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關(guān)鍵詞： 人類基因組計(jì)劃；基因檢查；藥物基因組學(xué)；基因治療
摘要：人類基因組計(jì)劃(HGP)經(jīng)過10年的實(shí)施，已取得巨大成果。該計(jì)劃將顯著改變醫(yī)療科學(xué)，同時(shí)也潛伏著新的危險(xiǎn)。隨著HGP的發(fā)展，人類社會(huì)在基因檢查、藥物基因組研究及基因治療等三大應(yīng)用領(lǐng)域有著美好的發(fā)展前景，同時(shí)也面臨著新的困境。在將HGP成果應(yīng)用于人類社會(huì)時(shí)，我們必須及時(shí)考慮和解決所涉及的倫理、道德和社會(huì)等問題，從而使HGP成果更好地為人類社會(huì)服務(wù)。
Why Map a Human
——Impact of Human Genome Project on Human Society & 10th Anniversary Celebration of HGP
Abstract：The Human Genome Project (HGP) has made great progress in ten years.HGP is producing a information that will illuminate secret of life.The effort could revolutionize medical science.But new dangers are arriving,too.Confronted with the dilemmas posed by new technology related to gene tests,pharmacogenomics and gene therapy,human need to make efforts to study and resolve ethical,legal and social quandaries.HGP will demand more guidance when technical gains are applied into human society.
Key Words：HGP;gene test;pharmacogenomics;gene theraphy
人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project,HGP)自1990年正式啟動(dòng)，至今已走過了10個(gè)春秋。這項(xiàng)跨世紀(jì)工程剛剛走過了它的第一個(gè)里程碑：第22號(hào)人類染色體被全部破譯!1999年12月2日出版的《Nature》雜志上發(fā)表了該染色體的完整基因序列［1］。這是迄今為止被完全破譯的第一條人類染色體。雖然其基因圖譜中含有一些小的空白點(diǎn)，但它仍然是一項(xiàng)了不起的成就。這項(xiàng)成果的取得足以使科學(xué)家們保持興奮的目光看到完整的人類基因組序列將在今年初步確定，這個(gè)完整的基因圖譜將含有關(guān)于人體每個(gè)基因及這些基因的蛋白產(chǎn)物的全部信息。屆時(shí)，《Nature》雜志若要發(fā)表完整基因圖譜，大約需要59萬頁的篇幅。今天，HGP已提供了數(shù)萬個(gè)基因供研究。任何對(duì)目前基因數(shù)據(jù)進(jìn)行認(rèn)真思考的人，都會(huì)感到束手無策；即便是遺傳學(xué)家，面對(duì)包容在DNA中浩如煙海的遺傳信息甚至也會(huì)覺得無所適從。
基于同樣的原因，即使是在HGP取得巨大成果的今天，仍然不妨礙我們發(fā)出基因作圖為哪般的疑問和感慨。的確，究竟為什么要對(duì)人類作圖?將大量的資源用于得到一本浩瀚的90%以上為意義不明確的非編碼序列的“天書”是否值得?對(duì)于人類社會(huì)而言，科學(xué)家說基因圖譜將能告訴每個(gè)人，你從哪里來?你為什么是你?而與人們的利害直接相關(guān)的是，我們到底在尋找什么?這種尋找對(duì)于我們的生活意義何在?
