在使用氨基糖苷類藥物的過程中應(yīng)注意哪些
在使用氨基糖苷類藥物的過程中應(yīng)注意哪些
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氨基糖苷類抗生素是由微生物（鏈霉菌、小單孢菌)產(chǎn)生或由半合成品氨基糖分子和非糖部分氨基環(huán)醇結(jié)合去水,形成苷鍵合成的一類堿性抗生素，因其結(jié)構(gòu)中含糖和苷健故稱其為氨基糖苷類藥物。根據(jù)出現(xiàn)先后順序?qū)⒃擃惪股胤譃樗拇旱谝淮?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113072330_103351.shtml" target="_blank">鏈霉素(1944年)、
新霉素(1949年)、卡那霉素(1957年)、
妥布霉素(1963年)，第二代有
慶大霉素(1963年)、西索米星、
奈替米星(1970年)，第三代有
阿米卡星(1972年)，第四代是在1998年后產(chǎn)生的有
依替米星、異帕米星。根據(jù)來源將氨基糖苷類藥物分為三種：由鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素類：鏈霉素和雙氫鏈霉素（現(xiàn)已經(jīng)停用)，新霉素類有新霉素、巴龍霉素、利維霉素，卡那霉素類有卡那霉素、妥布霉素，核糖霉素類核糖霉素等；由小單孢菌產(chǎn)生的慶大霉素、西索米星及半合成品奈替米星、小諾米星；半合成品有地貝卡星、阿米卡星、阿貝卡星。 一、氨基糖苷類藥物的特點 1．本類藥物均為有機堿，實際生產(chǎn)中常用的大部分為其硫酸鹽，故易溶解于水，可以飲水給藥，但本類藥物腸道內(nèi)服吸收不好，故內(nèi)服適合治療腸道細(xì)菌性感染，不適合治療細(xì)菌毒素引起的全身性感染，注射給藥尤其適合治療尿道感染，因注射給藥后吸收迅速且大部分以原形排出。 2．本類藥物抗菌譜廣，對需氧革蘭氏陰性桿菌作用較強，適合治療革蘭氏陰性菌引起的疾病如大腸桿菌引起的黃、白痢，沙門氏菌引起的
傷寒、
副傷寒等；該類藥物對厭氧菌無效，對革蘭氏陽性菌除金黃色
葡萄球菌及其耐藥菌外作用較弱。 3．本類藥物有較大的耳毒性、腎毒性，主要通過藥物破壞溶酶體引起磷脂尿，腎小管細(xì)胞壞死、急性小管壞死引起的蛋白尿、管型尿。 4．本類藥物有較強的抗生素后效應(yīng)，且強度與藥物濃度成正比，具有
藥物依賴效應(yīng)。 5．本類藥物主要對靜止期細(xì)菌有較強的殺菌作用，屬于藥物濃度依賴性抗生素，且對許多病原菌具有抗生素后效應(yīng)。 6．本類藥物一般一天給藥一次，使用方便，毒性較低，可防止蓄積中毒。 二、氨基糖苷類藥物的作用機制 氨基糖苷類藥物主要作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，多環(huán)節(jié)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。具體過程為藥物通過彌散作用穿過細(xì)菌細(xì)胞外膜的孔蛋白，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，此過程為一能量依賴、速率有限的攝入過程，并受鈣、鎂等金屬離子、滲透壓、低氧和酸性環(huán)境等因素影響。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的藥物首先與30S核蛋白亞基結(jié)合，在細(xì)胞膜核糖體的高親和力30S亞基
積聚，引起依賴于能量的Ⅱ期轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的參與，導(dǎo)致大量藥物在細(xì)胞內(nèi)迅速積聚，使細(xì)菌核糖體不能形成30S始動復(fù)合物，進(jìn)而影響正在進(jìn)行的肽鏈延長過程，造成信使
