苯丙酮尿癥是先天代謝性疾病的一種，由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。
苯丙酮尿癥是最早提出可治療的遺傳代謝性病之一,如果早期診斷,及早治療,可以使患兒免遭智力損傷,能像正常人一樣的生活。患兒的確診主要依據(jù)血苯丙氨酸的測(cè)定，患兒血苯丙氨酸多在20mg/dl以上。
1、Guthrie法
此法是應(yīng)用最早,最經(jīng)濟(jì)實(shí)用的血苯丙氨酸半定量方法。其原理為:枯草桿菌(ATCC-6633)的生長(zhǎng)需要苯丙氨酸,在含有β-2噻吩丙氨酸(抑制劑)培養(yǎng)基上,枯草桿菌不能生長(zhǎng),當(dāng)放入血濾紙片標(biāo)本時(shí),血中的苯丙氨酸與培養(yǎng)基中的抑制劑相拮抗，使血濾紙片周圍出現(xiàn)明顯的細(xì)菌生長(zhǎng)環(huán),我們可以根據(jù)細(xì)菌生長(zhǎng)環(huán)的大小,測(cè)定血濾紙片中苯丙氨酸濃度。
2、熒光光度測(cè)定法
苯丙氨酸定量測(cè)定方法。
3、氨基酸層析法
可用手指或足跟血的一種較簡(jiǎn)單的苯丙氨酸定量方法。
4、氨基酸分析法
采用氨基酸分析儀進(jìn)行血氨基酸自動(dòng)分析的一種定量方法�？梢愿鶕�(jù)苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支鏈與芳香族氨基酸的比例，對(duì)氨基酸代謝病進(jìn)行鑒別診斷。氨基酸分析法在區(qū)分苯丙酮尿癥類型及高苯丙氨酸血癥鑒別上有很重要意義。
5、苯丙氨酸耐量試驗(yàn)
口服苯丙氨酸100mg/kg,1-4小時(shí)后查血中苯丙氨酸,如含量增高,而酪氨酸含量降低可確診。
典型患兒尿三氯化鐵、2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)陽(yáng)性，但尿檢易受其他因素影響，穩(wěn)定性差，假陽(yáng)性率高，易造成漏診，只作為參考。經(jīng)典的PKU應(yīng)與不同基因突變引起的不同的高苯丙氨酸血癥進(jìn)行鑒別。
低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。飲食療法的原則是使苯丙氨酸的攝入量能保證生長(zhǎng)和代謝的最低需要量。由于患者肝臟苯丙氨酸羥化酶的缺少，使苯丙氨酸不能正常代謝生成酪氨酸而在血液中大量蓄積，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害，且苯丙氨酸又經(jīng)旁路代謝生成苯丙酮酸、苯乙酸，經(jīng)尿液大量排出，造成患兒尿液有鼠尿味。苯丙氨酸是必須氨基酸，供應(yīng)不足也會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致死亡。所以，苯丙氨酸既不能攝入太多，也不能攝入太少，由于天然蛋白質(zhì)中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以必須控制天然蛋白質(zhì)的攝入，而以低或無(wú)苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉作為PKU患兒蛋白質(zhì)的主要來(lái)源�？偟鞍踪|(zhì)攝入量中80%來(lái)自人工蛋白質(zhì)，20%來(lái)自天然蛋白質(zhì)，還要保證給予足夠的熱量。治療中既要嚴(yán)格限制苯丙氨酸的攝入，以防止苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物的異常蓄積，又要滿足機(jī)體的需要，從而保證患兒的正常發(fā)育。對(duì)乳兒母乳仍是最好的飲食，給予計(jì)算量的母乳，對(duì)患兒的發(fā)育十分有利，因此切忌停喂母乳。
飲食治療還必須考慮到個(gè)體的差異，由于患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅(jiān)持個(gè)體化的原則，而且由于各年齡段患兒蛋白質(zhì)、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患兒的年齡、體重、血Phe濃度制定和調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)?shù)乃�。（�?jiàn)表1、2、3)一般一歲以下患兒每個(gè)月調(diào)整一次食譜，一歲以上的可兩個(gè)月調(diào)整一次，學(xué)齡兒童可以3～4個(gè)月調(diào)整一次。
制定食譜時(shí)，先根據(jù)患兒情況計(jì)算出每日蛋白質(zhì)、苯丙氨酸和熱量的需要量，再安排具體飲食。
飲食治療的時(shí)限，過(guò)去認(rèn)為治療到大腦發(fā)育成熟以后（即8歲)即可停止。但是，近年的治療實(shí)踐證明，如過(guò)早地停止治療患兒會(huì)出現(xiàn)智力倒退，成人患者也可能出現(xiàn)不同程度的各種精神行為異常，特別是女性患者如妊娠期血苯丙氨酸過(guò)高，會(huì)造成胎兒腦損害。因此目前國(guó)際上主張至少應(yīng)治療到患兒青春期發(fā)育成熟，最好是終生治療，成年后可以適當(dāng)放寬飲食限制。
現(xiàn)在我國(guó)已經(jīng)有低或無(wú)苯丙氨酸的制劑，各地選用最多的是由政府批準(zhǔn)用于苯丙酮尿癥的特殊營(yíng)養(yǎng)飲食--維思多系列低或無(wú)苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉、淀粉以及飲料等。國(guó)內(nèi)也有其他廠家試制的同類產(chǎn)品。制劑的質(zhì)量對(duì)療效影響非常大，選用時(shí)應(yīng)予注意。
