| 公開(公告)號 | CN100360532C |
| 公開(公告)日 | 2008.01.09 |
| 申請(專利)號 | CN200380108229.7 |
| 申請日期 | 2003.11.03 |
| 專利名稱 | 用作激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物的制備方法 |
| 主分類號 | C07D487/04(2006.01)I |
| 分類號 | C07D487/04(2006.01)I;A61K31/53(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2002.11.6 US 10/289,010 |
| 申請(專利權(quán))人 | 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | J·D·小戈德弗里;J·小海因斯;A·J·迪克曼;K·勒夫特里斯;Z·施;S·T·弗魯布萊夫斯基;W·W·道布爾迪;J·A·格羅索 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2003-11-03 PCT/US2003/035220 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2005.07.04 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 李連濤 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種生成胺化吡咯的方法，所述方法包括：使式IV吡咯化合物在堿存在下與氯胺反應(yīng)： 其中 R1選自H、烷基、芳烷基、OR1′、OC(O)R1′、OC(O)OR1′、OC(O)NR1′R1″、OS(O)2R1和OS(O)2NR1′R1″，其中基團(tuán)R1′和R1″各自獨(dú)立為H、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，或一起形成環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述基團(tuán)任選被取代，基團(tuán)R1定義為烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或環(huán)烷基、-SCH3、-OC(＝O)R21、-S(＝O)R22、-SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C(＝O)NR24R25、-NH2、-NR24R25、-NR21SO2NR24R25、-NR21SO2R22、-NR24C(＝O)R25、-NR24CO2R25、-NR21C(＝O)NR24R25、鹵素、硝基或氰基； A選自R2X或E，其中X選自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10C(＝O)NR11-、-NR10CO2-、-NR10SO2-、-NR10SO2NR11-、-SO2NR10-、-C(＝O)NR10-、鹵素、硝基和氰基，或X不存在；E為吸電子基團(tuán)；或R1和A一起形成任選取代的飽和或不飽和芳環(huán)或雜環(huán)； R2選自： (i)氫，條件是如果X為-S(＝O)-、-SO2-、-NR10CO2-或-NR10SO2-，則R2不為氫； (ii)任選被最多四個R26取代的烷基、烯基和炔基； (iii)任選被最多三個R27取代的芳基和雜芳基； (iv)任選被＝O、最多三個R27取代和/或具有3-4個碳原子的碳-碳橋的雜環(huán)基和環(huán)烷基；或 (v)-C(O)Rb，其中Rb為H、OH、烷基、芳烷基、鹵素、(O)Rb′、OC(O)Rb′、OC(O)ORb′、OC(O)NRbRb′、OS(O)Rb′、OS(O)NRbRb′，Rb和Rb′各自獨(dú)立選自H、烷基、芳烷基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，或Rb和Rb′一起形成環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；但如果X為鹵素、硝基或氰基，則R2不存在； R3選自H、OH、C1-C6烷氧基、烷基、C1-C6全氟烷基、-O-(C1-C6)全氟烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、�；⑼轷セ�、酰胺基、氰基、鹵素、胺、取代胺、NO2、OR3′、CH2OR3′、CH2NR3′R3″、CH2SR3′、OC(O)R3′、OC(O)OR3″、OC(O)NR3′R3″、OS(O)2R3′和OS(O)2NR3′R3″；R3′和R3″基團(tuán)各自獨(dú)立為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或芳基，R3′和R3″一起時任選形成環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，所述基團(tuán)任選被取代； R21、R24和R25獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基和取代雜環(huán)基； R10和R11獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代雜環(huán)基； R22選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基； R26選自鹵素、三氟甲基、鹵代烷氧基、＝O、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR285O2、-NR285O2R29、-SO2R28、-SO2NR28R29、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)NR28R29、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR28R29、-NR28C(＝O)R29、-NR28CO2R29、＝N-OH、＝N-O-烷基；任選被1-3個R27取代的芳基；任選被＝O、1-3個R27取代或具有3-4個碳原子的碳-碳橋的環(huán)烷基；以及任選被＝O、1-3個R27取代或具有3-4個碳原子的碳-碳橋的雜環(huán)基；其中R28和R29各自獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7環(huán)烷基和C3-7雜環(huán)基，或一起形成C3-7雜環(huán)；且其中各R28和R29又任選被最多兩個烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基取代； R27選自烷基、R32和被1-3個R32取代的C1-4烷基，其中各R32基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-SR30、-OR30、-NR30R31、-NR30SO2、-NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR30R31、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR30R31、-NR30C(＝O)R31、-NR30CO2R31及任選被烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳環(huán)或雜環(huán)，其中R30和R31各自獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基，或一起形成C3-7雜環(huán)； D選自-CHO、CN、-CORp、-C(＝O)ORp或RqC(O)NH-，其中Rp和Rq各自獨(dú)立選自H或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基或鹵代烷基； 生成式V化合物： |
| 摘要 | 制備式(I)的抑制激酶的藥用化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的方法，其中R1至R6和Z如說明書中所述。本發(fā)明方法應(yīng)用了胺化方法，其中吡咯與鹵代胺、優(yōu)選氯胺反應(yīng)。該步驟后進(jìn)行環(huán)化，生成吡咯并三嗪核心。 |
| 國際公布 | 2004-05-27 WO2004/043912 英 |
