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關鍵詞： 抗中性粒細胞胞漿抗體；系統(tǒng)性血管炎；韋格納肉芽腫
1 病例摘要
1．1 病史 56歲女性患者，因發(fā)熱、咳嗽、咳痰3個月，伴腎功能進行性減退1個月于1999-06-09入院。
患者緣于3個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫持續(xù)在39.0℃左右，伴有咳嗽、咳白色粘痰，痰中帶少量血絲。在當?shù)蒯t(yī)院檢查，胸片示“雙肺彌漫性粟粒狀病變”，并發(fā)現(xiàn)鼻粘膜息肉樣變，鼻竇CT示“副鼻竇炎”，鼻粘膜活檢及支氣管粘膜活檢均顯示為炎癥性改變，未發(fā)現(xiàn)肉芽腫樣病變，當時未行尿檢及腎功能檢查。擬診為“肺部感染”給予青霉素、先鋒霉素Ⅴ、菌必治、舒普深及丁胺卡那霉素等交替治療1個半月，咳嗽、咳痰癥狀緩解，但體溫持續(xù)不退。檢查中發(fā)現(xiàn)伴有嚴重貧血（Hb 60.0 g／L）及進行性腎功能減退（SCr在1個月內(nèi)由181.4 μmol／L升至330 μmol／L），尿量在1500～2000 ml／24h。外院疑診為自身免疫性疾病，予“強的松”（10 mg／3次·d－1）治療，3天后體溫降至正常，1個月后貧血明顯改善（Hb上升至90.0 g／L），腎功能有所好轉（SCr降至220 μmol／L）。病程中無明顯浮腫、肉眼血尿，無皮疹、關節(jié)痛、腹瀉，未發(fā)現(xiàn)皮下結節(jié)。體重較發(fā)病前下降4 kg。
患者有“慢性支氣管炎”病史20余年，有反復發(fā)作的“上額竇炎”病史10余年。1991年因膽囊炎行“膽囊切除術”。
1．2 體檢 體溫36.3℃，脈搏80次／min，呼吸18次／min，血壓14.6／9.3 kPa（110／70 mmHg），體重41 kg。慢性病容，貧血貌，營養(yǎng)差。全身皮膚、粘膜未見紅斑及出血點，淺表淋巴結不腫大。眼瞼無浮腫，副鼻竇區(qū)無壓痛。雙肺呼吸音清晰，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未及，腹水征陰性，雙腎區(qū)無叩擊痛。四肢關節(jié)無腫痛、畸形，雙下肢無浮腫，四肢脈搏無明顯差異。
1．3 輔助檢查 血常規(guī)：Hb 93.0 g／L，WBC 11.9×109／L，血小板227.0×109／L，網(wǎng)織紅細胞2.1％，血嗜酸細胞計數(shù)0.1×109／L，外周血涂片未見紅細胞碎片。
尿液檢查：尿蛋白定量0.84 g／24h，尿紅細胞14萬／ml，均一型，NAG酶5.0 U／g．cr，C3、α-M正常，溶菌酶5.8 mg／L，尿酸化試驗正常，尿滲量540 Osmmol／kg*H2O，嗜酸細胞計數(shù)0／ml，本周蛋白陰性。
血清學檢查：白蛋白39.7 g／L，球蛋白27.5 g／L，谷丙轉氨酶14 U／L，谷草轉氨酶 20 U／L，血糖5.3 mmol／L，膽固醇4.0 mmol／L，甘油三酯0.72 mmol／L，BUN 16.2 mmol／L，SCr 217 μmol／L，Ua 287 μmol／L，K＋ 5.2 mmol／L，Na＋ 137 mmol／L，Cl－ 104 mmol／L，鈣2.2 mmol／L，磷 1.2 mmol／L，TCO2 21 mmol／L，血沉63 mm／h。
免疫學檢查：抗核抗體、抗Sm抗體、抗ds-DNA、抗心磷脂抗體均陰性，ENA多肽譜陰性，P-ANCA（熒光法）陽性（滴度1∶10），髓過氧化物酶（MPO）－ANCA陽性（滴度1∶50），抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）陽性，滴度1∶5。補體C3 0.73 g／L，C4 0.21 g／L�？�-GBM抗體陰性，冷球蛋白214 mg／L，外周血CD4＋細胞0.196×109／L，CD8＋細胞0.114×109／L。
