立體定向放射外科治療的放射生物學(xué)研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞： 立體定向放射外科 放射生物學(xué)

　　摘要　立體定向放射外科治療作為治療頭部良性病變及惡性腫瘤的一種方法，表現(xiàn)出十分理想的效果，其作用機(jī)理、治療方法與常規(guī)放療有很大的區(qū)別。本文從放射生物學(xué)角度對(duì)這一領(lǐng)域近年來(lái)的研究與進(jìn)展作一綜述。

　　關(guān)鍵詞　立體定向放射外科　放射生物學(xué)

　　自L(fǎng)eksell于1951年提出放射外科的概念以來(lái)，世界各地大約已有2萬(wàn)多人接受過(guò)這種治療。最初這種治療工具是為功能性神經(jīng)疾病而設(shè)計(jì)的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)可適用于更多疾病的治療，諸如動(dòng)靜脈畸形（AVM）、良性聽(tīng)神經(jīng)瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤以及腦轉(zhuǎn)移瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。另有作者［1］報(bào)道治療了室管膜細(xì)胞瘤、鼻咽腺瘤、胚組織瘤、松果體瘤、軟骨瘤。其最初的生物學(xué)依據(jù)是單次高劑量、小體積照射腦部導(dǎo)致灶性壞死。隨著1980年～1990年間幾種新技術(shù)的發(fā)展、放射外科設(shè)備的進(jìn)步，包括從回旋加速器產(chǎn)生的粒子束、多源60Co到加速器調(diào)整后的更大射野；同時(shí)由于影像學(xué)、物理學(xué)及自動(dòng)化技術(shù)的進(jìn)步，使得放射外科與適形放療更加接近［2］�？傊�，這一新的治療方法并不象最近20年來(lái)一些稍縱即逝的技術(shù)，它已引起眾多學(xué)者對(duì)其臨床療效、安全性及治療費(fèi)用的廣泛關(guān)注。我國(guó)近年來(lái)也逐步在引進(jìn)更多的γ-刀和X線(xiàn)刀。本文擬從放射生物學(xué)的角度，對(duì)放射外科的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究作一簡(jiǎn)要概述。

　　一、立體定向放射外科的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

　　由于立體定向放射外科采用的是單次高劑量放射線(xiàn)損毀靶點(diǎn)以治療不同顱內(nèi)病變，臨床應(yīng)用于病人較慎重，并且由于取材較困難，臨床關(guān)于組織病理變化的文獻(xiàn)較少，因此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)于解釋正常組織及病理組織對(duì)立體定向放射外科治療的放射生物學(xué)反應(yīng)尤為重要。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立是研究的基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上需要深入研究的關(guān)鍵問(wèn)題是如何確定最佳劑量點(diǎn)以及如何精確地確定靶點(diǎn)位置、靶體積等。為了確定立體定向放射外科用于正常腦組織的劑量反應(yīng)關(guān)系，Kondziolka等［3］建立了一種正常大鼠腦模型，并以201個(gè)源的60Coγ-刀用4mm準(zhǔn)直儀照射18只大鼠的大腦右前葉，單次劑量分別為30Gy～200Gy，每個(gè)劑量點(diǎn)2只大鼠。所有動(dòng)物觀(guān)察90天后處死并作組織學(xué)檢查。這一期間各劑量點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物有任何神經(jīng)功能障礙，接受30Gy、40Gy、50Gy及60Gy照射的大鼠無(wú)病理改變，70Gy組偶見(jiàn)有皺縮的神經(jīng)元，80Gy組可見(jiàn)有極少的動(dòng)脈壁增厚，100Gy組的一只大鼠在靶體積內(nèi)有明顯的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞退化和蛋白外滲，另一只有一4mm直徑的壞死區(qū)。150Gy、200Gy組的4只大鼠均有局限性的腦壞死，星形細(xì)胞增生、水腫及微出血在靶區(qū)周?chē)?～2mm均可見(jiàn)到。依據(jù)細(xì)胞、細(xì)胞間隙及對(duì)大鼠腦部集中一次高劑量照射的短期效應(yīng)，建立了一種劑量反應(yīng)關(guān)系。同時(shí)，Kondziolka等［4］建立了接種腫瘤后的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受立體定向放射外科治療的模型。19只大鼠接種C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞14天后接受立體定向放射外科治療，與對(duì)照組22只接種后的大鼠65天后對(duì)比觀(guān)察。結(jié)果治療組平均生存期為39.2天，對(duì)照組為29.4天（P＝0．07）。治療組6只大鼠（32％）而對(duì)照組僅1只大鼠生存了65天（P＝0．07）。治療組平均腫瘤直徑小于對(duì)照組（P＝0.001），而且腫瘤細(xì)胞少（P＜0.001），光鏡下顯示細(xì)胞水腫（P＜0.005），提示治療有直接的細(xì)胞毒性反應(yīng)。30Gy、40Gy、50Gy、70GyGy及100Gy各劑量點(diǎn)未觀(guān)察到腫瘤反應(yīng)差異。這種體內(nèi)大鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型對(duì)于評(píng)價(jià)高劑量集中照射的殺癌細(xì)胞效應(yīng)具有一定的價(jià)值。

