具有抗MRSA活性的碳青霉烯類新化合物的合成與抗菌活性研究

敏感金葡球菌：60a—e MIC50、MIC90值均低于萬古霉素；60a—e MIC90值高于泰能，但低于美羅培南；a的抗菌作用最強，抗菌作用的強弱依次為a＞b＞d＞e＞c。

　　耐藥金葡球菌： lang=EN-US>60a—e MIC50值均低于泰能、美羅培南，但高于萬古霉素；a、b的MIC90值低于泰能、美羅培南，高于萬古霉素；c、d、e MIC90值與美羅培南相當，但優(yōu)于泰能．抗菌作用的強弱依次為b＞a＞d＞e＝c。

　　大腸敏感菌：60a—eMIC90、MIC50值均高于泰能、美羅培南，抗茵作用強弱依次為c＞d＞a＞e＞b。
　　大腸耐藥菌：60a—eMIC90，MIC50值均高于泰能、美羅培南，抗菌作用強弱依次為c＞d＞a＞e＞b。
　　綠膿敏感菌：60a—c MIC90，MIC50值均高于泰能、美羅培南，抗菌作用a＞b＞c。
　　綠膿耐藥菌：60a—c MIC90，MIC50值均高于泰能、美羅培南，抗菌作用a＞b＞c。
　　肺炎球菌：60a—c MIC90，MIC50值均低于泰能、美羅培南及萬古霉素，a，b MIC50值遠高于對照藥。
　　腸球菌：60a、b MIC50值與泰能、美羅培南、萬古霉素相當；a、bMIC90值遠低于泰能、美羅培南，但高于萬古霉素，60c的抗菌作用弱，抗菌作用a＞b＞c．

　　從以上結(jié)果可以看出：
　　1．對敏感金葡球菌，60a—e抗菌作用優(yōu)于美羅培南及萬古霉素，但低于泰能；對耐藥金葡球菌的抗菌作用，a、b優(yōu)于泰能、美羅培南，比萬古霉素稍弱；c、d、e與美羅培南相當，優(yōu)于泰能。
　　2．60a—e對大腸桿菌，綠膿桿菌無論敏感菌和耐藥菌抗菌作用均弱于泰能、美羅培南；c抗大腸桿菌作用最好，a抗綠膿桿菌作用最強。
　　3．60a—c抗肺炎球菌作用優(yōu)于泰能、美羅培南、萬古霉素，a、b抗菌作用強于c。
　　4．抗腸球菌作用，a、b與泰能、美羅培南、萬古霉素相當。a、b對泰能、美羅培南耐藥的腸球菌(美羅培南的抑菌濃度(256ug／m1)的抗菌作用強于泰能、美羅培南，低于萬古霉素。

　　(三)結(jié)果討論：

　　1．結(jié)構(gòu)與抗菌活性的關(guān)系
　　(1)60a側(cè)鏈l，3，4—具有抗MRSA活性的碳青霉烯類新化合物的合成與抗菌活性研究具有抗MRSA活性的碳青霉烯類新化合物的合成與抗菌活性研究噻二唑的5—位為2—吡啶取代，60b為苯基取代：　　　　　　60a抗MSSA、大腸桿菌、綠膿桿菌、腸球菌活性比60b稍強，但抗MRSA活性比60b稍弱，兩者活性差別不大。
　　(2)60d與60e同為酰胺基取代，60d為乙酰胺基，60e為丙酰胺基：
　　抗MSSA、MRSA、大腸桿菌活性，60d均大于60e，說明碳鏈延長抗菌活性降低；與60a、60b相比，其抗菌活性均弱于后兩者，說明酰胺基取代比雜環(huán)取代抗菌活性降低。
　　(3)60c為甲基取代：
　　除抗大腸桿菌活性強于其它化合物外，60c活性均為最弱。說明烷基取代，抗菌活性降低。

　　2．新化合物60a、b抗菌活性與對照藥的比較
　　在合成的新化合物中，60a、b的活性最強，將其抗菌活性與對照藥泰能、美羅培南、萬古霉素進行比較：

Strains	Vancomycin／60a,b	Meropenem／60a,b	Imipenem／60a,b
MSSA	16倍	16倍	1倍
MRSA	0.5倍	4倍	16倍
S.p.(S)	16倍	32倍	16倍
S.p.(R)	2倍	8倍	2倍
E.f.(S)	1倍	2倍	1倍
E.f.(R)	0.5倍	32倍	16倍
E.coli.(S)	32倍	-	-
E.co1i.(R)	32倍	-	-
P.a. (S)	8倍	0.125倍	0.25倍
P.a.(R)	8倍	0.125倍	0.5倍

(1)對MSSA抗菌活性明顯優(yōu)于萬古霉素及美羅培南16倍；與泰能相等。
　　(2)對MRSA抗菌活性略弱于萬古霉素；明顯優(yōu)于美羅培南4倍及與泰能16倍。
　　(3)對肺炎球菌敏感菌抗菌活性明顯優(yōu)于萬古霉素和泰能16倍，優(yōu)于美羅培南32倍；對肺炎球菌耐藥

菌抗菌作用明顯優(yōu)于萬古霉素和泰能2倍，優(yōu)于美羅培南8倍。
　　(4)對腸球菌敏感菌抗菌活性與萬古霉素和泰能相等，是美羅培南2倍；對腸球菌耐藥菌抗菌活性略弱

于萬古霉素，明顯優(yōu)于美羅培南32倍及與泰能16倍。
　　(5)抗革蘭陰性菌作用明顯弱于美羅培南；但對綠膿桿菌顯示有一定的抗菌活性，與泰能的抗菌作用

相比差別不大。

　　從以上結(jié)果可以看出，合成的碳青霉烯類新化合物60a、60b抗革蘭氏陽性菌活性除MSSA弱于泰能外，

對MRSA、肺炎球菌、腸球菌活性均強于泰能和美羅培南。與臨床上的抗MRSA抗生素—萬古霉素相比，對

MSSA、肺炎球菌活性強于萬古霉素，抗MRSA、腸球菌活性比萬古霉素稍弱。經(jīng)過進一步的生物學性質(zhì)的研

究和結(jié)構(gòu)改造，有望開發(fā)成為抗MRSA的新一代碳青霉烯類抗生素。

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