X線檢查：胸片示兩肺紋理增粗，兩中下肺見小點狀高密度影，左下肺心影后可見粗條狀密度增高影，心影無異常。副鼻竇華氏位示兩側上額竇炎。
胸部CT：兩中下肺結節(jié)狀病變。
ECG：未見異常；心臟超聲：僅見輕度主動脈返流。
腹部B超：肝胰脾未見異常；腎臟B超：左腎90.0mm×41.3mm，右腎89.4mm×35.2mm，皮質(zhì)厚度不清，回聲增強，皮髓界限模糊，集合系統(tǒng)松散。
眼底檢查：黃斑中心反光暗，網(wǎng)膜呈近視改變（豹紋狀），A∶V為1∶2，未見滲出及出血灶。
鼻咽部檢查：雙側鼻腔內(nèi)可見膿痂，清除后見雙中甲粘膜息肉樣變，以右側明顯。右鼻中甲粘膜活檢：上皮輕度增生，粘膜下水腫，較多中性粒細胞浸潤，未見肉芽腫樣病變及血管損害。
1．4 診治經(jīng)過 入院初期，根據(jù)患者為一中老年女性，臨床上有下述特點：長期的呼吸道疾病史，此次起病也以呼吸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)；伴有多系統(tǒng)損害（呼吸系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)、免疫學異常等）；應用多種抗生素治療無效，而采用激素治療后病情迅速緩解；免疫學檢查：P-ANCA、MPO-ANCA持續(xù)陽性，而其它自身抗體均為陰性；入院后的肺部X線及CT檢查均顯示為雙肺小結節(jié)樣病變。因此，根據(jù)上述臨床特點及實驗室的初步檢查，該患者符合系統(tǒng)性疾病所致的多臟器損害，臨床高度懷疑為系統(tǒng)性血管炎。
由于患者臨床伴有尿檢異常及進行性腎功能減退，于入院1周后，在B超引導下行經(jīng)皮腎活檢。病理檢查結果：光鏡：1條皮髓交界組織，20個腎小球，無分葉。腎小球病變輕重不一，輕者細胞數(shù)80～90個／球，節(jié)段系膜基質(zhì)增生，其中可見2～3個系膜細胞，多數(shù)袢開放尚好，個別球袢開放不佳，呈皺縮狀，腎小囊壁完整，節(jié)段增厚。重者腎小球球性廢棄(65％)，其中10個球見纖維性新月體，1個球為纖維細胞性新月體。腎小囊壁斷裂，大量細胞浸潤，見上皮樣細胞。小球與周圍組織界限不清，一處殘存袢仍可見節(jié)段性壞死。特染陰性。小管-間質(zhì)病變明顯，小管數(shù)目減少，上皮細胞變性，間質(zhì)彌漫細胞浸潤、灶性聚集，多見于廢棄的小球及血管周，以單個核細胞、漿細胞為主。偶見酸性細胞，一處入球動脈炎細胞浸潤（詳見參考文獻［1］）。
免疫熒光檢查：IgG＋、IgM＋、C3＋＋、C4＋、C1q＋＋，呈顆粒狀分布于系膜區(qū)及血管袢，IgA陰性，小管基膜C3染色陽性。
腎組織細胞學檢查：CD4＋細胞520個／mm2，CD8＋細胞756個／mm2，RT值0.68。CD68＋細胞404個／mm2，PCNA＋細胞8個／mm2，在間質(zhì)散在分布，球周聚集。
患者的腎組織病變以大量新月體形成（50％），血管袢壞死，小血管炎及大量浸潤細胞（以單核細胞和漿細胞為主）和上皮樣細胞形成為主，無明顯葉間動脈及弓形動脈病變。因此，腎組織病理以小血管性血管炎為突出表現(xiàn)，并伴有典型的炎癥性肉芽腫樣病變。結合患者臨床有典型的肺部多發(fā)性結節(jié)樣病變及鼻竇和腎臟損害，以及ANCA陽性，符合韋格納肉芽腫（Wegener Granulomatosis，WG）的診斷［2，3］。
確立診斷后予甲基強的松龍（MP）0.5g連續(xù)3天靜脈注射，繼之強的松10mg每日三次維持治療，并予環(huán)磷酰胺（CTX）1.0g 1次／月靜滴。出院時患者尿量維持在1500～2000 ml／24h，呼吸道癥狀緩解，肺部病變消失。Hb升至108.0 g／L，SCr降至182 μmol／L，但P-ANCA和MPO-ANCA仍持續(xù)陽性。