為保證療效，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度（見(jiàn)表4)，正常人血苯丙氨酸濃度為1～2mg/dl,未經(jīng)治療的典型PKU一般苯丙氨酸血濃度>20mg/dl，多在20～50mg/dl之間，>50mg/dl少見(jiàn)。在飲食治療后血Phe濃度監(jiān)測(cè)第一個(gè)月應(yīng)每周復(fù)查1～2次，以后每月一次。PKU患兒血苯丙氨酸濃度控制如何，蛋白質(zhì)、熱量等供給是否充足是飲食治療的關(guān)鍵。如果蛋白質(zhì)、熱量供給不足，會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)缺乏，使體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，同樣會(huì)造成血Phe升高。還應(yīng)定期復(fù)查血色素、白蛋白、腦電圖、體格和智力發(fā)育情況等，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血氨基酸分析，測(cè)定酪氨酸水平，支鏈氨基酸和芳香氨基酸的比值等。
對(duì)于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。
對(duì)于有其他合并癥的患兒應(yīng)予以對(duì)癥治療。例如合并有癲癇發(fā)作的患兒，應(yīng)及早開(kāi)始進(jìn)行正規(guī)的抗癲癇藥物治療。患有濕疹的患兒在血Phe濃度控制滿意后，可自愈，如濕疹嚴(yán)重，可給予外用藥對(duì)癥治療。
腦損傷引起的智力落后是不可逆的，但如果經(jīng)過(guò)智力康復(fù)，也會(huì)有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進(jìn)步。對(duì)于條件許可的家庭，可以考慮對(duì)患兒進(jìn)行智力康復(fù)的訓(xùn)練，對(duì)于智力重度落后的患兒，訓(xùn)練目的是培養(yǎng)基本生活自理能力，而對(duì)于輕中度落后的患兒在培養(yǎng)其生活能力的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的生存技能的訓(xùn)練。
PKU患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期治療療效最佳。有的可以完全達(dá)到正常人的智力水平，但也不要放棄任何一個(gè)可以治療的患兒。過(guò)去教科書(shū)中曾記載6個(gè)月以上的患兒沒(méi)有必要進(jìn)行治療，我們的經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明任何年齡的患兒經(jīng)過(guò)治療后，智力都有不同程度進(jìn)步，可以生活自理。
門診有可疑患兒，同樣應(yīng)進(jìn)行篩查、確診，并給予治療，以減少智力殘疾人群。
苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，簡(jiǎn)稱PKU)是先天代謝性疾病的一種，于1934年由挪威的Folling醫(yī)生首次報(bào)告。本癥是由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致。苯丙氨酸是人體必須的氨基酸之一，經(jīng)食物攝取后，部分被機(jī)體蛋白質(zhì)合成所利用，其余部分經(jīng)肝臟苯丙氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼�，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多巴、腎上腺素、黑色素等重要的生理活性物質(zhì)。
由于該癥患者肝臟中苯丙氨酸羥化酶的缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，而蓄積在體內(nèi)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，同時(shí)導(dǎo)致酪氨酸、多巴、腎上腺素、黑色素等生理活性物質(zhì)的合成障礙，引起一系列的病理改變。
腦部有進(jìn)行性、彌漫性病變，灰、白質(zhì)均受累。
一是腦的成熟障礙，大腦皮層分化不全，灰質(zhì)異位，樹(shù)突分支和突觸棘的數(shù)量減少。
二是髓鞘生成障礙，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，海綿樣變性。此外黑質(zhì)和藍(lán)斑的色素減少。
PKU是苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，男女發(fā)病率接近1：1，患者雙親均為表型正常的雜合子。依照孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，所生子女中正常兒和純合子患兒各占25%，雜合子占50%，我國(guó)一般人群中雜合子的比例約為1/60-1/30。苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂（12q22-24)，由13個(gè)外顯子組成，全長(zhǎng)約90Kb，目前世界范圍內(nèi)已報(bào)告了近400種基因突變，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)其基因突變類型與種族、民族、臨床特點(diǎn)均由一定的關(guān)系。
本癥的發(fā)病率各國(guó)和地區(qū)有所不同，據(jù)國(guó)際篩查學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，白種人發(fā)病率較高，北愛(ài)爾蘭為1/4,404，德國(guó)1/6,971，美國(guó)1/10,059，日本發(fā)病率較低為1/73,000。根據(jù)1983年左啟華教授德報(bào)告，我國(guó)PKU發(fā)病率為1/16,500，隨著近年來(lái)全國(guó)各地新生兒篩查工作的逐漸展開(kāi)，各地的發(fā)病率為1/61,366-1/5,521不等，而且北方地區(qū)發(fā)病率明顯高于南方，但南方及沿海地區(qū)四氫生物喋呤缺乏癥（BH4缺乏)較多。