核糖核酸(mRNA)三聯(lián)密碼辨認(rèn)錯誤，錯讀密碼合成異常蛋白質(zhì)，抑制70S亞基正常分裂為50S亞基和30S亞基，使細(xì)胞膜受損發(fā)生斷裂，細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤、核苷酸等重要物質(zhì)外漏，導(dǎo)致細(xì)菌迅速死亡。 三、氨基糖苷類藥物產(chǎn)生耐藥性的原因 1．細(xì)菌外膜通透性發(fā)生變化或特異性細(xì)胞質(zhì)運輸系統(tǒng)改變，導(dǎo)致藥物在細(xì)胞內(nèi)達(dá)不到足夠的濃度而降低藥物的效力，細(xì)菌對慶大霉素產(chǎn)生耐藥性主要是通過這一機制實現(xiàn)的。 2．作用靶位結(jié)構(gòu)的改變。細(xì)菌通過改變氨基糖苷類藥物結(jié)合的靶位點核糖體，使核糖體蛋白16SrRNA發(fā)生突變以及16SrRNA甲基化修飾等，使該類藥物不能與靶位點結(jié)合降低其藥效，這一現(xiàn)象主要發(fā)現(xiàn)于鏈霉素。 3．可產(chǎn)生酶使藥物失活。細(xì)菌對氨基糖苷類藥物產(chǎn)生的耐藥酶主要為鈍化酶，又叫合成酶，常見的有乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶。其中乙酰轉(zhuǎn)移酶作用于氨基糖苷類的氨基使其乙�；�，磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶作用于羥基使其磷酸化及腺酰化而失去抗菌活性。另外還有因細(xì)菌產(chǎn)生的交叉耐藥性對氨基糖苷類藥物耐藥，如隨著第三代頭孢類藥物的大量應(yīng)用使細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs，不僅對第三代頭孢類產(chǎn)生較強的耐藥性以外，對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、磺胺類藥物也產(chǎn)生了較強的耐藥性。 四、氨基糖苷類藥物的適應(yīng)癥 該類藥對靜止期的細(xì)菌比繁殖期的細(xì)菌效果更好，對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌如結(jié)核桿菌、布氏桿菌、巴氏桿菌、志賀氏
痢疾桿菌、沙門氏桿菌、產(chǎn)氣桿菌、
鼻疽桿菌等有效。臨床主要用于敏感菌引起的急性感染，如大腸桿菌所致的腸炎、白痢、乳腺炎、子宮炎、
膀胱炎、禽的
全眼球炎、
心包炎、肝周炎等；巴氏桿菌引起的牛出血性
敗血癥、犢
肺炎、
豬肺疫、禽
霍亂以及其他病原所致的副傷寒、
鉤端螺旋體病、
放線菌病等。治療一般陰性菌感染疾病臨床常用的有鏈霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、
大觀霉素、安普霉素等；若治療產(chǎn)生鈍化酶或ESBLs耐藥菌所引起的疾病應(yīng)選用耐酶抗生素如阿米卡星、奈替米星、異帕米星等或耐酶藥物與β－內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)用增強其療效。對革蘭陽性菌感染如腸球菌屬或草綠色鏈球菌所致的較嚴(yán)重感染引起的心內(nèi)膜炎，金葡菌與表葡菌所致敗血癥、心內(nèi)膜炎等，對陽性菌感染治療可采用聯(lián)合用藥的方式，如慶大霉素或阿米卡星與耐酶
青霉素、