2 討論
WG是一種較少見的疾病，其診斷較為困難，易漏診及誤診。經(jīng)典的WG臨床上往往具有下述三聯(lián)征：臨床具有系統(tǒng)性血管炎綜合征的表現(xiàn)（包括紫癜、腎炎、腹痛、外周神經(jīng)病變、皮疹和關節(jié)炎等）；上和下呼吸道炎癥性和壞死性肉芽腫病變；節(jié)段壞死性腎小球腎炎。既往認為，WG的診斷需具有上述三聯(lián)征，其中組織病理上必須具有炎癥性肉芽腫的表現(xiàn)才能確立診斷。大部分WG伴有腎臟損害，并且絕大多數(shù)未治療或未采取有效治療的WG患者均表現(xiàn)為迅速進展性、致死性疾�。�2，3］。
由于WG是一種伴有多系統(tǒng)損害的小血管炎癥性疾病，往往伴有肺和腎臟同時受累，因而臨床上必須與其它合并肺部病變的系統(tǒng)性血管炎相鑒別。
2．1 系統(tǒng)性血管炎合并肺部病變的鑒別診斷 在診斷為WG累及肺部病變時，必須排除其它肺-腎血管炎綜合征，此類患者組織病理上往往存在少量或無免疫沉積。也必須排除免疫復合物和抗-GBM抗體介導的肺部病變和肺-腎血管炎綜合征（見表1）［4，5］。
表1 肺-腎血管炎綜合征的分類
寡或無免疫沉積（通常ANCA陽性）
韋格納肉芽腫
微型多動脈炎
Churg-Strauss綜合征
免疫復合物沉積
冷球蛋白血癥性血管炎
過敏性紫癜
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
血清病
抗-GBM抗體沉積
Goodpasture綜合征
在組織學上，系統(tǒng)性小血管炎主要累及微小靜脈，毛細血管和微小動脈，也可累及小動脈和小靜脈。過敏性紫癜和冷球蛋白血癥引起的系統(tǒng)性小血管炎與WG的主要鑒別在于，過敏性紫癜有以IgA為主的免疫復合物沉積，而冷球蛋白血癥則伴有IgG類免疫復合物沉積。WG常引起肺-腎綜合征，而過敏性紫癜和冷球蛋白血癥更常引起皮膚-腎炎綜合征。該患者臨床上無皮膚病變，冷球蛋白增高不明顯，腎組織內(nèi)也無IgA沉積，因而可以排除過敏性紫癜和冷球蛋白血癥引起的血管炎。臨床與實驗室檢查也無系統(tǒng)性紅斑狼瘡的證據(jù)。
Goodpasture綜合征也可引起肺、腎小血管炎癥性病變，但本例患者血循環(huán)中抗-GBM抗體陰性，腎組織免疫熒光檢查無線性免疫復合物沉積，不符合這一疾病的診斷。
在成年人，ANCA合并小血管炎最常見于原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎，主要包括三類疾�。篧G、微型多動脈炎（MPA）和Churg-Strauss綜合征（CSS）。
CSS也是一種系統(tǒng)性小血管炎，較為罕見，診斷也有一定困難。它以哮喘，壞死性肉芽腫樣血管炎，血管外肉芽腫，外周血嗜酸細胞增多和多器官組織嗜酸細胞浸潤為特征。多器官受累包括肺、心臟、肝臟、脾，以及皮膚、周圍神經(jīng)、胃腸道和腎臟。約50％的患者發(fā)生腎臟病變，通常腎臟損害程度較MPA和WG輕，罕見死于腎臟病變者。但CSS常伴有神經(jīng)和心臟病變，冠狀動脈炎和心肌炎是導致患者死亡的主要原因（約占50％），并可于病程早期發(fā)生。此例患者臨床無哮喘病史，血中嗜酸細胞計數(shù)正常，組織中也無明顯嗜酸細胞浸潤，可以除外CSS。
有文獻報道［5～7］，當肺-腎血管炎綜合征的患者伴ANCA陽性時，更支持WG和MPA的診斷。在臨床上鑒別ANCA合并肺-腎血管炎綜合征是由WG還是由MPA所致有時非常困難。事實上某些患者最初表現(xiàn)為非肉芽腫樣病變（MPA），但隨后又出現(xiàn)肉芽腫樣炎癥（WG）。該患者在排除上述疾病后，結合患者臨床伴有鼻竇炎和雙肺彌漫性小結節(jié)樣改變，P-ANCA、MPO-ANCA持續(xù)陽性，以及腎組織內(nèi)有明確的壞死性腎小球腎炎，并伴有典型的炎癥性肉芽腫樣病變，最終排除了MPA，確診為WG。
