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2 常見(jiàn)的臨床科研設(shè)計(jì)方案
當(dāng)有了好的選題后，則需要選擇實(shí)現(xiàn)選題目標(biāo)的設(shè)計(jì)方案。根據(jù)研究工作開(kāi)始執(zhí)行的時(shí)候相對(duì)于原始資料來(lái)源所處的時(shí)間及特點(diǎn)，分為前瞻性、回顧性、橫斷面以及敘述性四大類設(shè)計(jì)方案。現(xiàn)將常見(jiàn)的臨床科研設(shè)計(jì)方案具體介紹如下，其中隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)作為科學(xué)性最強(qiáng)、論證強(qiáng)度最高的方案予以重點(diǎn)介紹。
2.1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
2.1.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的概念 隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)屬于前瞻性研究，是采用隨機(jī)數(shù)表或其它的隨機(jī)方法，將符合入組要求的研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境里，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。現(xiàn)在已被公認(rèn)為研究和評(píng)價(jià)治療性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)方法。
在實(shí)際應(yīng)用中均采用盲法評(píng)定。盲法試驗(yàn)是試驗(yàn)的研究者或受試者不知道試驗(yàn)對(duì)象分配的所在組接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，其目的是為了有效地避免研究者或受試者的偏倚和主觀偏見(jiàn)。單盲只是研究對(duì)象不知道他們是在治療組或?qū)φ战M，或者檢驗(yàn)人員、病理學(xué)醫(yī)師或放射科醫(yī)師等非臨床研究醫(yī)師不知道病人的診斷治療情況；雙盲是受試者和觀察者雙方都不知道分組情況，也不知道受試者接受的是哪種干預(yù)措施；三盲法是受試者、觀察者和資料分析或報(bào)告者都不知道參與受試的對(duì)象分在哪個(gè)組和接受哪種干預(yù)措施。單盲法不能避免觀察者主觀意愿的干擾，三盲法比較復(fù)雜，實(shí)際執(zhí)行有一定的困難，在臨床試驗(yàn)中，最常用的是雙盲法。
2.1.2隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要用于臨床治療性或預(yù)防性的研究，探討和比較某一新藥或新的治療措施對(duì)疾病的治療和預(yù)防效果，為正確的決策提供科學(xué)的依據(jù)。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的最大特點(diǎn)，是通過(guò)隨機(jī)抽樣及隨機(jī)分配的方法主動(dòng)控制及消除某些已知或未知的偏倚因素的干擾，使研究的結(jié)果有良好的真實(shí)性。在臨床科研工作中，顯然不可能將全部希望研究的對(duì)象納入研究，實(shí)際上只能從中選擇一定的樣本，所選擇的樣本必須具有總體代表性，這就需要采用隨機(jī)抽樣方法，其意義是使每一個(gè)被研究的對(duì)象都具有相同的被選擇的機(jī)會(huì)，避免人為的干預(yù)。每一個(gè)被選擇到的樣本是分配到試驗(yàn)組還是分配到對(duì)照組，也需要相同的機(jī)會(huì)，避免研究者主觀意愿對(duì)分組的干擾。疾病在臨床過(guò)程中的變化是難以預(yù)測(cè)的，同一種疾病在不同個(gè)體的表現(xiàn)千差萬(wàn)別，既使同一個(gè)體在不同的時(shí)期，其疾病的臨床表現(xiàn)也是復(fù)雜的，只有采用隨機(jī)的方法才能較好地避免這些因素對(duì)研究結(jié)果的影響。另外，除了已知的影響因素，很可能存在某些可影響研究結(jié)果的未知因素，隨機(jī)方法可以使這些因素在試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的分布大致相等，保持兩組之間具有較好的可比性。
2.1.3隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中需注意的問(wèn)題