　　人腫瘤細(xì)胞裸鼠腎囊膜下移植模型已成為一種篩選抗癌藥物的常規(guī)模型。Linskey等［5］亦建立了這種模型用于評(píng)價(jià)人聽(tīng)神經(jīng)鞘瘤對(duì)立體定向放射外科治療的早期反應(yīng)。結(jié)果40Gy的移植后治療組3個(gè)月后腫瘤體積比治療后2周時(shí)下降明顯，且優(yōu)于10Gy和20Gy組。腫瘤表面血管分布減少亦較20Gy明顯，10Gy組及對(duì)照組均無(wú)變化。組織學(xué)檢查顯示放射外科組小鼠含鐵血黃素沉積與血管壁玻璃樣變的發(fā)生率高于對(duì)照組，提示裸鼠腎囊膜下移植聽(tīng)神經(jīng)鞘瘤對(duì)于立體定向放射外科治療后聽(tīng)神經(jīng)鞘瘤的體內(nèi)放射生物學(xué)研究是一極佳的模型。

此外，由于單次高劑量照射，所以顱內(nèi)靶點(diǎn)精確位置的確定極其重要，否則其放射生物效應(yīng)會(huì)有很大不同，且極可能對(duì)正常腦組織造成極大損害。為此，Bova等［6］設(shè)計(jì)了一種適于對(duì)貓進(jìn)行實(shí)驗(yàn)放射外科治療的裝置以研究其放射生物反應(yīng)。原理為在Kopf立體定向頭架的基礎(chǔ)上增加一種“弧”裝置，使放射源（直線(xiàn)加速器或60Co機(jī)）保持固定，動(dòng)物平臺(tái)等中心繞弧旋轉(zhuǎn)。機(jī)械精確度的測(cè)試顯示最大誤差為0.15mm，可以精確確定靶位置。

　　二、立體定向放射外科的臨床研究

　　立體定向放射外科最初為治療功能性神經(jīng)疾病而設(shè)計(jì)，目前這方面的研究仍在繼續(xù)。Kihlstrⅹm等［7］研究了γ刀內(nèi)囊切除術(shù)治療難治性焦慮癥后病人雙側(cè)內(nèi)囊正常組織接受單次γ線(xiàn)照射后的神經(jīng)放射性表現(xiàn)。最大靶點(diǎn)劑量為200Gy。照射后3～44個(gè)月系列CT掃描和MRI被用于隨訪(fǎng)觀(guān)察。結(jié)果提示高劑量時(shí)觀(guān)察到的組織反應(yīng)、體積變化和時(shí)間過(guò)程比小的照射體積中觀(guān)察到的更不易預(yù)測(cè)。因此，建議在將來(lái)應(yīng)使用低的放射劑量和較小的體積。另外在用CT及MRI評(píng)價(jià)γ刀引起的損傷時(shí)應(yīng)考慮時(shí)間因素。

