靛玉紅

    1.抗腫瘤作用
靛玉紅對動物移植性腫瘤有中等強度的抑制作用。200mg/kg皮下或腹腔注射,每日1次連續(xù)6次,對大鼠W256癌肉瘤的抑制率分別為47%～52%和50%～58%,其腹腔注射的化學(xué)指數(shù)為2.23;但是,靛玉紅500mg/kg灌胃,抑制率僅為23%～33%,不及注射給藥。灌服靛玉紅可延長腹水型W256大鼠的生存時間43%。靛玉紅500mg/kg灌胃,每日1次,連續(xù)9～10次,對C57-BL系小鼠Lewis肺癌的抑制率為43%左右;對小鼠乳腺癌亦有一定抑制作用,但對小鼠淋巴細胞白血病L7212、P388、L1210等沒有明顯的抑制作用。動物試驗僅觀察到靛玉紅有一定的抑制腫瘤作用。
靛玉紅的抗腫瘤作用原理目前尚不十分明了,據(jù)研究較多認為靛玉紅主要通過影響細胞的核酸代謝,直接殺傷癌細胞,但其作用特點可能與常用化療藥物有所區(qū)別。用電子顯微鏡觀察到靛玉紅治療后的慢性粒細胞白血病病人,當外周血白細胞數(shù)聚然下降時,患者骨髓中大量幼椎細胞變性、壞死,其方式是以整個細胞核腫脹、染色質(zhì)解聚、核仁解離,最后核呈均勻一致的顆粒,不能區(qū)分異常染色質(zhì)和正常染色質(zhì),核與胞質(zhì)進一步腫脹裂解的過程進行,稱為“核溶”現(xiàn)象。但是,這種作用并不發(fā)生于骨髓中的面熟中性粒細胞、紅細胞、淋巴細胞及單核細胞,說明靛玉紅可能具有一定的選擇作用。細胞和細胞核超微結(jié)構(gòu)的改變必然與其核酸代謝密切相關(guān)。據(jù)體內(nèi)、體外實驗,用同位素標記前體(3H-TdT、3H-UdR、3H-亮氨酸)分別摻入腫瘤組織的DNA、RNA及蛋白質(zhì)的研究證明:靛玉紅是以抑制慢粒和急粒病人的白血病細胞、大鼠W256癌肉瘤、小鼠腹水肝癌及艾氏腹水癌細胞的DNA合成代謝為主要特征;以及由此而派生的對RNA合成的輕微抑制;而對蛋白質(zhì)合成則無明顯的影響。靛玉紅對正常增殖的大鼠再生肝細胞DNA合成也有抑制作用,但其程度較惡性細胞低。因而表明它對癌細胞有一定程度的選擇作用。還有人觀察了靛玉紅治療的慢粒病人骨髓細胞染色體,發(fā)現(xiàn)該染色體PH'陽性率由64%下降到24%,并且有降低姐妹染色單體互換率(SgE)的作用,而沒有致染色體突變的作用,說明靛玉紅對染色體DNA沒有損傷。再通過靛玉紅治療的謾粒患者尿中尿酸和β-氨基異丁酸(β-AIB)排泄量的測定,說明靛玉紅不具有直接破壞核酸大分子的作用。實驗觀察表明,四種脫氧核苷三磷酸與靛玉紅預(yù)保溫未見抑制作用。酶與該藥預(yù)保溫后抑制率比對照組增加近一倍;而酶和DNA-起與預(yù)保溫后抑制率則增加兩倍。
提示靛玉紅可能通過形成酶一模板一藥物三元復(fù)合物而發(fā)揮最大抑制作用。通過體內(nèi)及體外實驗,采用靛玉紅一脂質(zhì)體為劑型,觀察藥物對慢性粒細胞白血病(CML)細胞的作用。熒光偏振度的測定結(jié)果表明此藥物分子能降低大白鼠白細胞膜流動性。還測定服藥3d的患者外周白細胞中DNA聚合酶靛玉紅的活性,比治療前降低74±1%。此外,還使用載有靛玉紅的脂質(zhì)體進行體外實驗,表明靛玉紅可以直接降低細胞膜的流動性以及抑制CML細胞中DNA聚合酰靛玉紅活性。靛玉紅可能誘導(dǎo)CML細胞中脂質(zhì)組分變化,使Ch/PI比增大,降低膜脂流動性,使膜上蛋白分子的微環(huán)境恢復(fù)正常,促進膜酶的活性,載體的運轉(zhuǎn)以及各種受體的功能。CH水平的增高又影響DNA的合成,因而抑制惡性細胞的生長和增殖。這可能是靛玉紅CML 細胞殺傷的原因之一。
也有人懷疑靛玉紅治療慢粒的作用原理是“殺細胞″,而認為是影響免疫功能,因發(fā)現(xiàn)病人經(jīng)長期大量服用該藥之后,機體的細胞免疫功能(SK-SD)遲發(fā)超敏反應(yīng)、E-玫瑰花結(jié)試驗、 IC3'-玫瑰花結(jié)試驗、巨噬細胞吞噬功能測定等),均能隨病情好轉(zhuǎn)恢復(fù)到正常水平;原來體液免疫功能低下的病人服靛玉紅亦可恢復(fù)正常;靛玉紅還可使慢粒病人血液中cAMP的含量隨治療顯效而上升,達緩解時接近正常。但還待進一步研究來闡明。
2.對白細胞的影響
早期文獻報導(dǎo)豚鼠皮下注射靛玉紅油溶液(每只1mg), 12h后觀察到外周血粒細胞下降40%,嗜酸性粒細胞下降70%, 24h后又恢復(fù)正常,認為靛玉紅可能具有促腎上腺皮質(zhì)激素作用。但以測定大鼠腎上腺皮質(zhì)維生素C含量為指標,沒有觀察到靛玉紅的這一作用。
3.其他作用
靛玉紅選擇性地對增生的表皮細胞有抑制作用。
4.體內(nèi)過程
3H-靛玉紅灌胃于小鼠后可經(jīng)消化道緩慢吸收, 10min后血液中可測得放射性,于12min達高峰,尤以膽汁、胃、腸、肝始終保持較高水平,骨髓中亦有分布,并能通過血腦屏障,所有組織的消除均較緩慢,與血液中藥物水平的變化相似。靛玉紅和阿魏酸鈉合用可增加靛玉紅自腸道的吸收。3H-靛玉紅主要自糞便中排出, 24min從糞便中排出輸入量的44%;而尿中僅排出12%。尿和肝的氯護抽出物中,除有少量靛玉紅原形外,大部分為其代謝產(chǎn)物。
小鼠單次灌胃靛玉紅的藥代動力學(xué)參數(shù)為:吸收半衰期(T1/2Ka)為5.9min;消除半衰期(T1/2Ke)為21.0min;理論峰值到達時間(Tmax)為15.1min;生物利用度為46.5%。
靛玉紅是人和哺乳動物本身色氨酸正常代謝的產(chǎn)物。在病理條件下,例如:炎性腹瀉(sprue)、蛋白質(zhì)代謝紊亂、腎臟疾病、髓性白血病及其他腫瘤等,尿中靛玉紅排泄升高。