非霍奇金淋巴瘤是位于免疫系統(tǒng)的包括淋巴結(jié)，骨髓，脾臟和消化道的淋巴樣細(xì)胞惡性單克隆增殖。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)病理學(xué)分類仍在研討中，并不斷反映出對本異質(zhì)性疾病的細(xì)胞起源和生物學(xué)基礎(chǔ)的新見解。病程長短不一，從無明顯癥狀和早期可耐受到迅速死亡。在某些類型NHL，50%的患兒和約20%的成年患者出現(xiàn)白血病樣的變化。
發(fā)病率和病因?qū)W
非霍奇金淋巴瘤較霍奇金病常見。美國每年新診斷約50000病例。各年齡組均可發(fā)生，發(fā)病率隨年齡而增高。盡管像白血病一樣已有可靠的實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示某些淋巴瘤由病毒引起，但病因仍不明確。例如HTLV-1(逆轉(zhuǎn)錄人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒)已分離出來，而且似乎流行于日本南部，加勒比海，南美和美國東南地區(qū)。急性成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤，急性發(fā)作期臨床表現(xiàn)為皮膚浸潤，淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大和白血病。白血病細(xì)胞是惡性T淋巴細(xì)胞，大多伴迂曲形核。常發(fā)生高血鈣癥，這是由于體液因素而非骨直接受侵犯所致。
在艾滋病中，NHL特別是免疫母細(xì)胞和小無裂(Burkitt淋巴瘤)型的發(fā)病率增高。已報告原發(fā)性侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和彌散性的病變。約30%患者全身淋巴結(jié)腫大常先出現(xiàn)于淋巴瘤，提示B細(xì)胞多克隆刺激先于淋巴瘤的發(fā)生。某些艾滋病伴淋巴瘤可有C-myc基因重排。對化療可能有效，然而毒性常見和條件性感染連續(xù)發(fā)生，這將造成生存期短暫。
病理學(xué)
工作分型法將NHL分為具有治療意義的預(yù)后組如后述(注意：對預(yù)后的評估是以1980年以前的病例生存資料為依據(jù)的，因而不一定能確切反映出接受現(xiàn)代療法的預(yù)后)。
低度惡性淋巴瘤(38%) 彌散性小淋巴細(xì)胞；濾泡性小裂細(xì)胞；濾泡性混合性小和大細(xì)胞。
中度惡性淋巴瘤(40%) 濾泡性大細(xì)胞；彌散性小裂細(xì)胞；彌散性混合性小和大細(xì)胞；彌散性大細(xì)胞。
高度惡性淋巴瘤(20%) 免疫母細(xì)胞淋巴瘤；淋巴母細(xì)胞淋巴瘤；小無裂細(xì)胞淋巴瘤(Burkitt或非Burkitt型)。
各種各樣的淋巴瘤(2%) 混合淋巴瘤，蕈樣真菌病，純組織細(xì)胞型，其他型以及不能分類的淋巴瘤。
近年介紹一種新的病理分類，歐美修訂的淋巴瘤分類法(REAL分類)，并逐漸被采納。該法通過結(jié)合免疫表型，基因型和核型進(jìn)行診斷分組，對工作分型法無法確定的病變有實(shí)際價值。最重要的新淋巴瘤是粘膜相關(guān)淋巴樣腫瘤(MALT，參見第23節(jié))；外套細(xì)胞淋巴瘤，這是一種預(yù)后差，以前被劃分為彌散性小裂細(xì)胞淋巴瘤；以及間變型大細(xì)胞淋巴瘤(亦稱Ki-1淋巴瘤)。
運(yùn)用固定或新鮮腫瘤組織的免疫分型，表明80%～85%非霍奇金淋巴瘤源于B細(xì)胞，15%源于T細(xì)胞和＜5%來源于真正組織細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞)或未定型的裸細(xì)胞。免疫學(xué)研究已表明淋巴瘤由正常淋巴細(xì)胞激活和分化的不同階段而發(fā)生，然而除某些T細(xì)胞淋巴瘤以外，免疫分型對治療尚無重要意義。
癥狀和體征