很顯然，就DNA序列信息本身講，它幾乎不能給我們提供特定基因功能的確定信息，更不能回答上述問題。早期的人類基因組計(jì)劃倡導(dǎo)者把該計(jì)劃描繪為醫(yī)學(xué)萬能藥。這種夸張對(duì)吸引人們的注意力以及獲得項(xiàng)目資助是重要的［2］。但是現(xiàn)在我們必須面對(duì)現(xiàn)實(shí)�；虬木薮笮畔⒋_實(shí)有改革醫(yī)學(xué)的潛力，但獲得基因信息的同時(shí)也就打開了包含各種倫理問題在內(nèi)的潘多拉魔盒，這意味著遺傳信息的實(shí)現(xiàn)從來都不是一帆風(fēng)順的。我們需要培養(yǎng)新一代的科學(xué)家，用完全不同的角度去充分開發(fā)已得到的信息資源，從而闡釋生命的奧秘。
1 人類基因檢查的困惑
當(dāng)越來越多的人類遺傳基因被闡明了的時(shí)候，想要知道它對(duì)人意味著什么的壓力也增加了。直接的問題是，這個(gè)嬰兒患有遺傳性疾病嗎?那位少年帶有致病基因嗎?一個(gè)成年人帶有與糖尿病或者其它疾病有關(guān)的DNA嗎?10年前，HGP的始動(dòng)因素就是要解決包括腫瘤在內(nèi)的人類疾病的分子遺傳學(xué)問題。6 000多種單基因遺傳病和多種大面積危害人群健康的多基因疾病的致病基因和相關(guān)基因，代表了所有人類基因中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的那一部分。因此，疾病基因的克隆在HGP各種競爭中居于核心的位置，也是HGP啟動(dòng)10年來在社會(huì)上顯示度最大的成就［3］。而人們更關(guān)心的是醫(yī)生該怎樣才能從他的DNA中檢查出其罹患癌癥、心臟病及老年癡呆癥的可能性，以便消除它們的致命影響?
基因檢查正嘗試對(duì)更多的這樣的問題提供答案。毫無疑問，基因檢查將是與人類社會(huì)密切相關(guān)的醫(yī)療診斷中獲得最為迅速發(fā)展的重要領(lǐng)域之一。事實(shí)上，目前全世界每年都有數(shù)十萬胎兒接受像羊水檢查和絨毛膜抽樣檢查這樣一類的技術(shù)檢查。人工流產(chǎn)已經(jīng)作為一種事實(shí)的方法來避免出生有可能帶有遺傳疾病的嬰兒。同時(shí)這類檢查并非只適用于未出生的胎兒，因?yàn)槠渲杏性S多方法也可以用來比較正確地檢查兒童和成人疾病。顯然，在今后數(shù)年里，隨著人類23對(duì)染色體的完全解密，基因檢查的次數(shù)將成倍地增長。
同樣正確的是，科學(xué)家對(duì)人類染色體了解得越多，他們?cè)郊右庾R(shí)到疾病的遺傳學(xué)比預(yù)期的要復(fù)雜得多，即使是那些所謂一目了然的疾病(單基因病)其易變性也超過了人們的想象。人類所有疾病中只有少數(shù)是由于單基因的缺損引起的。大多數(shù)比較復(fù)雜的疾病涉及許多只對(duì)人的易感性起推動(dòng)作用的基因。這些疾病是由非單一基因的功能缺陷引起的。在任何相關(guān)基因上的DNA變異都可能導(dǎo)致一種疾病的表現(xiàn)型。一些基因的變異甚至只是對(duì)另一個(gè)基因的致病等位基因的補(bǔ)償。更為重要的是：疾病的發(fā)生常常是基因的多種功能和這些功能的相互作用造成的；而人類生活的極其多樣的環(huán)境，如我們吃的食物、呼吸的空氣，我們接觸的化學(xué)物質(zhì)以及我們得到的醫(yī)療照顧等也同樣影響基因的表達(dá)。
