☆ 考點7：混合
1.混合的概念
把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合，其中包括固-固、固-液、液-液等組分的混合，混合操作以含量的均勻一致為目的。
2.藥物固體微粉的特點
�。�1）粉體的種類多；
（2）粒子的形狀、大小、表面粗糙度不均勻；
�。�3）粒度、密度小，附著性、凝聚性、飛散性強；
（4）混合成分多，有時可達數(shù)十種；
�。�5）微量混合時，最少成分的混合比率（稀釋倍率）較大等對混合操作帶來一定難度，然而在制劑生產(chǎn)過程中混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。
3.混合機制
�。�1）對流混合。是固體粒子群在機械轉(zhuǎn)動的作用下，產(chǎn)生較大的位移時進行的總體混合。
�。�2）剪切混合。是由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進行的局部混合。
�。�3）擴散混合。是相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運動時相互交換位置所進行的局部混合，當顆粒在傾斜的滑動面上滾下來時發(fā)生。
以上3種混合方式在實際的操作過程中不是獨立進行的，而是相互聯(lián)系的。只不過所表現(xiàn)的程度因混合器的類型、粉體性質(zhì)、操作條件等不同而存在差異。必須注意，不同粒徑的自由流動粉體以剪切和擴散機制混合時常伴隨分離而影響混合程度。
4.混合方法
實驗室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程，多采用使容器旋轉(zhuǎn)或攪拌的方法使物料發(fā)生整體和局部的移動而達到混合目的。
5.混合設(shè)備
（1）容器旋轉(zhuǎn)型混合機。是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動物料上下運動而使物料混合的設(shè)備。
�、偎綀A筒型混合機。是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時帶動物料向上運動，并在重力作用下往下滑落的反復運動中進行混合�？傮w混合主要以對流、剪切混合為主，而 軸向混合以擴散混合為主。該混合機的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡單、成本低。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%～90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混 合機全容積）約為30%.
�、赩型混合機。由兩個圓筒成V型交叉結(jié)合而成。交叉角α=80°～81°，直徑與長度之比為0.8～0.9.物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時，被分成兩部分， 再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復循環(huán)，在較短時間內(nèi)即能混合均勻，本混合機以對流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機中效果最好，應(yīng)用非常廣 泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%～40%；最適宜充填量為30%.醫(yī)學全在.線提供
�。�2）容器固定型混合機。是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進行混合的設(shè)備。攪拌槽型混合機是常用的容器固定型混合機，混合時以剪切混 合為主，混合時間較長，但混合度與V型混合機類似�；旌喜劭梢岳@水平轉(zhuǎn)動，以便于卸料。這種混合機亦可適用于造粒前的捏合（制軟材）操作。
☆ ☆☆考點8：濕法制粒壓片
本法可以較好地解決粉末流動性差、可壓性差的問題，生產(chǎn)工藝流程為：制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片。
1.制軟材
將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機內(nèi)，加入適量的潤濕劑或粘合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。粘合劑的用量與原 料的理化性質(zhì)及粘合劑本身的黏度皆有關(guān)。一般情況下，粘合劑的用量多、濕混的強度大、時間長，將使制得的顆粒密度較大或硬度較大。
2.制粒
（1）工作原理。將軟材置于顆粒機上部的加料斗中，加料斗下部裝有六條繞軸往復轉(zhuǎn)動的、鈍六角形棱柱狀的滾軸，滾軸下裝有篩網(wǎng)并緊貼滾軸。開機 后，這些滾軸連續(xù)不斷地進行往復轉(zhuǎn)動，將軟材擠壓搓過篩網(wǎng)而制成濕顆粒。通常將軟材通過篩網(wǎng)一次即可制得顆粒，有時也可使軟材二次或三次通過篩網(wǎng)，這樣可 使顆粒更為均勻且細粉較少，同時也可減少粘合劑的用量，縮短下一步的干燥時間。
�。�2）流化沸騰制粒（一步制粒法）。物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥的等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。密度差別較大的多種組分時，可能會造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。
�。�3）噴霧干燥制粒法。與流化制粒相類似，顆粒為球形，熱對藥物的影響小。
�。�4）高速攪拌制粒。是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，這種顆粒粒度均勻、流動性好、密度大、粘合劑用量少，能夠滿足高速壓片機的要求。
3.濕顆粒的干燥
�。�1）干燥的概念。干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械臐穹郑ㄋ只蚱渌軇饣�，并利用氣流或真空帶走氣化了的濕分，從而獲得干燥固體產(chǎn)品的操作。
�。�2）干燥方法。①按操作方式，可分類為連續(xù)式干燥和間歇式干燥；②按操作壓力，可分類為真空干燥和常壓干燥；③按熱量傳遞方式，可分類為傳導干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。
�。�3）干燥的基本原理。在干燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向表面，再由表面擴散到熱空氣中。當熱空氣與濕物料接觸時，熱空氣將熱能傳給物料，這個傳 熱過程的動力是二者的溫度差；濕物料得到熱量后，其中的水分不斷氣化并向熱空氣中移動，這是一個傳質(zhì)過程，其動力為二者的水蒸氣分壓之差。
�。�4）物料中水分的性質(zhì)
�、倨胶馑峙c自由水分。平衡水分系指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料中所含的水分叫平衡水，是干燥過程中除不去的水分；自由水分系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水，也稱為游離水，是在干燥過程中能除去的水分。
�、诮Y(jié)合水分與非結(jié)合水分。結(jié)合水分系指主要以物理化學方式與物料結(jié)合的水分，它與物料的結(jié)合力較強，干燥速度緩慢。結(jié)合水分包括動植物物料細胞壁 內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細管中的水分、可溶性固體溶液中的水分等。非結(jié)合水分系指主要以機械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，干燥速度較快。
�。�5）干燥設(shè)備。包括常壓箱式干燥器、流化床干燥機、噴霧干燥機、紅外干燥器、微波干燥器及冷凍干燥機。
常壓箱式干燥器適用于小批量的生產(chǎn)或用于干燥時間要求比較長的物料以及易生碎屑或有爆炸危險的物料；噴霧干燥機適用于熱敏感性物料，可進行無菌操作；冷凍干燥機適用于熱敏感性物料，可進行無菌操作，主要用于凍干制劑的生產(chǎn)。醫(yī)學.全在.線www.med126.com
�。�6）干燥速率及其影響因素。干燥速率是在單位時間內(nèi)、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值，其單位為kg/m2os.
恒速干燥階段，物料中水分含量較多，干燥速率取決于水分在物料表面的氣化速率，主要受物料外部條件的影響。
降速干燥階段，當水分含量低于臨界含水量之后，其速率主要由物料內(nèi)部水分向表面的擴散速率所決定。
�。�7）整粒與混合。在干燥過程中，某些顆�？赡馨l(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當?shù)恼恚允菇Y(jié)塊、粘連的顆粒散開，得到大小均勻一致的顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒。
空白顆粒法：主藥的劑量很小或?qū)瘛岷懿环�(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，將藥物溶解到乙醇等有機溶劑中噴灑到干顆粒中，混勻，干燥壓片。此法稱為空白顆粒法。
�。�8）壓片機。有單沖壓片機和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機兩大類，單沖壓片機僅適用于很小批量的生產(chǎn)和實驗室的試制，生產(chǎn)中廣泛使用多沖旋轉(zhuǎn)壓片機。
�。�9）片重的計算
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