雖然NHL患者有各種各樣的臨床表現(xiàn)，但大多存在無癥狀的外周淋巴結(jié)腫大，累及頸部，或在腹股溝，或兩處都被波及。腫大的淋巴結(jié)呈橡膠狀，分散，以后則連結(jié)在一起。有些病人表現(xiàn)局部病變，但在多數(shù)病人是多部位受侵犯。Waldeyer環(huán)(主要是扁桃體)是偶爾受侵部位�？v隔和腹膜后淋巴結(jié)腫大可造成各種器官的壓迫癥狀。結(jié)外病變的臨床癥狀主要由淋巴結(jié)病變所造成(如累及胃的癥狀似胃腸道癌癥，腸淋巴瘤可引起吸收障礙綜合征)。彌散性大細(xì)胞淋巴瘤的病人，最初侵犯皮膚和骨的占15%，而小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的病人占7%，約有33%患者伴廣泛的腹部或胸部病變。由于淋巴管阻塞可分別發(fā)生乳糜狀腹水和胸腔積液(參見第80節(jié))。體重減輕，發(fā)熱，盜汗和乏力則表明病變是彌漫性的。
在NHL常見而霍奇金病卻罕見的兩個問題：(1)由于上腔靜脈受壓迫(上腔靜脈或上縱隔綜合征)造成面部和頸部充血和水腫；和(2)由于盆腔淋巴結(jié)壓迫泌尿道影響尿流通暢導(dǎo)致繼發(fā)性腎功能衰竭。
初診時約33%的病人表現(xiàn)貧血，在大多數(shù)晚期病人都會發(fā)生貧血。貧血可能是由于胃腸道受侵或血小板減少引起的出血；脾功能亢進(jìn)或抗球蛋白(Coombs)試驗(yàn)陽性的溶血性貧血所造成的溶血；淋巴瘤浸潤骨髓，以及藥物和放射療法造成的骨髓抑制而引起。有20%～40%淋巴細(xì)胞淋巴瘤和極少數(shù)中度惡性淋巴瘤出現(xiàn)白血病期，而高度惡性淋巴瘤經(jīng)常發(fā)生白血病。有15%的病人由于免疫球蛋白的生成進(jìn)行性地降低，出現(xiàn)低丙球蛋白血癥，因而易發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)菌感染。
Ki-1間變型大細(xì)胞淋巴瘤是一種中度惡性(彌散性大細(xì)胞)淋巴瘤，累及兒童和成人。最近證實(shí)在惡性細(xì)胞上存在Ki-1(CD30)抗原。CD30亦可存在于R-S細(xì)胞上。而CD15只存在于霍奇金病患者。此種淋巴瘤是異質(zhì)性的，免疫表型表明75%源自T細(xì)胞，15%源自B細(xì)胞，10%未定�；颊呖裳杆侔l(fā)生進(jìn)行性皮損損害，淋巴結(jié)腫大和內(nèi)臟損害。本病可誤診為霍奇金病或轉(zhuǎn)移性未分化癌。
在兒童中，NHL可能是小無裂細(xì)胞(Burkitt淋巴瘤)，彌散性大細(xì)胞，或淋巴母細(xì)胞型。兒童NHL的特點(diǎn)是胃腸道和腦膜侵犯，所需的治療措施與成人患者也不一樣。淋巴母細(xì)胞型NHL是急性淋巴細(xì)胞性白血病(T細(xì)胞型)的一種變異型，這是因?yàn)槎叨家浊址腹撬�，外周血液，皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病人常有縱隔淋巴結(jié)病及上腔靜脈綜合征。在兒童罕見濾泡型淋巴瘤。
診斷
NHL必須與霍奇金病，急性和慢性白血病，傳染性單核細(xì)胞增多癥，結(jié)核(特別是有肺門淋巴結(jié)腫大的原發(fā)性結(jié)核)，以及引起淋巴結(jié)腫大的其他疾病包括苯妥英鈉所致的假性淋巴瘤相鑒別。只有通過被切除的組織進(jìn)行組織學(xué)檢查才能作出診斷。組織學(xué)上通常的診斷標(biāo)準(zhǔn)是正常淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)受到破壞，以及包膜和鄰近的脂肪被典型的腫瘤細(xì)胞侵犯。表型檢查可確定細(xì)胞來源及其亞型，有助于判斷預(yù)后，而且對確定治療方案也可能有價值(見下文)。通過免疫過氧化酶檢查(常用于未分化惡性腫瘤的鑒別診斷)確定白細(xì)胞公共抗原(CD45)存在，而排除轉(zhuǎn)移性癌。本方法可在固定組織上使用來測定白細(xì)胞公共抗原。使用免疫過氧化酶方法也可在固定組織上對大多數(shù)表面標(biāo)志進(jìn)行檢查，然而基因重排和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查必需新鮮組織。