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PKU最主要的危害是神經(jīng)系統(tǒng)損害。未經(jīng)治療的患兒初生時(shí)正常，在生后數(shù)月內(nèi)可能早期出現(xiàn)嘔吐、煩躁、易激惹及程度不同的發(fā)育落后，生后4-9個(gè)月開(kāi)始有明顯的智力發(fā)育遲緩，語(yǔ)言發(fā)育障礙尤甚，近半數(shù)合并有癲癇發(fā)作，其中約1/3為嬰兒痙攣癥，多在生后18個(gè)月以前出現(xiàn)。約80%有腦電圖異常，可表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等，癲癇發(fā)作可隨年齡增長(zhǎng)而變換發(fā)作形式，絕大多數(shù)患兒有抑郁、多動(dòng)、孤獨(dú)癥傾向等精神行為異常，如不進(jìn)行及時(shí)合理的治療最終將造成中度至極重度的智力低下。
神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見(jiàn)，可有腦小畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)，手部細(xì)微震顫，肢體重復(fù)動(dòng)作等.由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺。血液中蓄積的苯丙氨酸經(jīng)旁路代謝后轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乙酸，自尿中大量排出，因此，患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味。同時(shí)，患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。
1、高苯丙氨酸血癥
又稱持續(xù)性或輕型高苯丙氨酸血癥，該類患者體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶的活性較經(jīng)典型的PKU高，血Phe濃度多在2－16mg/dl之間，臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者接近正常，重者與經(jīng)典型相似。診斷時(shí)應(yīng)以臨床表現(xiàn)和血Phe濃度相結(jié)合加以判斷，血Phe濃度在10mg/dl以上者應(yīng)采用與經(jīng)典型PKU相同的治療方案，血Phe濃度在10mg/dl以下者，可采用低蛋白正常飲食治療。此型預(yù)后較好。
2、四氫生物喋呤（BH4)缺乏引起的高苯丙氨酸血癥
BH4是苯丙氨酸、酪氨酸以及色氨酸羥化酶的輔助代謝因子，它的缺乏將損害這三種氨基酸的羥化反應(yīng)及相應(yīng)神經(jīng)介質(zhì)前體的合成，從而導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥，同時(shí)還影響髓鞘蛋白合成，并引起5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)介質(zhì)生成減少。該類患兒出生時(shí)正常，但不久即出現(xiàn)吞咽困難、抽搐、肌強(qiáng)直或肌張力低下等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血Phe增高但波動(dòng)大，即使采用嚴(yán)格低苯丙氨酸飲食將血Phe控制在理想范圍，但仍有進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。該病強(qiáng)調(diào)早期診斷，需進(jìn)行尿喋呤譜分析、二氫喋呤還原酶測(cè)定以及BH4負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)導(dǎo)致BH4缺乏的酶加以鑒別（并以此將BH4缺乏引起的高苯丙氨酸血癥分為DHPR、PTPS、GTPCHI、PCD缺乏四種)。
避免近親結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配，開(kāi)展新生兒篩查以早期發(fā)現(xiàn)PKU患兒，早期開(kāi)始治療，以防止發(fā)生智力低下。對(duì)于已有PKU患兒的家庭再次生育時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過(guò)基因診斷，診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒，據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定。
目前，我國(guó)PKU患兒中約80%基因突變已明確，還有約20%的基因突變機(jī)制未明。每個(gè)PKU家庭存在兩個(gè)突變基因，因此基因診斷可有三種結(jié)果：
1、兩個(gè)突變基因均能診斷清楚
2、一個(gè)突變基因診斷清楚、另一個(gè)突變基因診斷不清
3、兩個(gè)突變基因均不能診斷清楚
前兩種結(jié)果可提供產(chǎn)前診斷，第三種結(jié)果在鑒別非經(jīng)典型PKU的前提下，通過(guò)連鎖分析可以做間接基因診斷時(shí)也可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
由于PKU是遺傳性疾病，進(jìn)行基因診斷時(shí)需要患兒和父母同時(shí)留取血樣，同時(shí)因突變基因的種類繁多，分析復(fù)雜，因此基因診斷應(yīng)提前在再次懷孕前半年到一年的時(shí)間進(jìn)行，這樣才能在妊娠時(shí)依據(jù)基因診斷結(jié)果進(jìn)行有針對(duì)性的產(chǎn)前診斷。