因此，在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家嘗試運(yùn)用基因檢查來預(yù)測(cè)病人的健康狀況的努力中，一個(gè)不可忽視的現(xiàn)象是，在某些情況下，這些預(yù)測(cè)是極為準(zhǔn)確的；但另一些情況下，測(cè)出的DNA變異與疾病的可能性之間并無密切聯(lián)系。那么，我們應(yīng)該如何正確對(duì)待基因檢查所取得的信息?我們既可以利用這些信息來評(píng)估疾病發(fā)生的可能性，從而通過積極的飲食或行為改變來減少對(duì)某些普遍而復(fù)雜的疾病(如癌癥、高血壓)有遺傳傾向的人們的患病危險(xiǎn)。另一方面，這些信息也將可能導(dǎo)致人們的醫(yī)療保險(xiǎn)增加，就業(yè)困難、愛情婚姻家庭發(fā)生問題等。作為遺傳學(xué)研究的結(jié)果影響社會(huì)、經(jīng)濟(jì)生活的典型事例，目前在一些國家，如英國、美國已通過立法規(guī)定，個(gè)人的DNA檢查數(shù)據(jù)不能作為保險(xiǎn)和就業(yè)的依據(jù)［2］。
雖然基因檢查的迅速發(fā)展已經(jīng)提出了許多不容易解決的倫理上、法律上、社會(huì)學(xué)上以及科學(xué)上的許多難題，但就像其它數(shù)百萬健康的兒童和成人所證明的，基因檢查能夠無法估量地改善個(gè)人、乃至整個(gè)家庭的生命質(zhì)量。對(duì)基因檢查將能帶來的好處無動(dòng)于衷是一種不道德的怯懦的行為，但是為了明智地使用這種技術(shù)，需要制定深謀遠(yuǎn)慮的社會(huì)和法律的政策。對(duì)遺傳變異的關(guān)注及其它人類基因組序列的應(yīng)用，我們必須提前預(yù)測(cè)、考慮和解決此類倫理學(xué)、法律和社會(huì)問題。
2 藥物基因組學(xué)的承諾
DNA信息除了給疾病診斷帶來的改善外，另一個(gè)很可能從HGP中較早獲益的是改進(jìn)在現(xiàn)有疾病治療方法中進(jìn)行藥物選擇的方法。盡管都知道個(gè)體對(duì)藥物的代謝存在差異，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐采取的仍是以某一標(biāo)準(zhǔn)體重作為給藥劑量的依據(jù)。而且許多疾病不僅是通過治療進(jìn)行診斷，更為不幸的是，往往在找到正確的藥物之前，你可能已經(jīng)花了4～6個(gè)星期去試驗(yàn)了其他4種不同的藥，忍受了難耐的治療過程和藥物副作用。
不久的將來，理想的場景是當(dāng)你在醫(yī)院看病時(shí)，在醫(yī)生給你開出處方前要做一件事，即從你頭上拔下一根頭發(fā)，做個(gè)DNA檢測(cè)來看看什么藥對(duì)你最恰當(dāng)，從而不久你就能用上適合其本人基因組成的藥品。這就是HGP的分支之一——藥物基因組學(xué)的承諾［4］。這門新興的科學(xué)，旨在從基因水平準(zhǔn)確地闡述某些藥物為什么有些人可獲得理想效果，而另一些人則否。
人體疾病都是起因于細(xì)胞內(nèi)正常代謝途徑發(fā)生改變，代謝途徑是有基因決定的。因此，不論是器質(zhì)性病變還是功能性疾病無不與基因密切相關(guān)。從這個(gè)意義上說，藥物設(shè)計(jì)應(yīng)該建立在基因組信息的基礎(chǔ)之上。科學(xué)家希望運(yùn)用基因組信息來指導(dǎo)設(shè)計(jì)針對(duì)個(gè)人的藥物預(yù)防計(jì)劃并研制切合特殊患者基因構(gòu)造的藥品，從而避免毒害副作用產(chǎn)生。此外，DNA信息將幫助科學(xué)家們改變傳統(tǒng)的從動(dòng)物到臨床的藥物試驗(yàn)?zāi)Ｊ�，從而可以大大減少藥物試驗(yàn)的花費(fèi)。由于臨床用藥的療效與個(gè)體的遺傳因素相關(guān)，對(duì)于在特定人群中具有卓越療效的藥物，涉及藥物反應(yīng)的用以鑒定基因差別的DNA序列分析，將有助于確定藥物對(duì)小部分人群是否好。在這種情況下，藥物使用前先進(jìn)行DNA診斷將是可行的。誘人的一點(diǎn)是，由于改進(jìn)的臨床實(shí)驗(yàn)，將使更多、更有效、更便宜的藥物出現(xiàn)［2］。美國人類基因組研究所所長Francis S.Colin預(yù)言道：藥物基因組學(xué)將是下一代醫(yī)學(xué)革命的一部分；用藥個(gè)體化是其中的一項(xiàng)目標(biāo)；很快，醫(yī)生們將常規(guī)給病人做基因檢測(cè)，以確保開給病人的藥品實(shí)際上對(duì)該病人是最恰當(dāng)?shù)模?］。相對(duì)于基因治療，藥物基因組學(xué)的承諾可能更為實(shí)際或?qū)?shí)現(xiàn)的更早一些。
