TDM對臨床合理用藥的指導(dǎo)，主要通過以下幾方面來實現(xiàn)。
一、獲取個體藥動學(xué)參數(shù)
通過前面的介紹，我們可看出藥動學(xué)模型及參數(shù)是反映藥物體內(nèi)過程隨時間變化規(guī)律的較客觀的指標(biāo)，也是制定用藥方案的基礎(chǔ)。雖然現(xiàn)在新藥上市前均要求進(jìn)行臨床藥動學(xué)研究，但由于歷史原因，目前臨床上廣泛應(yīng)用的藥物中，不少仍缺乏藥動學(xué)資料，即便有的，也多得自國外其他人種。近年來遺傳藥理學(xué)研究表明，不同人種間在生物轉(zhuǎn)化及排泄等體內(nèi)過程上存在著差異。如在對美托洛爾、普萘洛爾等許多心血管藥物的氧化代謝，以及異煙肼等藥物的乙�；�，白種人較多的體內(nèi)存在遺傳性缺陷，而在黃種人中則較少見。即便在同一人種間，由于先天因素及后天環(huán)境因素和病理情況的影響，也存在巨大的個體差異。因此通過TDM工作，求得具體監(jiān)測對象的藥動學(xué)模型及各有關(guān)參數(shù)，是一重要的基礎(chǔ)工作。并且，還可藉以積累我國人群的群體藥動學(xué)資料。只要確定藥物在具體監(jiān)測對象的房室模型、消除動力學(xué)方式及有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)后，參照本章第二節(jié)中分別介紹的有關(guān)公式，即可制定出較合理的個體化用藥方案。
二、制定用藥方案
表9-1所列需進(jìn)行TDM的藥物，其藥物效應(yīng)（包括治療作用及多數(shù)毒性作用)與血藥濃度間存在著密切的相關(guān)性，并且各藥的群體治療濃度范圍及中毒水平均已確定，故在制定用藥方案時，可參照有關(guān)資料，確定欲達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度水平（靜脈滴注)或范圍（多劑間隔用藥)。應(yīng)用測定計算得的該個體有關(guān)藥動學(xué)模型及參數(shù)，可按公式⑽計算出靜脈滴注時的用藥速度；而靜脈注射或血管外用藥等間隔給藥時，還需在給藥間隔時間>τ和每次用藥量X0兩個參數(shù)間，預(yù)設(shè)定一個，多數(shù)情況都是設(shè)定>τ，再根據(jù)公式⒆-(22)，則可計算出另一參數(shù)。對于非www.med126.com線性動力學(xué)消除的藥物，在確定個體的Vm和Km值后，按公式(28)可計算出每日用藥量R。
如果不能獲得監(jiān)測病人的具體藥動學(xué)模型及參數(shù)時，可采用有關(guān)藥物的群體模型及參數(shù)均值，作為制定用藥方案的依據(jù)，但最好能選用同一人種及同一病種的群體資料，以求盡量與接受用藥方案的個體接近。此外，對二室及多室模型藥物，在制定靜脈滴注或多劑用藥方案時，一般均按一室模型處理。須強(qiáng)調(diào)指出，無論用什么方法制定的用藥方案，在實施過程中，仍需通過TDM監(jiān)測效果，并作出必要的調(diào)整。
三、指導(dǎo)調(diào)整劑量
通過上述方法制定的用藥方案，僅是一理論上的理想方案，實際工作中由于病人具體情況千差萬別，在用藥過程中任一影響藥物體內(nèi)過程的因素發(fā)生改變，均可使血藥濃度不是恰在預(yù)期水平。即便正好達(dá)到預(yù)期水平者，也可能在繼續(xù)用藥過程中因上述因素改變，或病情的好轉(zhuǎn)、惡化，m.gydjdsj.org.cn/hushi/使血藥濃度改變。因此，通過TDM測定血藥濃度，監(jiān)測用藥方案實施效果，指導(dǎo)進(jìn)行必要的劑量調(diào)整，是劑量個體化的必需環(huán)節(jié)，也是TDM的常規(guī)工作。常用的方法有以下兩種。
