川芎嗪

    1.對心臟的作用
川芎嗪靜注對麻醉犬有強(qiáng)心作用,伴有心率加快。去迷走神經(jīng)的心臟對川芎嗪有明顯反應(yīng)。椎動脈注入較大劑量川芎嗪,其心血管作用不明顯�？梢姶ㄜ亨翰⒎侵苯幼饔糜谥袠小ｎA(yù)給心得安或利血平化,可完全消除川芎嗪對心臟的作用。因此,川芎嗪對心臟的作用可能是通過交感神經(jīng)間接興奮心臟β受體所致。
用大白鼠的離體心臟建立Langedorff模型,用以觀察川芎嗪對大鼠心肌的保護(hù)作用。實驗表明:川芎嗪不僅能改善心肌形態(tài)學(xué),增加心臟糖元含量,而且能增加心肌耗氧量,對垂體后葉素誘發(fā)的心肌缺血有保護(hù)作用。
在開胸、全麻家兔的冠狀動脈結(jié)扎及再灌流過程中,觀察了川芎嗪對再灌注損傷的影響。實驗過程中連續(xù)記錄心電圖,左室內(nèi)壓及其變化速度,觀察結(jié)束后迅速摘取心臟測定缺血部位及非缺血部位的丙二醛的含量。結(jié)果顯示:川芎嗪能抑制缺血心肌再灌注后的收縮性能下降(與對照組相比P<0.001),同時也部分抑制了缺血再灌流心肌組織丙二醛的升高(與對照組比P<0.01)。
實驗觀察不同劑量川芎嗪靜脈給藥對麻醉開胸貓心臟功能和血流動力學(xué)的影響結(jié)果表明:CXQ5mg/kg和10mg/kg無任何效應(yīng)。20mg/kg可降低血壓和抑制心肌收縮性,但心輸出量、心臟指數(shù)每搏指數(shù)未下降。80mg/kg使血壓明顯下降,心臟功能顯著受抑,并致心律失常。
2.對冠脈循環(huán)的作用:
川芎嗪7.5mg/kg,15mg/kg,30mg/kg給麻醉犬靜注,使冠狀血管擴(kuò)張,增加冠脈流量。川芎嗪有明顯拮抗作用,對結(jié)扎兔冠脈前降支所形成的實驗性急性心肌梗塞具有減輕病變程度、縮小梗塞范圍的作用。
3.對外周血管與血壓的作用:
川芎嗪能使麻醉犬血管阻力下降,使腦、股動脈及下肢血流量增加。家兔靜注川芎嗪40mg/kg使腸系膜微循環(huán)血流速度增加,微血管開放數(shù)目增多,說明川芎嗪有增進(jìn)微循環(huán)的作用,亦明顯改善實驗性微循環(huán)障礙的家兔球結(jié)膜和軟腦膜循環(huán)。應(yīng)用生物微球技術(shù)結(jié)合耳蝸連續(xù)切片法觀察川芎嗪對豚鼠CoBF的影響。結(jié)果顯示:川芎嗪能夠增加CoBF,以耳蝸外側(cè)壁(LW)血流增加明顯。川芎嗪以不同的給藥途徑(靜滴或十二指腸給藥)對各種動物(貓、兔和大鼠)投與不同劑量均可產(chǎn)生不同程度的降壓作用。降壓機(jī)理分析中揭示川芎嗪可抑制去甲腎上腺素、氧化鉀和氯化鈣誘發(fā)的胸主動脈條的收縮效應(yīng),其作用與異搏定很相似,但較弱。實驗表明大劑量的川芎嗪的降壓效應(yīng)除可能與抑制心臟功能有關(guān)外,主要是由于直接擴(kuò)張血管而引起。
給大鼠分別吸入低O2、高CO2或低O2與高CO2的混合氣體3min,均引起肺動脈壓不同程度的升高,靜脈注入川芎嗪注射液后,再吸入低O2或低O2與高CO2混合氣體,肺動脈壓升高幅度降低�？梢姶ㄜ亨簩Φ脱跻�起的肺動脈壓升高有明顯的抑制作用。同時還能抑制低氧時肺小動脈中膜增厚,但效果不如青霉胺。
4.對血小板聚集與血栓形成的作用:
將0.02%川芎嗪作用于內(nèi)皮細(xì)胞單層,發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)液對血小板聚集抑制率為91%,而未經(jīng)川芎嗪作用的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液對血小板聚集抑制率為57%,從而表明川芎嗪能明顯增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的抗血小板凝聚作用,同時用放射免疫法檢測培養(yǎng)液中β-KetoPgF1a的含量,發(fā)現(xiàn)川芎嗪作用于內(nèi)皮細(xì)胞后,該物質(zhì)的含量增加,最高為5.89倍,最低為1.62倍,動態(tài)觀察后15min培養(yǎng)液中6-Keto-PgF1a含量為對照組的2.15倍,30min為3.1倍,45min為2.1倍。因此認(rèn)為川芎嗪抗血小板聚集作用與該物質(zhì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前環(huán)列素有關(guān)。
電鏡觀察表明,冠心病人表面活性高的血小板-擴(kuò)大型血小板含量顯著超過正常人。因而易于聚集,經(jīng)川芎嗪治療后,擴(kuò)大型血小板減少,接近正常值,其血小板聚集數(shù)也是明顯減少。體外實驗以ADP誘導(dǎo)血小板聚集,在加入川芎嗪后,血小板即受到明顯抑制。此外川芎嗪還對血栓素A2樣物質(zhì)誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。川芎嗪對特異性血栓形成時間影響不顯著,而血栓的長度和重量都明顯減小。