3 基因治療的前景
HGP之所以展開，是因?yàn)樗坪跄軌驇碜畲蟮南Ｍ�，使人類最終不僅能治愈長期已知的遺傳性疾病，而且能夠治愈與基因有著更為神秘聯(lián)系的其他疾病(包括癌癥)。或許以后人類再不必?fù)?dān)憂罹患癌癥、AIDS和心臟病之類的致命疾病，因?yàn)樗鼈兌伎梢暂p而易舉地扎上幾針就可以預(yù)防和終身受益了�；蛑委煹淖罱K目的就是實(shí)現(xiàn)這些帶有科學(xué)與科幻色彩的奇跡，從而被喻為醫(yī)學(xué)史上的第四次革命。近年來，基因療法涉足范圍已超出遺傳性失常疾病并進(jìn)入后天獲得性疾病中。實(shí)際上如今80%的臨床測(cè)試都集中在癌癥和AIDS上，致使基因療法應(yīng)用潛力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過相對(duì)較少的遺傳性疾�。�6］。隨著HGP繼續(xù)查明更多基因及其功能，基因療法涉足疾病的種類將不斷增加。
當(dāng)前的問題是：人類將面臨體細(xì)胞基因治療和胚系細(xì)胞基因治療的選擇［2］。體細(xì)胞基因治療將基因像藥物一樣的使用，其目的是將基因定向?qū)胫虏〖?xì)胞以便替代或代償這種致病缺陷。初步臨床研究表明這種治療方法是有前途的。這種基因治療效用的發(fā)揮、副作用以及花費(fèi)的多少，是決定是否使用基因或基因產(chǎn)物的主要因素，這不牽涉道德和法律問題�，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的傾向是人們已不滿足只在體細(xì)胞上對(duì)致病基因的修修補(bǔ)補(bǔ)，科學(xué)家認(rèn)為在生殖細(xì)胞水平采用胚系遺傳工程(germ-line enginerring)進(jìn)行基因治療，將誕生完美無缺的人類［7］。與體細(xì)胞基因治療情況完全不同，胚系細(xì)胞基因治療的目的是以遺傳的形式改變個(gè)體的全身的每個(gè)細(xì)胞。這種對(duì)生殖細(xì)胞的遺傳修飾將會(huì)改變受術(shù)者及其子孫后代的DNA。在技術(shù)上，我們已經(jīng)能夠擁有轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，至于轉(zhuǎn)基因植物或食品早已成為我們生活的一部分。而胚系遺傳工程產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因人，在不久的將來或許比所謂的克隆人更易實(shí)現(xiàn)，也是更具意義的實(shí)踐。因此許多科學(xué)家對(duì)應(yīng)用于人類的胚系細(xì)胞基因治療躍躍欲試。然而在轉(zhuǎn)基因小鼠中，我們能夠隨意增加或者破壞幾乎任何一個(gè)基因，而且可以不考慮使用限制。相反，嘗試在人類應(yīng)用則應(yīng)該慎重。鑒于生殖細(xì)胞療法會(huì)永遠(yuǎn)改變?nèi)说幕驇�，它是否�?yīng)該受到鼓勵(lì)或?qū)捤”仨毴Q于生命的質(zhì)量和道德因素［2］。
