�。�2)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙膽固醇先在肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中羥化，再在線粒體中進行側鏈氧化，生成游離型初級膽汁酸（primary bile acibs)，其中主要是三羥基的膽酸（cholic acid)和二羥基的鵝脫氧膽酸（lithochocholic acid)很少。游離型膽汁酸再與�；撬�或甘氨酸結合，形成結合型初級膽汁酸（如�；悄懰峄蚋拾蹦懰�、�；蛆Z脫氧膽酸或甘氨鵝脫氧膽)，與膽紅素、膽固醇形成親水性強的乳粒，分泌入毛細膽管，經(jīng)膽管排入腸道。膽汁酸鹽在腸內(nèi)受細菌作用，水解脫羥，成為次級膽汁酸（secondary bile acids)，例如牛磺膽酸變?yōu)槊撗跄懰幔╠eoxycholic acid)，甘氨鵝脫氧膽酸變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113060252_95664.shtml" target="_blank">石膽酸，然后被重吸收入肝，再經(jīng)過羥化生成膽酸和鵝脫氧膽酸（圖15－7)。
肝細胞主動分泌膽汁酸鹽，使毛細膽管內(nèi)滲透壓升高，使水和電解質(zhì)進入毛細膽管，因此膽汁酸鹽是決定毛細膽管膽汁流量的重要因素，這部分膽汁稱為“膽鹽依賴性膽流”（bile salt dependent bile flow, BSDF)�；鎯�(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)損，羥化膽固醇功能降低，此時膽固醇直接經(jīng)側鏈氧化而生成大量的石膽酸；從腸道重吸收入肝的石膽酸也增多，而在肝內(nèi)又不能再羥化，因而在細胞內(nèi)石膽酸過多。膽汁酸為兩親性化合物，一端為極性基團（-0H等)，另一端為非極性基團（CH等)，膽酸和鵝脫氧膽酸含羥基較多，極性較高，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性強，較易通過毛細膽管微絨毛分泌入毛細膽管，而石膽酸的羥基少，極性低，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性差，在毛細膽管微絨毛內(nèi)發(fā)生淤積，滲透活性降低，從而使膽鹽依賴性膽流減少，引起肝內(nèi)膽汁淤積。
�。�3)毛細膽管內(nèi)膽流受到抑制膽鹽分泌可以帶動水分流入毛細血管，這是推動毛細膽管內(nèi)膽管內(nèi)膽汁流動的一個因素。但是，在毛細膽管內(nèi)膽汁流動率中還有40－70％是由另外的因素推動的，叫做“不依賴于膽鹽的膽流（bile salt independent bile flow, BSIF)。BSIF在毛細膽管的膽汁流中似有更重要作用。實驗證明，氨丙嗪、雌激素、特別是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制細胞質(zhì)膜Na+-K+-ATP酶的物質(zhì)（如毒毛旋花苷)，可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇（避孕藥)在人可引起肝內(nèi)膽汁淤積，可能是通過抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。
圖15－7 膽汁酸的生成和肝腸循環(huán)
正常石膽酸生成很少，結合石膽酸約占結合型膽汁酸
總量的1－2％，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙時，石膽酸生成增多。
�。�4)微絲的功能降低毛細膽管微絨毛中有豐富的微絲，其中含有肌動蛋白樣的收縮蛋白。微絲在膽汁分泌中的重要性可用下述實驗說明；用細胞松弛素（選擇性地降低微絲的功能)灌流大鼠肝臟1小時，膽汁流量減少50％，灌流2小時，膽流完全停止，微絲的作用大概是通過它的收縮、松弛，使微絨毛變形，毛細膽管擴張或縮小，從而推動膽汁流動。
各種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積，幾乎無例外地都有毛細膽管微絨毛的形態(tài)變化，如腫脹、變形、數(shù)目減少等。
由于肝細胞膽汁分泌障礙，發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積，膽汁則從肝細胞彌散入血，造成肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸（圖15－8)，血液中膽汁酸鹽增多。其膽色素代謝變化：血清結合膽紅素明顯增多，膽紅素定性試驗直接陽性反應；糞和尿內(nèi)尿（糞)膽素元減少；尿內(nèi)膽紅素陽性。除膽紅素代謝變化外，絕大多數(shù)病人血清鹼性磷酸酶顯著升高，還有其它肝功能損害的變化。