利用熒光素-熒光酶在ATP、Mg2+、O2存在時產(chǎn)生的生物發(fā)光系測定血小板ATP的釋放量,以反映血小板的釋放功能,研究了ADP、AA、膠原凝血酶等四種誘導(dǎo)劑對血小板釋放功能的作用發(fā)現(xiàn)ADP的誘導(dǎo)釋放能力較其他三者為弱;觀察在不同劑量ADP和AA的誘導(dǎo)下,血小板聚集強(qiáng)度和釋放能力三者間的關(guān)系,研究了血小板數(shù)等因素對ATP釋放功能測定的影響。應(yīng)用該方法研究了川芎嗪對血小板釋放功能的影響,發(fā)現(xiàn)其抑制作用較強(qiáng)烈。
通過體外培養(yǎng)人血管內(nèi)皮細(xì)胞,用川芎嗪刺激內(nèi)皮細(xì)胞,用放免和血小板聚集試驗測定培養(yǎng)液中PgI2的含量及生物學(xué)活性。結(jié)果表明:川芎嗪具有使內(nèi)皮細(xì)胞分泌PgI,增高的作用。
川芎嗪能提高血小板中Camp含量,對血栓烷A2(TXA2)的活性和生物合成有抑制作用。
將川芎嗪經(jīng)兔耳繃靜脈分別注入兩組實驗家兔體內(nèi),于給藥后1、3、6小時采血測定全血粘度(WBV)和紅細(xì)胞濾過指數(shù)(EFI),并與對照動物比較,發(fā)現(xiàn)川芎嗪能明顯降低WBV。
5.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用:
小鼠腹腔注射KCN造成腦缺氧,雙側(cè)結(jié)扎頸動脈造成腦缺血后再通血。TBA反應(yīng)比色法測定腦組織脂質(zhì)過氧化物(MDA)含量。實驗結(jié)果表明:腦缺氧、缺血后再灌注腦組織,MDA含量較正常對照組明顯增高(P<0.05)。當(dāng)歸、川芎嗪對腦缺氧、缺血后再灌注腦組織MDA增高有明顯的抑制作用(P<0.01,P<0.05),說明此合劑具有某種程度抗氧化、抑制自由基作用,從而減輕腦缺氧、缺血后再灌注損傷,起到治療作用。
6.對平滑肌的作用:
實驗觀察川芎嗪對幾種致喘質(zhì)所致離體豚鼠氣管條收縮作用的影響,結(jié)果表明:川芎嗪對白三烯C4、D4、消炎痛等幾種致喘介質(zhì)均有一定抑制作用,為非競爭性拮抗劑、但抑制作用不強(qiáng)。川芎嗪對血管平滑肌的收縮有抑制作用,可能是通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流擊實現(xiàn)的。
7.抗放射作用:
微循環(huán)實驗證實川芎嗪可改善微循環(huán);電鏡觀察證實川芎嗪可提高血小板膜電荷,降低血小板表面活性,抑制其聚集性;臨床藥理學(xué)證明川芎嗪能明顯改變腦血栓患者的血液流變性;有報告川芎嗪能明顯抑制纖維細(xì)胞的生長和繁殖,對于減少放射引起的纖維組織增生、肺纖維化、皮膚纖維化、腸粘連等均有意義;實驗大鼠的電鏡觀察證明川芎嗪可有效地防治肺水腫;川芎嗪不促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移,是因為川芎嗪可降低腫瘤細(xì)胞的表面活性,使它們不易粘附成團(tuán),而易于在血流中被單個殺滅;川芎嗪有溶血栓及減少纖維蛋白原的作用,可以改變癌癥患者血液循環(huán)的“高凝狀態(tài)”;與放療藥物配合,可改善瘤周圍組織及瘤體的微循環(huán);川芎嗪可通過改善微循環(huán),增加放射損傷部位的血供和氧供,抑制纖維母細(xì)胞亢進(jìn)的膠原合成作用等。
8.其他作用:
川芎嗪有抑毒能力。
9.體內(nèi)過程: 犬分別口服川芎嗪0.1與0.2g/kg后,化等測定結(jié)果表明,大部分經(jīng)胃腸道迅速吸收,分別于1h及3h血藥濃度達(dá)到高峰(34及47.5mcg/ml),16h濃度甚微。0.2g/kg服藥后3～6h尿藥濃度最高,達(dá)60mcg/ml,16h后尿中已不能測出。24h尿中藥物排泄量約為口服量的0.5%。大鼠以川芎嗪0.2g/kg灌胃,藥物吸收后可分布于各組織,服藥后30min以肝臟含量為最高,腎次之,腦居第三位。給藥后不同時間,大腸中均含少量川芎嗪,可能有少部分隨糞便排出。正常志愿者12人1次肌注及急性缺血性腦血管病患者7 人首次靜脈點(diǎn)滴鹽滴川芎嗪的藥代動力學(xué)研究表明,肌注140mg后,0.25～0.5h達(dá)吸收高峰,藥物分布及消除迅速。靜脈滴注80mg,3～4h,其平均峰濃度為407.49±84.68mg/ml,停藥后血藥濃度在3～8h后己檢測不到。分布與消除規(guī)律同肌注。采用平衡透析法測得川芎嗪人血漿蛋白結(jié)合率為44.3±2.9%,為中等程度血漿蛋白結(jié)合藥物。