| 公開(公告)號(hào) | CN1751042A |
| 公開(公告)日 | 2006.03.22 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN200380109835.0 |
| 申請(qǐng)日期 | 2003.12.19 |
| 專利名稱 | 吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途 |
| 主分類號(hào) | C07D471/04(2006.01)I |
| 分類號(hào) | C07D471/04(2006.01)I;A61K31/437(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2002.12.23 GB 0230045.7;2002.12.24 GB 0230165.3;2003.4.7 GB 0307998.5 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 葛蘭素集團(tuán)有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | D·G·阿倫;D·M·科埃;C·M·庫(kù)克;A·W·J·庫(kù)珀;M·D·道爾;C·D·埃德林;J·N·漢布林;M·R·約翰遜;P·S·瓊斯;M·K·林德瓦爾;C·J·米切爾;A·J·雷格拉夫 |
| 地址 | 英國(guó)梅得塞克斯 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | 2003-12-19 PCT/EP2003/014867 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2005.08.19 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 段曉玲 |
| 國(guó)省代碼 | 英國(guó);GB |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種下式(I)化合物或其鹽： 其中： R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH； R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基； R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的單不飽和的-C5-7環(huán)烯基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基： 或或 其中n1和n2獨(dú)立地為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基； 其中在R3中，所述任選取代的支鏈C3-6烷基任選被一個(gè)或兩個(gè)以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；并且其中任何這樣的取代基不在連接即鍵合式(I)中-NH-基團(tuán)的R3碳原子上取代； 其中在R3中，所述苯基任選被一個(gè)以下取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或者被兩個(gè)或三個(gè)氟取代基取代； 其中在R3中，所述C3-8環(huán)烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21為氫原子(H)或C1-4直鏈烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22為H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23為H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24為H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25為C1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)，其中R26為C1-4烷基；并且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在連接即鍵合式(I)中-NH-基團(tuán)的R3環(huán)碳原子上取代，并且不在鍵合雜環(huán)基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團(tuán)的任一R3環(huán)碳原子上取代； 并且其中當(dāng)R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環(huán)烯基時(shí)，則所述環(huán)烯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為氟或C1-2烷基的取代基取代，前提條件是當(dāng)環(huán)烯基有兩個(gè)取代基時(shí)，則它們不同時(shí)為C2烷基，并且鍵合式(I)中-NH-基團(tuán)的R3環(huán)碳原子不帶有所述環(huán)烯基的雙鍵； R3a為氫原子(H)或直鏈C1-3烷基； 前提條件是當(dāng)R3a為C1-3烷基時(shí)，則R3為四氫-2H-吡喃-4-基、環(huán)己基即未取代的環(huán)己基、3-羥基-環(huán)己基、4-氧代-環(huán)己基或4-(肟基)環(huán)己基； 并且其中Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)： 或或或或 其中： W1、W2、W4和W5為N；W3為NRW； X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；X5為CRX1RX2或CRX3RX4； Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Y5為CRY1RY2； Z1和Z5為O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4為N或CRZ； 其中： RW為氫原子(H)或C1-2烷基； RX、RX2、RY和RY2獨(dú)立地為： 氫原子(H)； C1-8烷基； C3-6環(huán)烷基，它任選被一個(gè)或兩個(gè)C1-2烷基取代和/或被一個(gè)氧代(＝O)基團(tuán)取代； -(CH2)n2a-C3-6環(huán)烷基，它在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環(huán)烷基部分中任選被C1-2烷基取代或者在C3-6環(huán)烷基部分中任選被-CH2C(O)NHC1-2烷基取代，其中n2a為1、2或3； -(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環(huán)烷基，其中n3為1或2； R5為C1-4烷基、-NR15R16、苯基、碳連接的吡啶基或芐基，其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨(dú)立地任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH，并且其中所述吡啶基任選被一個(gè)甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互變異構(gòu)體； 其中R15為H、C1-4烷基、苯基、芐基、CH(Me)Ph或碳連接的吡啶基，其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨(dú)立地任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基，所述碳連接的吡啶基任選被一個(gè)甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互變異構(gòu)體； R16為H或C1-2烷基； 或者其中R15和R16一起構(gòu)成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b獨(dú)立地為2或3，X3a為化學(xué)鍵、-CH2-、O或NR8a，其中R8a為H或C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基，并且其中由NR15R16構(gòu)成的環(huán)在環(huán)碳原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代； -(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環(huán)烷基，其中n4為0、1、2或3； R6和R7獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、-C(O)R17、-S(O)2R18、苯基、芐基或碳連接的吡啶基，其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨(dú)立地任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為以下的取代基取代：氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基，所述碳連接的吡啶基任選被一個(gè)甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互變異構(gòu)體； 其中R17和R18獨(dú)立地為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任選取代的5元雜芳基，所述5元雜芳基為呋喃基或1，3-噁唑基或異噁唑基或噁二唑基或噻吩基或1，3-噻唑基或異噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基，所有基團(tuán)都獨(dú)立地任選被一個(gè)氧代和/或一個(gè)或兩個(gè)甲基取代；或苯基或芐基，其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨(dú)立地任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為以下的取 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽：式(I)中：R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3a為氫原子(H)或C1-3烷基；R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的單不飽和的-C5-7環(huán)烯基、任選取代的苯基或任選取代的式(aa)或(bb)或(cc)的雜環(huán)基，其中n1和n2獨(dú)立地為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中Het為式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(v)。所述化合物是磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是PDE4抑制劑。也提供了式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(例如人)的諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或變應(yīng)性鼻炎等炎性疾病和/或變應(yīng)性疾病的藥物中的用途。 |
| 國(guó)際公布 | 2004-07-08 WO2004/056823 英 |