分期
當(dāng)初次發(fā)現(xiàn)局部非霍奇金淋巴瘤(NHL)時，大約有90%濾泡性的和70%彌散性淋巴瘤已經(jīng)播散了。臨床分期，除了很少的需進(jìn)行剖腹和脾切除外，可采用與霍奇金病相似的辦法(見上文)。腹腔和盆腔CT掃描可顯示主動脈旁和腸系膜的部位病變。決定性的NHL分期(表139-2)與霍奇金病相似，然而對臨床和病理資料而言，該分期常較著重于臨床表現(xiàn)。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
最初，全身癥狀往往要比霍奇金病少見，但這并不改變病人的預(yù)后。器官浸潤較為廣泛，骨髓和外周血都可受累。當(dāng)要改變治療方案(如對低度惡性淋巴瘤單用放療，對中度惡性淋巴瘤考慮鞘內(nèi)注射療法，判斷國際預(yù)后指標(biāo)時，所有病人都應(yīng)作骨髓活檢以確定骨髓是否受侵犯)。
預(yù)后和治療
疾病的組織病理變化，所處的病期，以及有些報道還提出了表面標(biāo)志檢查的結(jié)果，對預(yù)后及療效有明顯的影響。盡管現(xiàn)代的加強(qiáng)療法已使T細(xì)胞淋巴瘤患者與B細(xì)胞淋巴瘤患者在預(yù)后上的差別縮小了，但前者的預(yù)后通常仍差于后者。其他對預(yù)后有不良影響的因素有：年齡＞60歲，乳酸脫氫酶(LDH)水平增高，腫塊的直徑＞10cm以及淋巴結(jié)外病變部位＞2處。
最近報告了彌散混合型，彌散大細(xì)胞型和免疫母細(xì)胞型淋巴瘤的預(yù)后指標(biāo)。IPI考慮到患者的年齡，機(jī)體(全身)狀況，LDH水平和結(jié)外病變部位以及分期等5個方面情況，可確定的4個預(yù)后組為低，低中，高中以及高危組(表139-3)。IPI對低度惡性和高度惡性淋巴瘤亦在進(jìn)行這方面的研究。
局部性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)的治療 低度和中度惡性淋巴瘤(預(yù)后良好型)的患者很少顯示出局部性病變，如果出現(xiàn)，局部放射療法可長期控制疾病，不過放療后10年以上還可復(fù)發(fā)。
約1/2中度惡性淋巴瘤患者存在局部性病變，這些患者應(yīng)接受聯(lián)合化療方案和局部性放療。并�？芍斡�。
高度惡性淋巴瘤，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤或小無裂細(xì)胞淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)，即使僅出現(xiàn)局部病變?nèi)员仨毥邮軓?qiáng)烈聯(lián)合化療伴腦膜預(yù)防治療，可能還需要維持化療(淋巴母細(xì)胞型)，然而痊愈仍有希望。
晚期疾病(Ⅲ期和Ⅳ期)的治療 低度惡性或無痛的淋巴瘤治療方法很不一致�？墒褂糜^察與等待方法。使用單一烷化劑治療，或用兩種和三種藥組成的方案。干擾素以及其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對某些病例可能有效。最近報告核素標(biāo)記的抗體療法有臨床應(yīng)用前景。雖然可以延長存活期，但后期由于復(fù)發(fā)，造成低質(zhì)量的長期生存。
中度惡性淋巴瘤，標(biāo)準(zhǔn)方案是CHOP方案(環(huán)磷酰胺，長春新堿，強(qiáng)的松和阿霉素)，根據(jù)IPI分組，預(yù)期50%～70%可達(dá)到完全緩解(CR)。約70%CR者可痊愈，停藥2年后復(fù)發(fā)罕見。
使用生長因子支持的新化療方案在進(jìn)行研究。初步資料提示這些大劑量的方案可能優(yōu)于CHOP方案。一種交替使用的強(qiáng)化療的方案CODOXM/IVAC(環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素，甲氨蝶呤，異環(huán)磷酰胺，鬼臼乙叉甙，阿糖胞苷)對兒童和成人小無裂細(xì)胞(Burkitt)淋巴瘤的治愈率超過90%。