2.1.3.1用于治療性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的對(duì)象一定是需要治療的，不治療通常對(duì)患者的健康不利。如果在研究的過(guò)程中，不需治療就可以痊愈的患者，由于可出現(xiàn)假陽(yáng)性反應(yīng)，因此不適宜作為治療試驗(yàn)的對(duì)象。阿片類藥物依賴者的急性軀體戒斷癥狀發(fā)生在10天以內(nèi)，10天以后即使不治療也會(huì)自行消失，僅留下稽延性戒斷癥狀。治療阿片類急性軀體戒斷癥狀的藥物評(píng)價(jià)，都是在這一期間，尤其是開(kāi)始幾天戒斷癥狀最重的時(shí)候更重要。
2.1.3.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組必須同步開(kāi)展研究，不能先作一組，再作另一組，并且試驗(yàn)的條件和環(huán)境必須一致，否則將會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，導(dǎo)致結(jié)論錯(cuò)誤。
2.1.3.3 試驗(yàn)組與對(duì)照組的試驗(yàn)期必須一致，不能一組觀察時(shí)間長(zhǎng)，另一組觀察時(shí)間短。
2.1.3.4 要有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選出的研究對(duì)象是確診的。
2.1.3.5 要有合理的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對(duì)象，排除合并有其它可能不適于參加試驗(yàn)的研究對(duì)象。
2.1.3.6 有合適的樣本含量，樣本量太少不能達(dá)到試驗(yàn)的目的，樣本量太多會(huì)造成人力物力等方面的浪費(fèi)。
2.1.3.7 試驗(yàn)?zāi)康娜绻菣z驗(yàn)?zāi)乘帉?duì)某種疾病是否有效最好采用安慰劑作為陰性對(duì)照，如果是檢驗(yàn)?zāi)乘幍男Ч欠裼行碌耐黄�，則采用當(dāng)前公認(rèn)的有效制劑作為陽(yáng)性對(duì)照。
2.1.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的實(shí)例 《中國(guó)藥物依賴性通報(bào)》1997年第4期刊載的“丁丙諾啡用于鎮(zhèn)痛隨機(jī)雙盲雙模擬對(duì)照多中心的臨床試驗(yàn)”是一篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究論文。該研究采用了最常用的雙盲法，試驗(yàn)研究對(duì)象為術(shù)后疼痛患者，試驗(yàn)藥為鹽酸丁丙諾啡片，對(duì)照藥為硫酸嗎啡片，有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)?zāi)康氖菣z驗(yàn)鹽酸丁丙諾啡片的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。該研究采用了雙模擬藥，目的是為了更好地達(dá)到雙盲條件。研究在3個(gè)不同的醫(yī)療單位進(jìn)行，即多中心研究。多中心研究是對(duì)某一重大的研究課題，有多個(gè)單位和專業(yè)的研究人員，在統(tǒng)一的組織和領(lǐng)導(dǎo)下，執(zhí)行同一研究方案，為著共同的目標(biāo)，于相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，力求獲得滿意研究結(jié)果的一種研究組織形式。多中心研究既可以克服個(gè)體研究認(rèn)識(shí)上可能產(chǎn)生的偏差，也可以克服個(gè)別研究結(jié)果代表的局限性，并且能在相對(duì)短的時(shí)期內(nèi)，提供足夠量的研究對(duì)象。
2.2 隊(duì)列對(duì)照研究
隊(duì)列對(duì)照研究可采用前瞻性方式，也可以采用回顧性方式，將被觀察的人群按其是否接觸可能的致病因素或措施，分為兩個(gè)群體，隨訪一定時(shí)期后，確定并比較各群體中，新發(fā)生病例數(shù)或某種效應(yīng)的差異。在隊(duì)列研究中開(kāi)始觀察的時(shí)間，選用現(xiàn)在始點(diǎn)為前瞻性隊(duì)列研究，選用過(guò)去始點(diǎn)為回顧性隊(duì)列研究。
隊(duì)列對(duì)照研究是群體研究中常用的方案，被觀察的人群是否接觸某種致病因素，是自然分配而形成的兩個(gè)群體，研究者既不能隨機(jī)安排，也不可能加以控制。研究對(duì)象要有足夠的觀察時(shí)間，在自然病程中要有充分的時(shí)間，使危險(xiǎn)因素的作用能夠表現(xiàn)出來(lái)。全部被觀察者都必須進(jìn)行隨訪，隊(duì)列中失訪人數(shù)增加，將會(huì)影響所觀察的結(jié)果。