2．2 組織活檢在WG診斷中的價值 WG的診斷需具有系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn)，上、下呼吸道炎癥性病變，以及壞死性腎小球腎炎以外，組織病理上必須有炎癥性肉芽腫的表現(xiàn)才能確立診斷。但組織活檢具有一定危險性，并且表淺的粘膜、皮膚組織由于受局部炎癥和感染性病變的影響，往往難以提供明確的診斷依據(jù)。
Hoffman等［4］在158例WG患者中，系統(tǒng)地觀察了各種組織、器官活檢的應用價值。在82例行開放性肺活檢的患者中，89％病理顯示為血管炎伴壞死性病變；90％有肉芽腫伴壞死性病變，兩者合計占91％。此項檢查是在各種組織、器官活檢中陽性率最高的。另有48例（59次）行經(jīng)支氣管粘膜活檢，4例（7％）病理顯示伴有血管炎表現(xiàn)，其中3例伴有明確的肉芽腫樣病變。而158例患者的上呼吸道活檢（副鼻竇、鼻腔粘膜、聲門下區(qū)域），具有血管炎合并壞死性病變者占23％，血管炎伴肉芽腫病變者為21％，而病理上血管炎、肉芽腫和壞死性病變?nèi)呔嬖谡邇H占16％。此外，上呼吸道活檢，往往需要采取多部位、重復活檢，并選取粘膜下較深部的組織才能提高陽性率。
在WG患者中，腎活檢組織學上最常表現(xiàn)為節(jié)段壞死性腎小球腎炎，這些病變通常為局限性的損害，而表現(xiàn)為典型的肉芽腫樣病變者極少。在103例（144次）腎活檢中，病理顯示為節(jié)段壞死性腎小球腎炎者占80％，與腎小球不相關的間質(zhì)小血管炎癥占8％，而表現(xiàn)為間質(zhì)小血管炎伴肉芽腫樣病變者僅占3％。
唾液腺、肺動脈、胸膜、尿道、子宮和陰道活檢證實為WG者極少（僅為1％）。在WG患者，皮膚最常表現(xiàn)為小血管內(nèi)粒細胞浸潤性炎癥，很少見到皮膚壞死性肉芽腫或壞死性血管炎累及大的皮膚動脈和靜脈［6，7］。
本例患者曾多次行鼻部粘膜和經(jīng)支氣管粘膜活檢，均表現(xiàn)為炎癥性病變，未能證實存在血管炎癥性改變和壞死性肉芽腫樣病變。但患者的腎活檢病理除具有節(jié)段壞死性腎小球腎炎改變外，也有間質(zhì)小血管炎癥性病變，并且組織病理上還具有典型的炎癥性肉芽腫樣病變，為WG的診斷提供了明確的依據(jù)。
2．3 ANCA在系統(tǒng)性血管炎診斷中的應用 在80年代以前，WG等系統(tǒng)性血管炎的診斷主要依據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)及組織病理檢查。自從1982年Davies發(fā)現(xiàn)ANCA這一重要的檢測指標以后，系統(tǒng)性血管炎的診斷有了極大的提高［8］。
以往認為，WG的診斷除需具有系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn)外，組織病理上必須具有炎癥性肉芽腫的證據(jù)才能確立診斷。但近年來有作者認為［2，5］，只要臨床具有血管炎綜合征，上或下呼吸道炎癥及腎炎綜合征，同時伴有高滴度C-ANCA（PR3-ANCA）陽性即可診為WG。各類系統(tǒng)性小血管炎的ANCA陽性率見表3。
表3 活動性系統(tǒng)性血管炎患者中ANCA的陽性率(%)
疾病種類 C-ANCA P-ANCA
MPA ＜20 ～70
WG ＞80 ＜10
CSS ～10 ～60
