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關(guān)鍵詞： 單磷酸阿糖腺苷 Ara-AMP DNA病毒 慢乙肝
單磷酸阿糖腺苷(arabinofuranosyl adenine monophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的單磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷類化合物。實(shí)驗(yàn)和臨床均證實(shí)它能選擇性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)與核糖還原酶，并能摻入病毒的核苷酸鏈抑制其延長，達(dá)到抑制DNA病毒復(fù)制的目的。它能抑制多種DNA病毒，包括單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多種動物皰疹病毒和少數(shù)致癌RNA病毒等。現(xiàn)介紹近幾年有關(guān)Ara-AMP藥理和臨床研究情況并重點(diǎn)介紹Ara-AMP治療慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新進(jìn)展。
一、藥理學(xué)研究
(一)抗病毒機(jī)制 Ara-AMP主要作用是抑制病毒DNA的合成。Ara-AMP進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)及阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結(jié)合到病毒DNAP上，抑制了酶的活性及病毒DNA的合成。同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性來抑制病毒DNA的合成，它還抑制病毒DNA末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶活性，使Ara-AMP摻入到病毒DNA中，并連結(jié)在DNA鏈3′-OH位置的末端，從而抑制了病毒DNA的合成。所以Ara-AMP既是病毒DNA P活性的抑制劑，又是病毒DNA合成的終止劑，雙重抑制病毒的復(fù)制，有效地達(dá)到抗病毒作用。
(二)藥物代謝動力學(xué) Ara-AMP靜脈點(diǎn)滴或肌內(nèi)注射后，可被血液和組織中腺苷脫氨酶代謝為阿糖次黃嘌呤(Ara-HX)，因此血液濃度很快下降。Ara-AMP的峰時(shí)：肌內(nèi)注射3小時(shí)，靜脈點(diǎn)滴為30分鐘。血漿半衰期(t 1/2)為(0.14±0.05)小時(shí)。Ara-AMP在各組織中濃度不同，在肝、腎、脾濃度最高，骨骼肌、腦內(nèi)濃度低，腦脊液內(nèi)的濃度為血漿濃度的35%～50%以上。約60%～80%的Ara-AMP以Ara-HX的形式從尿排出或以CO2形式隨呼吸排出。Ara-AMP的藥代動力學(xué)在正常人和慢乙肝患者中基本相同。
(三)藥效學(xué)試驗(yàn) 廣州兒童醫(yī)院病毒室以細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行藥物抑制病毒試驗(yàn)結(jié)果說明抑制DNA病毒生長的最低有效濃度為25μg/ml，而對細(xì)胞最高無毒作用濃度為500μg/ml，藥物選擇指數(shù)為20，效果及安全性均良好。
陳鴻珊［1］指出在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)有抑制皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型所致細(xì)胞病變的作用，半數(shù)有效濃度為30μg/ml,但對細(xì)胞毒性Ara-AMP比Ara-A小3.33倍，治療指數(shù)可達(dá)33.3倍。Ara-AMP對鴨肝炎病毒實(shí)驗(yàn)感染的治療效果亦證明Ara-AMP有很好的抑制DHBV DNAP作用，但停藥后有一定回升。
(四)毒性試驗(yàn) 急性毒性研究：靜脈點(diǎn)滴LD50為(1 227±88.0)mg/kg,肌內(nèi)注射LD50為(3 155±78.0)mg/kg。
長期毒性研究：用Beagle種犬肌內(nèi)注射Ara-AMP 15～70mg/kg，共6個月，其血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)及心電圖等指標(biāo)均在正常范圍。尸檢結(jié)果未見異常的藥物毒性損傷，說明Ara-AMP在每天肌內(nèi)注射70mg/kg以下不會出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，此劑量為臨床平均劑量的10倍，故臨床應(yīng)用是安全的。
動物試驗(yàn)證明Ara-AMP無致畸、致突變作用，每天應(yīng)用300mg/kg以下不會引起大鼠致畸效應(yīng)，高劑量對胚胎發(fā)育可能有一些影響。
二、臨床應(yīng)用
(一)局部應(yīng)用 治療HSV角膜炎、角膜創(chuàng)傷及CMV視網(wǎng)膜炎有效，局部用于生殖器皰疹和唇皰疹等疾病亦有效。
(二)全身應(yīng)用 治療HSV腦炎、新生兒HSV感染、帶狀皰疹、CMV感染、水痘及EBV感染有效。
(三)治療HBV感染 體外及動物體內(nèi)試驗(yàn)對乙肝病毒的復(fù)制有一定的抑制作用，能使HBeAg陰轉(zhuǎn)或DNAP下降或消失。