利福平聯(lián)合用藥。 五、氨基糖苷類常用藥物的特點 硫酸鏈霉素 該藥在本類藥物中對結(jié)核桿菌的抗菌作用最強，但對綠膿桿菌作用較弱，對金葡菌、鉤端螺旋體、放線菌有效；另外，本品可以透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)，胎兒內(nèi)部血藥濃度為母畜血藥濃度的一半，故孕畜慎用；治療結(jié)核病時與
異煙肼、利福平、異胺丁醇合用效果較好。該藥耐藥性的產(chǎn)生最快，且消除較慢，但對該藥有耐藥性的細(xì)菌對其他氨基糖苷類藥物仍有敏感性，臨床常用其硫酸鹽，肌肉注射，各種家畜10～15毫克／千克體重；家禽20～30毫克／千克體重，同時加服
碳酸氫鈉簡化尿液并增強其抗菌力但宜增加其腎毒性。 硫酸慶大霉素 別名為硫酸正泰霉素、硫酸艮他霉素。該藥在本類藥物中抗菌活性最強，除對陰性菌有較強作用外，對綠膿桿菌也有較強作用，對耐藥的鏈球菌、
炭疽桿菌、支原體有效。耐藥性的產(chǎn)生比鏈霉素慢，臨床耐藥程度相對較小，但不耐細(xì)菌所產(chǎn)鈍化酶，另外對鏈霉素耐藥的細(xì)菌仍對該藥仍有敏感性。臨床上有內(nèi)服、注射給藥兩種方式，駒、犢、仔豬、羔羊10～15公斤/千克體重，2～3次分服，肌肉注射2～4毫克/千克體重；犬、
貓3～5毫克，每日2次，連用2～3天。 阿米卡星 別名為丁胺卡那霉素、氨羥基丁�？敲顾亍⒚卓顾�。該藥有一定的耐酶性，對多種腸道陰性桿菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，即耐氨基糖苷類的細(xì)菌對該藥仍然敏感，但隨著該藥在臨床上的大量使用，多數(shù)菌株已對該藥產(chǎn)生了較強的耐藥性；另外對該藥產(chǎn)生耐藥性的菌株對上述兩種藥物也有較強的耐藥性，即部分交叉耐藥性。國外把該藥用于犬大腸桿菌、變形桿菌引起的泌尿生殖道感染及綠膿桿菌、大腸桿菌引起的皮膚和軟組織感染。尤其適用于耐藥革蘭氏陰性桿菌感染，也可用子宮灌注治療大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌引起的馬
子宮內(nèi)膜炎、子宮炎和子宮蓄膿。臨床常皮下、肌肉注射，馬、牛、羊、豬、犬、貓5～10毫克/體重，禽15毫克/公斤體重，每日2～3次，連用2～3天。子宮灌注一次量馬2克，溶入200毫升滅菌生理鹽水中，每日1次，連用3天。家禽、幼畜飲水,每升加入15～25毫克。 硫酸新霉素 別名硫酸弗氏霉素、素法途。該藥特點是該藥毒性在本類藥物中毒性最大，一般不肌肉注射，僅內(nèi)服用于腸道感染。局部應(yīng)用對敏感菌引起的眼、耳、皮膚感染及子宮內(nèi)膜炎亦有效。內(nèi)服一次量牛、豬、羊10毫克/千克體重；混飲每升水禽50～75毫克。 鹽酸大觀霉素 別名鹽酸壯觀霉素、奇放線菌素、防線壯觀霉素、奇霉素、治百炎、速百治、淋必治、克淋、克利寧、治淋炎等。該藥適合治療對青霉素、
四環(huán)素耐藥的菌株所感染疾病以及支原體引起的肉雞慢性呼吸道病，但對鏈球菌、葡萄球菌作用較差，臨床上常和鹽酸
林可霉素按2：1比例配制而成�？咕V和抗菌活性均比單用明顯擴大和增強。該藥單用內(nèi)服一次量每千克體重仔豬10毫克，每日2次，連用3～5天；混飲雞每升水1～2克，連用3～5天；皮下注射每只雛火雞10毫克，雛雞2.5～5毫克；與林可霉素聯(lián)用時，內(nèi)服一次量每千克體重豬10毫克，禽50～150毫克(效價)，每日1次，連用3～7天�；祜嬝i每升水0.06克，禽0.5～0.8克(效價)，連飲3～7天。 小諾霉素 別名小諾米星、小單孢菌素、楊模霉素、相模（灣)霉素、沙加霉素、6－N－甲基慶大霉素、美諾。該藥特點是臨床耐藥率更低，對氨基糖苷類中阿米卡星耐藥的菌株對該藥仍然敏感，但若對該藥產(chǎn)生耐藥性的菌株對上述幾類藥均有耐藥性。該藥的抗菌譜與慶大霉素相似，對霉形體也有效。臨床常用小諾霉素注射液，各種家畜每千克體重1～2毫克，家禽2～4毫克，每日2次。 硫酸安普霉素 別名阿不拉霉素、阿泊拉霉素、阿
