǎng)因子不僅來自于許旺細胞和神經(jīng)，還來自于毛囊上皮細胞本身。
最新研究發(fā)現(xiàn) nT-3和 bDNF與鼠毛囊發(fā)育和生長周期的調控有關。在 nT-3過度表達的轉基因鼠，毛囊生長期縮短，并過早進入退行期。將 nT-3基因去除后，毛囊形態(tài)學發(fā)生遲緩。 rDNF基因去除后毛囊生長周期延長，與野生型鼠相比，后者毛囊已進入第一個休止期，而前者毛囊仍然在退行期。
四、毛發(fā)生長周期中皮膚肽能信號的變化
毛囊的神經(jīng)分布隨毛囊生長周期變化，毛囊中的神經(jīng)因子也隨毛囊周期而變化。近年的研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)介質也同樣隨毛囊的周期發(fā)生周期變化。
皮膚中的 p物質在毛發(fā)生長周期中有明顯的變化，生長期早期其含量達高峰，在退行期含量降到最低。一般認為皮膚內的 p物質主要是由神經(jīng)節(jié)后根合成，然后轉運到感覺神經(jīng)纖維的末稍。因此， p物質隨毛囊生長周期變化可能反映了脊髓神經(jīng)-毛囊信號傳導的某些模式，這種信息傳導的調控可能是能過 p基因表達和（或） p物質合成的改變和（或） p物質的轉運到皮膚的控制而實現(xiàn)[5]。也有人提出皮膚中 p物質量隨毛囊生長周期變化可能是由于皮膚中 p物質降解酶活性隨毛囊生長周期變化的緣故。皮膚中中性肽鏈內切酶活性變化雖也隨毛囊生長周期變化。但其活性高峰在毛囊生長期的中期，而在毛囊生長期早期和晚期活性最低。中性肽鏈內切酶的這一變化曲線與 p物質的變化曲絲明顯不一致。所以皮膚中 p物質含量隨毛囊生長周期變化不可能是因中性肽鏈內切酶活性變化引起。
最近 botchkarev等用熒光免疫技術證實鼠皮膚 p物質陽性的神經(jīng)纖維數(shù)量隨毛囊生長周期而變化，在毛囊生長期， p物質陽性的神經(jīng)纖維數(shù)量達高峰，而在休止期降到最低[6，7]。進一步研究發(fā)現(xiàn)人毛囊周圍神經(jīng)大多數(shù)是 p物質陽性神經(jīng)纖維，而小鼠毛囊周圍 p物質陽性神經(jīng)纖維卻很少。代之以大量的降鈣素基因相關肽（ cGRP）陽性的神經(jīng)纖維。并且 cGRP陽性的神經(jīng)纖維數(shù)量在鼠毛囊的生長的期早期達高峰，在退行期和休止期最少[11]。這些研究結果提示 p物質不是唯一的神經(jīng)-毛囊信號傳導肽，可能還有其它一些信號傳導肽，如 cGRP和在毛-皮脂腺單位檢測到的其它神經(jīng)肽（ aCTH、β-內啡肽）。它們在生理條件下可能起更重要的作用。
五、神經(jīng)肽和神經(jīng)介質對毛囊生長的調控
體內實驗中選擇性應用神經(jīng)肽可改變毛囊的生長周期。 paus等報告皮下植人 p物質顆粒后，緩慢釋放的 p物質可誘導生長期毛囊[5]。鼠皮膚器官的培養(yǎng)中，甚至納摩爾濃度以下的 sP可明顯刺激角質形成細胞增殖[8]。但 maurer等報告皮內注射 sP或 aCTH卻誘導毛囊進入退行期[9]。 paus等在給小鼠皮內注射 aCTH或注射神經(jīng)毒（如辣椒辣素等）使皮膚內內源性神經(jīng)肽或神經(jīng)介質過度釋放而耗竭，結果都誘導休止期毛囊進入生長期毛囊[10]。有意思的是上述的研究都發(fā)現(xiàn)出毛囊萎縮和注射局部一定程度的脫毛[9]。因此某些神經(jīng)肽過度（如大量注射或消耗內源性神經(jīng)肽）可能與毛囊損傷和脫發(fā)有關，也就可能成為某些明顯嚴重精神創(chuàng)傷后脫發(fā)的病理機制。
六、自律性神經(jīng)對毛發(fā)生長的作用