臨床研究已進(jìn)行了多年，取得了較好的臨床療效。1980年Wellers［2］報(bào)告應(yīng)用Ara-AMP治療慢乙肝6例，每天靜脈點(diǎn)滴或肌內(nèi)注射Ara-AMP 10～15mg/kg，用7～14天后DNAP下降，但停藥后又回升。1982年他應(yīng)用同法治療8例慢乙肝患者，結(jié)果所有患者停藥時(shí)DNAP均下降，停藥后5例回升，3例用小劑量維持一段時(shí)間，DNAP持續(xù)下降。Trepo［3］對37例慢乙肝患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，Ara-AMP每天5～10mg/kg，共28天，治療結(jié)束時(shí)HBeAg或DNAP消失率治療組為55%(10/18)，對照組為26%(5/19)。國外研究結(jié)果目前仍有分歧。Hoofnagle［4］總結(jié)了6篇Ara-AMP治療慢乙肝的結(jié)果，均系前瞻性隨機(jī)對照研究。3篇美國研究結(jié)果報(bào)告該藥效果不好，而3篇?dú)W洲報(bào)告都證明治療組HBeAg及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比對照組好，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前Ara-AMP在歐洲仍廣泛應(yīng)用，他們采用中小劑量，短療程，未見嚴(yán)重毒副作用，而美國因用量大或療程長，患者發(fā)生神經(jīng)肌肉毒性作用常見，歐美療效差異的原因不清，也許是人種學(xué)上的原因［5］。國內(nèi)1987年組織對Ara-AMP進(jìn)行臨床多中心雙盲對照治療研究［6］。Ara-AMP用法為第1～5天每天靜脈點(diǎn)滴10mg/kg，第6～28天，每天肌內(nèi)注射5mg/kg。治療結(jié)束時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率為38.1%，對照組為7.3%，停藥后6個月10例HBeAg陰轉(zhuǎn)者中有4例又陽轉(zhuǎn)，該研究未見明顯毒副作用。1995年全國第二次Ara-AMP臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會上共報(bào)告單獨(dú)應(yīng)用Ara-AMP治療382例慢乙肝［7］，治療結(jié)束時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率為43.5%(166/382)，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為41.5%(132/318)，未見嚴(yán)重毒副作用。國內(nèi)采用中小劑量短療程治療慢乙肝取得了一定的抗HBV療效，未見嚴(yán)重毒副作用，但停藥后有反跳，遠(yuǎn)期療效欠佳，國內(nèi)研究結(jié)果與國外多數(shù)報(bào)告一致。
為了進(jìn)一步提高Ara-AMP治療慢乙肝的療效，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量探索研究工作。其中聯(lián)合療法取得了一定進(jìn)展。國外有人采用Ara-AMP與干擾素聯(lián)合治療慢乙肝，1991年Trepo［3］報(bào)告Ara-AMP與干擾素聯(lián)合療法治療慢乙肝階段性總結(jié)認(rèn)為取得了較好的療效，現(xiàn)正在深入研究中。干擾素能抑制肝臟的混合功能氧化酶系統(tǒng)(P-450)，故與Ara-AMP聯(lián)用時(shí)，血清Ara-AMP濃度比單獨(dú)應(yīng)用時(shí)高，毒性亦可增加。Ara-AMP聯(lián)合干擾素可以提高抗HBV療效，但毒副作用會增大，尤其是神經(jīng)肌肉毒性，而且藥費(fèi)昂貴，國人難以承受。因此，國內(nèi)有人采用Ara-AMP聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療慢乙肝并取得了初步效果。1993年仉洪田等［8］報(bào)告應(yīng)用聯(lián)合療法治療慢乙肝106例，并同期應(yīng)用Ara-AMP單獨(dú)肌內(nèi)注射治療慢乙肝35例為對照，Ara-AMP第1～5天每天肌注10mg/kg,第6～28天每天肌注5mg/kg，結(jié)果Ara-AMP加胸腺肽組(應(yīng)用Ara-AMP的同時(shí)每天肌注胸腺肽10mg，共用28天)和Ara-AMP加乙肝疫苗組(每2周肌內(nèi)注射乙肝血源性疫苗30μg，共6次)較對照組抗HBV療效好。而激素撤除組療效沒有提高，副作用較大。經(jīng)過2年多，23個省市5千多例驗(yàn)證結(jié)果證明Ara-AMP聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑確能提高抗HBV療效［8，9］，并未增加毒副作用，其中Ara-AMP聯(lián)合胸腺肽組療效最好，治療結(jié)束時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率為56.3%(448/885)，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為59.7%(381/638)；隨訪1年HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為51.9%(27/52)和42.3%(22/52)，將胸腺肽療程延長至3個月，抗HBV遠(yuǎn)期療效可進(jìn)一步提高，治療后一年HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為62.1%(18/29)和72.4%(21/29)。Ara-AMP聯(lián)合乙肝疫苗的療效亦較好，治療結(jié)束時(shí)HBeAg及HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率分別為50.7%(360/710)和58.7%(297/506)，其中30例隨訪1年，其陰轉(zhuǎn)率分別為40.0%和42.1%。