帕卡星。該藥為氨基環(huán)醇類抗生素，特點為內(nèi)服僅部分被吸收，且隨動物年齡增長而減少。對多種革蘭氏陰性菌及葡萄球菌和支原體有殺菌活性，主用于治療
豬大腸桿菌病和其他敏感菌引發(fā)的疾病。對犢牛
腹瀉(大腸桿菌、沙門氏菌引發(fā))和雞的大腸桿菌、沙門氏菌及部分
支原體感染也有效。另外本品有較強的引濕性，遇
鐵銹易失效，制劑有預(yù)混劑和可溶性粉�；祜暶繃嶏暳�，豬80～100克，連用7天�；祜嬰u每升水0.25～0.5克，連用5天。豬每千克體重12.5毫克，連用7天。 本類藥物中還有妥布霉素、西索米星、奈替米星、依替米星、異帕米星、地貝卡星、阿貝卡星等，其中妥布霉素、西索米星對
銅綠假單胞菌的作用強于慶大霉素，但屬于不耐鈍化酶的品種，故仍用于慶大霉素敏感菌株感染。西索米星的耳、腎毒性較明顯，其臨床實用價值受到限制。奈替米星由西索米星C－1氨基引入乙基生成，異帕米星由慶大霉素衍生而出，還有我國從慶大霉素衍生而出的依替米星，阿米卡星、奈替米星和異帕米星均具有耐鈍化酶的作用，按耐酶強弱順序最強藥物為異帕米星，其次為阿米卡星、奈替米星和依替米星，后二者抗菌作用與慶大霉素相似，耳、腎毒性較慶大霉素稍低，因?qū)Ω鞣N氨基糖苷類鈍化酶較穩(wěn)定，臨床主要用于較重的革蘭陰性桿菌(主要為耐慶大霉素菌株)所致感染。異帕米星的抗菌譜與阿米卡星相似，主要用于革蘭氏陰性桿菌嚴(yán)重感染，特別是對阿米卡星耐藥菌株所致感染有較好療效，其毒性較大程度降低，僅為慶大霉素的1/2。 六、使用氨基糖苷類藥物對注意事項 1．注意配伍禁忌 在藥理作用方面不宜合用的藥物 因氨基糖苷類藥物對第八對
腦神經(jīng)有毒害作用，對耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞有直接毒性，抑制耳蝸微容器效應(yīng)和神經(jīng)動作電位，使耳蝸內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分發(fā)生改變引起急性聽力下降，若合用可增加毒性；
苯海拉明、氯苯甲嗪等鎮(zhèn)靜藥，可增加耳毒性；對腎臟有毒性的抗生素如二性霉素B、
粘菌素、多粘菌素、頭孢菌素、
萬古霉素、
甘露醇、林可霉素等和利尿劑藥物如
氫氯噻嗪、呋喃苯胺酸、依它尼酸等合用，因氨基糖苷類藥物對腎臟也有毒性，合用可提高腎毒性發(fā)病率，甚至引起腎小管壞死；氨基糖苷類中鏈霉素、慶大霉素、小諾霉素有箭毒樣神經(jīng)肌肉阻止作用，不宜大劑量與肌肉松弛劑、全身麻醉劑合用。 在理化性質(zhì)方面不宜合用的藥物 因氨基糖苷類屬于堿性藥物，而酸性藥物可造成酸性環(huán)境抑制本類藥物的抗菌活性；鏈霉素不宜與
葡萄糖，各種鹽類溶液如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、硝酸鹽配伍，否則效價降低。 2．與氨
茶堿合用，必須減少本類藥的用量。 3．與頭孢類合用，可增強療效，但對腎功能不全的畜禽慎用。 4．本類藥物久用有過敏反應(yīng)，但發(fā)生率較青霉素低；還可引起永久性
耳聾和腎損害。 5．對于減小該類藥物的腎毒性時可參考下列防護(hù)措施：采用每日給藥一次的方案，通過降低胞飲作用而減少吸收； 服用多
天冬氨酸，減少磷脂變性；使用
去鐵胺和氧化劑清除劑以穩(wěn)定溶酶體或防止使溶酶體破裂的損害因素產(chǎn)生；使用生長因子促進(jìn)小管細(xì)胞再生和損傷組織恢復(fù)；使用類皮質(zhì)激素和鹽水以保護(hù)腎小球功能。
畜牧導(dǎo)航:
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