⒈比例法凡屬一級消除動力學(xué)的藥物，假設(shè)其劑量調(diào)整期間接受治療的個體體內(nèi)過程無較大變動，則藥動學(xué)參數(shù)可視做不變，在其達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時，血藥濃度與劑量間存在正比例關(guān)系。因此，根據(jù)使用X1劑量或滴注速度達(dá)穩(wěn)態(tài)后（5-6個半壽期以上)，某次用藥后取樣測定的穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css1及在該時刻所需的Css，可計算出調(diào)整劑量X＝Css·X1/Css1。按調(diào)整劑量X用藥后，經(jīng)過5-6個半壽期以上又可達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)濃度。可如此多次重復(fù)定期監(jiān)測、調(diào)整，以達(dá)到維持在有效而安全的血藥濃度范圍水平的目的。
⒉Bayes法該法使用預(yù)先按群體藥動學(xué)資料編制的電腦程序，根據(jù)群體藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)合病人的體質(zhì)及病理情況，先估算出該個體的藥動學(xué)參數(shù)及用藥方案。在按該方案實施過程中，分別在不論是否達(dá)穩(wěn)態(tài)的不同時間取血2-4次測定血藥濃度，將相應(yīng)血藥濃度和時間輸入電腦，用漸近法原理修正出該個體所需的調(diào)整方案，經(jīng)幾次反復(fù)即可逼近最適方案。該法優(yōu)點(diǎn)是將前述確定個體藥動學(xué)參數(shù)、制定用藥方案及調(diào)整劑量多步合在一起完成，并且可同時考慮心、肝、腎功能的影響。但使用本法時，不同藥物需不同程序軟件，目前僅有地高辛、苯妥英鈉、利多卡因等少數(shù)藥物采用。
四、肝腎功能損傷時劑量的調(diào)整
肝臟生物轉(zhuǎn)化和經(jīng)腎及肝膽系統(tǒng)的排泄，是絕大多數(shù)藥物消除的主要方式。肝、腎功能的改變將顯著影響藥物的消除動力學(xué)藥物的消除動力學(xué)，這是TDM工作中必須考慮的。對于肝、腎功能不良的病人，能測定其個體藥動學(xué)參數(shù)或用Bayes法制定用藥方案，最為理想。若僅能借用群體資料時，則應(yīng)通過TDM進(jìn)行必要的調(diào)整。下面介紹應(yīng)用范圍較廣的“重復(fù)一點(diǎn)法”。
此時，可視做該類個體藥動學(xué)參數(shù)中，僅有消除速率常數(shù)k因肝、腎功能損傷而發(fā)生改變，而V、F、ka等參數(shù)均不受影響。若在按群體資料制定的用藥方案實施中，第一次和第二次給藥后相同的t時間（選在消除相中)分別取血，測定得血藥濃度C1和C2，則此二點(diǎn)間的時間恰等于給藥間隔
根據(jù)上面計算所得病人k值及群體資料的其它藥動學(xué)參數(shù)，可按下式計算出按此試驗劑量和間隔時間用藥，所能達(dá)的最小穩(wěn)態(tài)濃度。
（Css)min＝C1·e-kt/e-kt（l-e-kt)式中t為C1的取樣時間
若此最小穩(wěn)態(tài)濃度與欲達(dá)到的值不相符，則可按本節(jié)三中介紹的比例法，求出達(dá)到期望的最小穩(wěn)態(tài)濃度所需的劑量。
必須強(qiáng)調(diào)指出，通過TDM指導(dǎo)臨床用藥時依據(jù)的有效治療血藥濃度范圍及中毒水平，僅是根據(jù)群體資料獲得的，并未考慮靶器官、組織或靶細(xì)胞對藥物反應(yīng)性的個體差異，以及同時使用的其他藥物在藥效學(xué)上的相互作用（協(xié)同或拮抗)。因此，判斷病人藥物治療是否有效或發(fā)生毒性反應(yīng)，絕不能僅拘泥于TDM結(jié)果，而應(yīng)結(jié)合病人臨床表面及其他有關(guān)檢查，綜合分析才能作出正確結(jié)論。