國內(nèi)學(xué)者對Ara-AMP的劑量和療程進(jìn)行了大膽的探索研究。聶青和等［10］采用成人每天肌內(nèi)注射0.4，28天為1個療程，共用3個療程，治療結(jié)束時(shí)HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為63.2%(24/38)和51.2%(21/41)，對照組分別為22.0%(8/31)和12.5%(5/40)，P均＜0.01，治療組ALT復(fù)常率優(yōu)于對照組(P＜0.01)。楊名宏等［11］采用α-2b干擾素300萬u，每周3次，用3個月，與Ara-AMP(用3個療程)合用卡介苗進(jìn)行對照研究，結(jié)果HBeAg陰轉(zhuǎn)率(57.9%對56.2%)及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(59.1%對52.0%)，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。黃瑞杰［12］應(yīng)用小劑量Ara-AMP，第1～5天每天肌內(nèi)注射0.4，第6～28天每天肌內(nèi)注射0.2共28天，同時(shí)每半月肌內(nèi)注射乙肝疫苗30μg,共6次，治療結(jié)束時(shí)HBeAg和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為40.0%(32/80)和50.0%(40/80)，明顯優(yōu)于對照組(豬苓多糖加乙肝疫苗，P＜0.01)。ALT和SB復(fù)常率亦優(yōu)于對照組。
(四)毒副作用［9，13］ 長療程或大劑量使用患者常出現(xiàn)乏力、食欲下降、惡心、倦怠、嘔吐、腹瀉，亦可引起輕微的可逆性骨髓抑制，以血小板減少為主，最嚴(yán)重的副作用是神經(jīng)肌肉毒性，劑量超過10mg·kg-1.d-1時(shí)，可發(fā)生頭痛、嗜睡、木僵及震顫，可持續(xù)數(shù)周并同時(shí)伴有腦電圖改變。小劑量長療程也可引起一種神經(jīng)肌肉疼痛綜合征，肌肉特別是大的肌群發(fā)生痙攣性疼痛，與一般性質(zhì)疼痛相反，越休息疼痛越明顯，而運(yùn)動或按摩�？墒固弁淳徑�。國內(nèi)絕大多數(shù)采用了中小劑量(低于10mg·kg-1.d-1)、短療程(28天)，因此未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。當(dāng)靜脈點(diǎn)滴5mg·kg-1.d-1以上時(shí)可出現(xiàn)惡心等消化道癥狀，減量或停藥后消失，不影響治療。肌內(nèi)注射部位疼痛常見，深部肌內(nèi)注射或稀釋藥液可以緩解，今后仍強(qiáng)調(diào)中小劑量、短療程，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑療法。
三、展望
Ara-AMP小劑量靜脈點(diǎn)滴或肌內(nèi)注射治療慢乙肝有一定抗HBV作用，未見明顯毒副作用，但遠(yuǎn)期療效欠佳，有人采用小劑量，延長療程提高遠(yuǎn)期療效亦取得了初步效果，有待擴(kuò)大驗(yàn)證。但經(jīng)過數(shù)年的臨床驗(yàn)證工作，大家一致認(rèn)為中小劑量Ara-AMP(5～10mg·kg-1.d-1)、短療程(28天)，合用免疫調(diào)節(jié)劑治療慢乙肝可提高抗HBV療效，特別是鞏固遠(yuǎn)期療效，其中Ara-AMP聯(lián)合胸腺肽或乙肝疫苗療效較好，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，使療效提高，未見嚴(yán)重毒副作用。免疫調(diào)節(jié)藥物很多，而許多中草藥和方劑亦有免疫調(diào)節(jié)作用，因此進(jìn)一步篩選研究Ara-AMP與何藥聯(lián)合治療慢乙肝可提高療效，是有意義的課題。另外對Ara-AMP治療慢乙肝最佳劑量和療程亦有進(jìn)一步研究的必要。在用藥途徑上是否可對劑型進(jìn)行研究，例如口服劑或?qū)蛑委焺┬�。肝�?xì)胞上具有白蛋白受體，將Ara-AMP與乳糖胺基白蛋白結(jié)合，作為導(dǎo)向治療，使藥物能選擇性地進(jìn)入肝細(xì)胞，可減少劑量和副作用。有人用乳糖胺蛋白-Ara-AMP結(jié)合物治療5例慢乙肝患者，劑量為35mg/kg(含Ara-AMP 1.5mg/kg)，每日靜脈點(diǎn)滴30分鐘，共3天，其中1例共給3個療程，1例靜脈點(diǎn)滴共5天，4例HBV DNA陰轉(zhuǎn)，初步結(jié)果提示似乎比Ara-AMP更有效。這是一個值得重視的治療慢乙肝的用藥途徑，國內(nèi)外正在深入研究。目前國內(nèi)外治療慢乙肝常用的藥物干擾素療程結(jié)束時(shí)HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為30%～50%，停藥1年后為20%～25%，因此干擾素療效并不滿意［14］。而Ara-AMP聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑亦可達(dá)到相似的近期療效，但是該療法具有療程短、副作用小、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，在近年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新的有效抗HBV藥物前，仍不失為治療慢乙肝的可選藥物，而聯(lián)合療法是值得推薦的療法。
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