酪氨酸羥化酶抗原是腎上腺素能神經(jīng)纖維的標記，乙酰膽堿轉移酶是膽堿能神經(jīng)纖維的免疫組化標記。 maurer等發(fā)現(xiàn)酪氨酸羥化酶陽性的去甲腎上腺素神經(jīng)纖維數(shù)量和乙酰膽堿轉移酶陽性神經(jīng)纖維數(shù)量在毛囊的生長期增加，休止期減少[10]。去甲腎上腺素耗竭劑（6-羥基多巴和胍乙啶）誘導生長期毛囊的事實支持自律性神經(jīng)信號可調節(jié)毛發(fā)生長的學說。這與臨床觀察到β-阻滯劑和安非他明（苯異丙胺）可引起休止期脫發(fā)相印證[1]。
七、肥大細胞-神經(jīng)間的反應與毛囊生長周期及神經(jīng)分布的關系
近幾年的研究發(fā)肥大細胞對毛囊生長有調節(jié)作用，其主要作用于毛囊的生長期和退行期[11]。皮膚中神經(jīng)纖維附近常有肥大細胞，這可能是為了便于肥大細胞-神經(jīng)之間的雙向作用。肥大細胞可分泌 nGF，誘導軸索反射，并產(chǎn)生神經(jīng)肽降解蛋白激酶[12]。
在休止期和生長期早期的皮膚，肥大細胞主要與 cGRP陽笥或 p物質和 cGRP雙陽性的感覺神經(jīng)纖維接觸。而在生長期晚期，肥大細胞與腎上腺素能（酪氨酸羥化酶陽性）纖維接觸比休止期明顯增加。而肥大細胞與組氨酸-蛋氨酸肽陽性或乙酰膽堿轉稱酶陽性神經(jīng)纖維的接觸在退行期達高峰[6]。這些都提示了肥大細胞-神經(jīng)相互作用在功能上與毛囊生長周期和（或）神經(jīng)分布有關，并從另一方面支持毛發(fā)生長調控的神經(jīng)機制。
八、神經(jīng)-毛囊間的相互作用（原理和內在關系）
皮膚神經(jīng)對毛囊的營養(yǎng)作用機制可分為兩類：一是神經(jīng)能過對血管的作用而對毛囊營養(yǎng)的調控，引起毛囊局部血液供應的改變，從而影響毛囊。另一是皮膚神經(jīng)通過分泌一些因子作用于毛囊，從而調控毛囊的增殖、分化和調亡[13，15]。
皮膚的傳人神經(jīng)可釋放神經(jīng)肽，如 cGRP和 p物質，它們是強有力的血管擴張劑和（或）引起血漿外滲和白細胞游走到皮膚[2，14]。皮膚交感神經(jīng)末梢可釋放腎上腺素能遞質，如去甲腎上腺素，從而可引起強烈的血管收縮。皮膚的感覺神經(jīng)纖維和自律性神經(jīng)纖維可釋放許多不同的血管活性肽[13，15]。我們知道毛囊生長期細胞增殖十分活躍，代謝率高，其對血流灌注的改變可能也較敏感。因此，皮膚神經(jīng)對毛囊養(yǎng)分和血氧的供應的調控就占非常重要地位。
許多神經(jīng)因子對毛囊角質形成細胞增殖、分化和凋亡的作用也越來越得到人們的重視。毛囊壁和毛囊周圍的神經(jīng)纖維或它們的神經(jīng)節(jié)可釋放神經(jīng)肽、神經(jīng)介質和神經(jīng)營養(yǎng)因子。皮膚神經(jīng)纖維外面的許旺細胞可分泌大量的神經(jīng)營養(yǎng)因子[16]。這些因子對毛乳頭細胞的功能有調控作用[17]。由于毛囊角質形成細胞表達針對所有這些神經(jīng)信號分子的高親和力受體，所以神經(jīng)肽、神經(jīng)介質和神經(jīng)營養(yǎng)因子可能直接作用于毛囊角質形成細胞。
最后神經(jīng)肽降解酶的調節(jié)。中性肽鏈內切酶是神經(jīng)肽降解的關健酶。毛囊角質形成細胞可分泌或在其細胞膜上表達該酶。從而與調控周圍神經(jīng)纖維分泌神經(jīng)肽對毛囊角質形成細胞的刺激水平。
九、展望
大量的實驗資料證實毛囊的生長存在神經(jīng)調控機制，但這些資料大都來自于鼠毛囊的研究，它們與臨床的關系又如何呢？目前還很難回答。但已有人發(fā)現(xiàn)斑禿患者皮損處毛囊的肽能神經(jīng)纖維分布有異常[18]。