T細(xì)胞型淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的治療方式，使用與急性兒童T細(xì)胞淋巴性白血病相似的強(qiáng)烈化療方案，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)防性治療。結(jié)果令人鼓舞，治愈率至少為50%。
復(fù)發(fā)的處理 在初次治療后第一次復(fù)發(fā)的患者，幾乎總是進(jìn)行干細(xì)胞移植治療�；颊吣挲g≤65歲，有易起效應(yīng)的病變，良好的機(jī)能狀態(tài)并能提供相當(dāng)數(shù)量的CD34+ 干細(xì)胞。治療腫瘤的療效往往與二線搶救化療方案有關(guān)。干細(xì)胞自外周血或骨髓中收集。干細(xì)胞收集后應(yīng)經(jīng)凈化(體外方法清除腫瘤細(xì)胞)，或陽性選擇(收集CD34+ 細(xì)胞)并且立即在體外擴(kuò)增干細(xì)胞。骨髓消除處理方法可包含化療伴或不伴全身照射。治療后的免疫療法(如用干擾素，白介素-2)正在研究中。
自體移植(干細(xì)胞來自自體)對所有化療治療后復(fù)發(fā)并符合適應(yīng)證的患者推薦作為補(bǔ)救治療。對那些高度惡性淋巴瘤，骨髓或血液受侵犯的或低度惡性淋巴瘤患者，若有HLA相配的供體，可考慮進(jìn)行同種異基因干細(xì)胞移植。同種異基因干細(xì)胞移植，不存在腫瘤細(xì)胞摻雜的問題，并可能提供一個可能的移植物抗淋巴瘤的效應(yīng)。然而這些效應(yīng)必須與同種異基因移植過程所產(chǎn)生的嚴(yán)重的危險性相權(quán)衡。
經(jīng)過骨髓清除處理，30%～50%符合適應(yīng)證的中度和高度惡性淋巴瘤患者，經(jīng)骨髓清除處理可期望痊愈。在低度惡性淋巴瘤通過骨髓移植雖然生存期優(yōu)于第二次單用保守療法，但能否痊愈仍不清楚。經(jīng)過骨髓清除處理的移植的死亡率有明顯降低，多數(shù)自身移植方案為2%～5%，多數(shù)同種異基因移植方案＜15%。
初診時首先作自身移植的價值是一個新研究課題。運(yùn)用IPI可識別出高�；颊�，并選用強(qiáng)烈治療。初步研究資料提示可增加治愈率。
標(biāo)準(zhǔn)和大劑量化療的后果是誘發(fā)第二腫瘤，特別是骨髓發(fā)育不良和急性髓細(xì)胞性白血病。盡管發(fā)生率仍然在3%左右，化療聯(lián)合放療可增加這種風(fēng)險。在患霍奇金病年輕女性患者，放療后乳癌的發(fā)病率可增加。
伯基特淋巴瘤(小無裂細(xì)胞淋巴瘤)
伯基特(Burkitt)淋巴瘤在美國罕見，但在中非流行�？砂l(fā)生在兒童，表現(xiàn)為迅速增大的頜骨或卵巢腫塊。較常表現(xiàn)為發(fā)生在回盲瓣區(qū)的腹部膨脹性疾病。成人患者可表現(xiàn)為局部膨隆和全身性的，常大量侵犯肝，脾和骨髓。腦脊液(CSF)和腦病變常在淋巴瘤診斷或復(fù)發(fā)時出現(xiàn)。
病理學(xué)表現(xiàn)為高度有絲分裂率和星空型的迅速增殖的惡性淋巴細(xì)胞。本病與流行性淋巴瘤的E-8病毒密切相關(guān)。然而E-8病毒是否是起了病因?qū)W作用尚不清楚。Burkitt淋巴瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，常為t(8，14)，累及C-myc癌基因。分期方法包括CT軀干掃描，骨髓活檢，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查以及核素鎵掃描。
由于腫瘤生長迅速治療必須積極，并應(yīng)加快分期檢查。在治療同時，細(xì)胞迅速死亡可發(fā)生腫瘤溶解綜合征。LDH水平增高提示本綜合征�；颊邞�(yīng)飲水，服用別嘌呤醇堿化尿液，并關(guān)注電解質(zhì)分析結(jié)果(以防止和治療高鉀血癥)，和可能發(fā)生的尿酸腎病，急性腎功能紊亂，低鈣血癥及高磷血癥。大劑量短期聯(lián)合化療有很高的治愈率(＞75%)，腦膜預(yù)防是必需的。偶爾伯基特淋巴瘤可在化療前完全截除，然而強(qiáng)烈治療仍有指征。