　　近年來(lái)，立體定向放射外科越來(lái)越多地應(yīng)用于腦部良惡性腫瘤的治療。目前的研究較多集中于分割照射是否適用于立體定向放射外科。應(yīng)用多次分割代替單次照射在立體定向放射外科治療中可能有放射生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)，但是立體定向放射外科分割照射比單次照射需要較大的靶體積。如果降低幾何精確度和增加擺位的不確定性與多次分割照射有關(guān)，通過(guò)這樣即可部分補(bǔ)償放射生物學(xué)增益。Lo等［8］為估計(jì)分割照射腦腫瘤的潛在治療增益，評(píng)價(jià)增加擺位不確定性在潛在增益方面的效應(yīng)，采用生物有效劑量（BED）、依據(jù)LQ模式對(duì)不同治療計(jì)劃的治療效果定性分析。其中治療增益（TG）被定義為腫瘤的BED與同一正常腦BED在多次分割及單次治療的比值，結(jié)果分割治療的TG隨分割次數(shù)增多而增加，隨單次劑量增大而減小。在1～10的分割次數(shù)中，TG在單次劑量點(diǎn)為20Gy、30Gy、40Gy時(shí)分別為1.40、1.32、1.27。另外，TG在最初的幾次分割中更明顯。如果體積增大，則分割的增益減弱。從單次劑量的靶體積2cm增加到分割治療的2.3cm時(shí)，TG從1.19、1.11降到1.06。研究認(rèn)為，分析分割放射的治療增益時(shí)應(yīng)考慮增加擺位不確定性在分割治療中的影響。

　　Simonov�牭龋�1，9］采用Leksell立體定向頭架和Leksellγ刀以分割方式（2～6天）治療48例初治病人，研究了立體定向放射外科分割照射的可行性。研究中應(yīng)用LQ模式分析等劑量效應(yīng)關(guān)系，并考慮腫瘤的放射生物學(xué)、腫瘤體積、周?chē)�重要臟器的損傷及其他因素。結(jié)論提示Leksellγ刀進(jìn)行立體定向分割照射是一種非常準(zhǔn)確可行的治療方法。在另一項(xiàng)38例各類(lèi)病人的研究中，總的分割劑量20Gy～60Gy，腫瘤周?chē)鷦┝繛?2Gy～30Gy。病人可耐受Leksell頭架接受2～5天的治療，沒(méi)有病人出現(xiàn)并發(fā)癥，并且腫瘤周?chē)�腦組織受量最小。

　　隨著立體定向放射外科研究的進(jìn)展，X線(xiàn)刀越來(lái)越多地開(kāi)始應(yīng)用于腫瘤治療。Luxton等［10］研究認(rèn)為最終X線(xiàn)刀可照射＞30mm的病灶，但其精確度較γ刀略差。

　　展　望

　　根據(jù)放射生物學(xué)原理，立體定向放射外科可治療腦良性病變已為公認(rèn)。但對(duì)于惡性腦腫瘤或單一轉(zhuǎn)移灶的治療隨著研究的進(jìn)展尚待更加優(yōu)化［11］。在分割照射方面，更須制定統(tǒng)一的分割方式，包括分割次數(shù)、照射劑量以及可能出現(xiàn)的遠(yuǎn)期反應(yīng)。其次，為保證靶體積、射野的準(zhǔn)確重復(fù)，病人一旦帶上頭架，需接受幾天的治療，新一代頭架病人均能耐受［1］，但仍需在醫(yī)院內(nèi)廣泛試用以進(jìn)一步改進(jìn)。LQ模式越來(lái)越多地被用于分析各種組織的等效劑量。靶體積究竟多大才能既保證腫瘤受到最大劑量照射又保證周?chē)�重要臟器受量最小，也值得進(jìn)一步探討。近來(lái)X線(xiàn)刀除用于治療頭部腫瘤外，已有對(duì)頭部以外其他部位腫瘤進(jìn)行治療的報(bào)道，應(yīng)注意并發(fā)癥的出現(xiàn)。綜上所述，立體定向放射外科治療良性病變、惡性腫瘤已初見(jiàn)成效，要使其成為腫瘤治療方法之一，尚需放射生物學(xué)、臨床劑量學(xué)等方面更深入的研究。