在系統(tǒng)性血管炎患者，主要有兩種ANCA的抗原特異性物質(zhì)，一種是髓過氧化物酶（MPO），另一種為蛋白酶3（PR3）。在血管炎患者，約90％的C-ANCA是PR3-ANCA，約90％的P-ANCA是MPO-ANCA。在任何ANCA相關的系統(tǒng)性小血管炎患者均可檢出ANCA，然而絕大部分WG患者為PR3-ANCA（C-ANCA）陽性，而絕大部分MPA和CSS患者是MPO-ANCA（P-ANCA）陽性。但約有10％的典型WG或MPA患者ANCA為陰性，因此ANCA陰性并不能排除此類疾病。另外，ANCA檢測結果的特異性并不是絕對的，ANCA陽性不一定就是系統(tǒng)性血管炎，尤其采用間接免疫熒光法更是如此。若采用免疫化學方法測定PR3-ANCA或MPO-ANCA的特異性更強［5，6］。
C-ANCA（PR3-ANCA）是WG非常敏感的血清學標志物，患者伴非肉芽腫性肺血管炎（通常為出血性血管炎），且不是由免疫復合物或抗-GBM抗體介導（如MPA累及肺），可以表現(xiàn)為C-ANCA（PR3-ANCA）或P-ANCA（MPO-ANCA）陽性。
Hoffman［4］統(tǒng)計了158例WG患者ANCA的檢測結果。在活動性WG患者中88％C-ANCA（PR3-ANCA）陽性，而緩解期僅43％的患者C-ANCA陽性，另有5％的患者為P-ANCA（MPO-ANCA）陽性。因而認為P-ANCA對診斷WG無重要價值。本例患者臨床結合病理已明確診斷為WG，但患者的ANCA檢測結果為P-ANCA、MPO-ANCA陽性，與大部分WG患者檢測結果不相同。
2．4 韋格納肉芽腫的治療 在免疫抑制劑應用于WG治療之前，50％的患者在5個月內(nèi)病情迅速進展，并死于尿毒癥、呼吸衰竭或敗血癥。70年代以來，經(jīng)普遍采用激素及細胞毒藥物治療，WG的預后得到明顯改善。Hoffman等［4，5］在158例患者采用CTX合并激素治療后，平均隨訪8年（6個月～24年），有13％的患者死于WG及治療相關的并發(fā)癥。目前認為，經(jīng)適當治療后，WG并不是一種嚴重的致死性疾病。
WG的治療包括三個階段：誘導治療，緩解期維持治療和復發(fā)時的治療［7～10］。
誘導治療通常采用CTX聯(lián)合強的松，在患者伴有進展性病變，如急進性腎炎或肺出血時，有作者建議采用靜脈MP 7 mg／（kg·d），連續(xù)3天沖擊治療，之后應用足量強的松誘導治療，結合口服CTX 2 mg／（kg·d）或靜脈CTX 0.5～1.0 g／（m2體表面積·月)。強的松合并CTX聯(lián)合治療，可使90％以上的WG患者病情改善，75％完全緩解。
緩解期的治療有各種不同的方案，一種常用的治療方法是在病情緩解后的3～6個月內(nèi)停用激素，并繼續(xù)用CTX至6～12個月。另一種替代方法是在維持治療時，將CTX改為硫唑嘌呤持續(xù)治療或甲氨碟呤每周療法，總療程可維持2年或更長時間。近來有作者在緩解期采用霉酚酸酯（1.0每日2次）維持治療，可以使患者的病情長期穩(wěn)定，毒副作用明顯減少。
在緩解期一旦停止治療，約有50％的WG患者在5年內(nèi)至少有1次復發(fā)。最佳的逆轉復發(fā)的治療方法尚無定論，但較常采用的是恢復最初的誘導治療方案。
激素與CTX聯(lián)合治療易導致患者出現(xiàn)危及生命的感染性并發(fā)癥，而CTX易導致出血性膀胱炎，卵巢和睪丸功能衰竭和癌變。盡管細胞毒藥物療效確切，但由于其嚴重的毒副作用，不宜長期應用。此外，采用CTX治療往往伴有B和T淋巴細胞下降，但白細胞減少并不是治療的目的，并且當患者病情緩解時往往無嚴重的白細胞減少和嚴重的低球蛋白血癥。
此例患者雖然腎臟病理顯示腎小球50％伴有纖維性新月體，并且間質(zhì)小管也存在明顯的慢性化病變，但同時腎組織內(nèi)也有大量浸潤細胞，以及血管袢壞死、小血管炎癥性病變。此外，除了嚴重的腎臟損害，腎外（尤其是肺部）也有明確的活動性病變。因此臨床上還是采取了積極的免疫抑制治療，并取得了良好療效。
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