如果皮膚神經(jīng)確實存在營養(yǎng)作用，那么必然有一定水平的連續(xù)神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和（或）神經(jīng)介質的分泌，以保持上皮細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。但目前這方面的了解還非常有限，應進一步對人體正常生理狀態(tài)下，以及炎癥、增殖過度和萎縮性皮膚病情況下神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)介質基礎分泌水平的研究。
毛囊或皮膚神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)介質基礎分泌水平的研究也是藥物治療學研究的熱點。神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)介質的半衰期短，局部應用可避免系統(tǒng)應用的副作用。但它們是肽類物質，不容易滲透皮膚到達毛囊。如果通過脂質體，有效地將它們滲透到毛囊組織，將是一個非常有潛力的毛發(fā)疾病治療方法[19]。至少從現(xiàn)在有小鼠實驗所得的資料來看，那些具有生長期毛囊誘導作用的神經(jīng)肽可用于休止期脫發(fā)和雄激素性脫發(fā)的治療。相反，大劑量的神經(jīng)肽也許可用于多毛癥的治療。
本文所用主要縮寫：SEP：表皮下神經(jīng)叢，DCP：真皮神經(jīng)叢，SCP：皮下組織神經(jīng)叢，NGF：神經(jīng)生長因子，BDNF：腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子，NEP：中性肽鏈內切酶，CGRP：降鈣素基因相關肽
參考文獻
1 asada-Kubota M. Anat Embryol(Berl),1995;191:407-414
2 botchkarev VA et al. J Comp Neurol.1997;386(3):379-395
3 welker P et al. J Invest dermatol.1996:106:910
4 Botchkarev VA et al .J I nvest Dermatol,1996;107:507
5 Paus R et al .Lab Invest ,1994;71:134-140
6 Botchkarev VA et al. Arch dermatol Res ,1997;289:292-302
7 Hordinsky MK et al. Dermatol clin,1996;14:651-659
8 Paus R et al. Arch Dermatol Res ,1995;287:500-502
9 Maurer M et al. J Invest Dermatol.1996;107-489
10 Peters EMJ et al. J I nvest Dermatol,1996;107-488
11 Botchkarev. VA et al. Arch Dermatol Res ,1995;287:683-686
12 Leon A et al. Proc Natl Acad Sci USA,1994;91:3739-3743
13 Ansel J et al. J Invest Dermatol Symp Proc,1997;2:23-26
14 Crawley JN et al. Ann NY Acad Sci, 1996;780:1-255
15 Wallengren J.J Invest Dermatol Symp Proc,1997;2:49:55
16 Lewin GR et al. Annu Rev Neruosci 1996;19:289-317
17 Paus R.Curr Opin Dermatol,1996;3:248-258
18 Hordinsky MK et al. Dermatol Clin,1996;14:651-659
19 Lauer AC et al. Adv Drug Delivery Rev ,1996;18:311-324
... |