討論基因療法的前景和問題，如果不涉及倫理上的影響，那是不完整的。尤其是當(dāng)我們開始改變生殖細(xì)胞時(shí)，這個(gè)狀況將會(huì)變得更危險(xiǎn)。遺傳成分方面的錯(cuò)誤可能給后代帶來許多問題。不久，人類或許將面臨更困難的決定，我們已經(jīng)具有了改變我們?nèi)祟惢蚪Y(jié)構(gòu)的能力，我們將能設(shè)計(jì)我們的子孫后代。另一方面，遺傳學(xué)知識(shí)告訴我們，遺傳變異對(duì)物種是一種有意義的資源。在物種水平上的進(jìn)化發(fā)生是保證適者生存。隨著我們對(duì)基因調(diào)節(jié)人體功能的機(jī)制的了解更加深刻而廣泛，我們?nèi)祟愒摳鶕?jù)怎樣的標(biāo)準(zhǔn)去選擇有利于我們自己的性狀，而對(duì)于諸如身材矮小、白化病、耳聾、活動(dòng)過度和好攻擊等所謂不利的性狀是一律剔除(Knock-out)呢，還是容許這種個(gè)體差異的多樣性存在?然而，誰會(huì)拒絕提高智力的遺傳工程的誘惑呢?人類已成為地球上的主宰物種。我們已經(jīng)控制了我們未來發(fā)展的大多數(shù)方面，現(xiàn)在我們正渴望通過遺傳控制去掌握自己的進(jìn)化，或許，自然界的下一步進(jìn)化是在一個(gè)物種最終獲得了這種能力的時(shí)候。美國加州大學(xué)生物物理學(xué)和社會(huì)學(xué)家斯托克對(duì)此評(píng)價(jià)道：“進(jìn)化正被技術(shù)所替代，人類正變向有意識(shí)的設(shè)計(jì)對(duì)象�！保�8］福兮?禍兮?這是一個(gè)問題。
我們的社會(huì)已跨入盲目發(fā)展核能的時(shí)代，但我們不能盲目地跨入遺傳工程的時(shí)代。正如我們?cè)诨虔煼ǚ矫嫠玫胶锰幠菢�，我們必須記住基因療法帶來的危險(xiǎn)并保持警惕。這種把醫(yī)療技術(shù)的焦點(diǎn)縮到分子水平的理論和方法正在不斷地給醫(yī)學(xué)革命注入動(dòng)力，也正是這種理論和方法使我們不得不面臨最為嚴(yán)峻的倫理學(xué)難題。我們必須確定，我們要在何種程度上設(shè)計(jì)我們的子孫后代。我們是否有權(quán)利未經(jīng)過后代的允許(實(shí)際上也不可能得到這種允許)就改變他們的基因?在設(shè)法解決這一問題的過程中，我們將面臨人類的可塑性與可完善性等問題。
4 展望：迎接后基因組時(shí)代的到來
DNA雙螺旋理論第一次讓人類意識(shí)到，千姿百態(tài)的生命原來是由這么兩條歪歪扭扭的東西所決定的。生命是如此簡單以至于我們錯(cuò)誤地認(rèn)為只要將這兩條螺旋搞清楚，就可以掌握人類自身的一切。很幸運(yùn)的是大多數(shù)科學(xué)家對(duì)此已開始有了清醒的認(rèn)識(shí)。HGP的完成離解開生命的奧秘仍然有漫長的路要走，這條道路的名稱是后基因組時(shí)代。不論這條道路有多漫長，一件事已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，隨著人類基因組計(jì)劃的即將完成，真正有意義的探索將不來自序列而是來自對(duì)基因怎樣被調(diào)控的解答。
無論如何，要HGP對(duì)諸如胚系基因治療等倫理道德困境負(fù)責(zé)是不公平的。這些問題在計(jì)劃實(shí)施前就已初現(xiàn)端倪，甚至從遺傳學(xué)應(yīng)用于人類時(shí)就意味著潘多拉魔盒的降臨。HGP不是引起了新的問題，只是擴(kuò)大了它的范圍。HGP的發(fā)展已經(jīng)超出了人們的預(yù)料，它使生命科學(xué)面目一新。其成果已反映在醫(yī)療臨床和制藥產(chǎn)業(yè)上。對(duì)人的生命觀、人生觀也會(huì)帶來巨大沖擊。因此如何克服其消極影響、最大限度地發(fā)揮其積極作用，使其為人類造福是已經(jīng)擺在人們的面前的任務(wù)。而HGP對(duì)人類社會(huì)的終極影響/意義或許要很多年后才清晰可見。
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