凡在群體中研究可能的致病因素或某項(xiàng)處理措施對(duì)固定人群的影響，均可使用隊(duì)列研究，常用于病因研究，治療性研究，預(yù)防性研究或預(yù)后研究。
2.3 前與后對(duì)照研究
前與后對(duì)照研究屬于前瞻性研究，是將前后兩個(gè)階段，不同措施或治療方法的結(jié)果進(jìn)行比較，此方案至少要有兩種或兩種以上的處理措施，每種措施使用數(shù)日到數(shù)周，然后與另一種措施的結(jié)果進(jìn)行比較。兩種措施之間，由于不同疾病的癥狀或藥物的作用各不相同，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的間隔，可根據(jù)具體疾病或使用藥物的性能而定。該方案僅適用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的治療性試驗(yàn)，兩個(gè)階段的時(shí)間通常相等。
藥物依賴者的戒斷癥狀有自愈的特性，因此不適于采用該方案。藥物依賴者合并的其它持續(xù)存在、沒(méi)有自愈特性的疾病則可以考慮采用。
2.4 交叉對(duì)照試驗(yàn)
交叉對(duì)照試驗(yàn)屬于前瞻性研究，是對(duì)兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)照比較的設(shè)計(jì)方法。每個(gè)受試者或先或后都接受試驗(yàn)組或?qū)φ战M的處理和治療，至于誰(shuí)先進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，可采用隨機(jī)的方法確定。
該方案有兩個(gè)處理階段，兩個(gè)階段之間有一個(gè)藥物清洗期，以避免第一階段的處理措施或治療藥物的順序效應(yīng)。清洗期的長(zhǎng)短需結(jié)合試驗(yàn)藥物的半衰期，藥物效應(yīng)以及血藥濃度等方面來(lái)決定，務(wù)必使受試者的情況在第二階段開(kāi)始前同第一階段開(kāi)始前基本相同。
交叉對(duì)照試驗(yàn)適用于治療效果的研究，尤其是癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性疾病。
2.5 患病率調(diào)查
患病率調(diào)查屬于橫斷面研究，是在某個(gè)時(shí)間或短時(shí)期內(nèi)，對(duì)特定人群中有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系進(jìn)行調(diào)查，確定患病率，比較患者和非患者致病因素種類及其暴露量。該方案常用于衛(wèi)生防疫和預(yù)防醫(yī)學(xué)研究，調(diào)查某特定時(shí)間、時(shí)期內(nèi)，人群患某疾病例數(shù)及其有關(guān)的致病因素，為病因研究提供線索，為防治措施提供依據(jù)。
2.6 病例與對(duì)照研究 病例與對(duì)照研究屬于回顧性研究，是觀察性研究中常用的一種設(shè)計(jì)方案，是在患有某病的病例組和不患有該病的對(duì)照組，或者是在具有某項(xiàng)特征的病例和不具有某項(xiàng)特征的病例中進(jìn)行，調(diào)查過(guò)去或最近有無(wú)暴露于某因素的歷史，而該因素被疑為和該病的發(fā)生有聯(lián)系，或者調(diào)查是否存在某因素，而該因素疑為和疾病的某項(xiàng)特征有聯(lián)系。然后比較兩組的暴露情況或具有某因素的情況，驗(yàn)證某因素和疾病是否確實(shí)存在聯(lián)系，聯(lián)系的性質(zhì)和程度。
病例與對(duì)照研究可用于對(duì)疾病致病因素或危險(xiǎn)因素的調(diào)查，藥物有害作用的研究，探討影響疾病預(yù)后的因素等研究。
2.7 敘述性研究
敘述性研究是將既成事實(shí)的現(xiàn)成臨床資料加以敘述描寫，統(tǒng)計(jì)分析，得出結(jié)論。論文形式包括一般的病例分析、個(gè)案報(bào)告、評(píng)論、述評(píng)、編者的話、專家經(jīng)驗(yàn)談等。該方案可用來(lái)探討病因，分析某種疾病的臨床表現(xiàn)特征，評(píng)價(jià)某種預(yù)防或治療措施的效果等，但科研論證力弱，研究結(jié)論可能有較大偏倚，往往不容易重復(fù)驗(yàn)證，科學(xué)性較差。
敘述性研究論證力雖然較差，但對(duì)探索某些特殊病例，或新發(fā)現(xiàn)疾病的臨床表現(xiàn)，敘述性研究仍有一定的意義，可為進(jìn)一步的研究提供重要線索。
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