甘草酸

    1.皮質激素樣作用
(1)糖皮質激素樣作用
小劑量的甘草酸(600mog/kg)腹腔注射能使大鼠胸腺萎縮而腎上腺重量增加,表明有促皮質激素樣作用。每日肌注12.5mg可的松的輕癥阿狄森氏病人,從測定尿皮質酮的第3日起,連日并用甘草酸160mg肌注,結果尿中游離型17-羥皮質酮增加而結合型17-羥皮質酮都降低,但總排泄量無變化。健康人連續(xù)肌注甘草酸80mg,早晚各一次,結果也相似,僅總17-羥皮質酮值稍有降低的傾向。說明甘草酸能增強和延長可的松的作用。其作用機理可能是甘草酸抑制皮質激素有體內破壞或減少與蛋白質結合,使血中游離的皮質激素濃度升高,從而增強其作用。
(2)鹽皮質激素樣作用
甘草酸的鈉鹽或銨鹽均有去氧皮質酮樣作用,能使多種實驗動物尿量及鈉的排出減少,鉀排出增加,血鈉上升,血鈣降低,腎上腺皮質球帶狀萎縮,小量可的松可增強其作用。大量使用甘草酸后引起假醛固酮過多癥,四肢癱瘓和低血鉀。
2.抗炎抗免疫作用
甘草酸具有保泰松或氫化可的松樣的抗炎作用。甘草酸對角叉菜膠引起的大鼠實驗性關節(jié)炎有抑制作用。甘草酸50mg/kg腹腔注射能抑制蛋清所致的豚鼠過敏反應。甘草酸在0.46mM濃度時能抑制組織胺釋放劑—化合物48/80引起的肥大細胞脫顆粒,從而阻止了過敏介質的釋放。小鼠以枯草桿菌產生的α-淀粉酶進行免疫,以后分別測定不同時間內血中抗體效價,發(fā)現可的松每鼠每日1mg腹腔注射能抑制抗體的產生,而每日每鼠甘草酸4mg腹腔注射,連續(xù)15d,對抗體產生無影響。
小鼠iv甘草酸25或50mg/kg能顯著抑制被動皮膚過敏反應,并能拮抗組胺、乙酰膽堿及過敏慢反應物質(SRS-A)對兔離體回腸和豚鼠離體氣管的收縮作用,以上作用均隨劑量增加而增加。
甘草酸使小鼠的脾重、胸腺重明顯增加;可使白細胞總數,尤其是嗜中性和單核細胞數目明顯增加。
甘草酸具有調節(jié)機體免疫功能的作用。有報道總結了甘草酸對用人Igg免疫BALB/C小鼠脾淋巴細胞在體外抗體合成的影響。將加入淋巴細胞培養(yǎng)物中,分別于24,48,72h 后用ELISA方法檢測上清液中抗體生成量。結果表明,不同濃度的甘草酸(1×10\-7,4×10\-7mg/ml)均可明顯抑制淋巴細胞抗體的合成,尤其以第3天最為顯著。
通過乳酸脫氫酶釋放試驗的方法,于體外測定甘草酸銨對BALB/C小鼠自然殺傷細胞(NK細胞)活性的影響。實驗結果表明與正常對照相比,加入不同濃度的甘草酸銨(1×10\-7～1×10\-1mg/ml),小鼠NK細胞活性均有顯著的增強,由此證明甘草酸銨對機體的免疫功能具有重要調整節(jié)作用。
用甘草酸銨、甘草鋅25mg/kg·d及50mg/kg·d連續(xù)給小鼠口服7日,使由環(huán)磷酰胺引起的小鼠低下的免疫功能恢復正常;增加對碳粒的廓清功能,增加免疫特異性玫瑰花形成細胞(SRF-C)數和血清溶血素(HC50)的形成;對遲發(fā)型超敏反應(DTH)無作用。結果提出,甘草酸銨、甘草鋅在提高機體非特異性免疫功能和體液免疫能力方面并無差異,即主要為甘草酸的作用,鋅似無作用。
3.抗?jié)�瘍作�?br> 對醋酸誘發(fā)的大鼠慢性潰瘍,口服甘草酸的治愈率為47.7%,不僅可抑制其胃酸分泌,還可促進潰瘍愈合。
4.解毒作用
小鼠實驗發(fā)現甘草酸對水合氯醛、士的寧、烏拉但和可卡因、苯砷、升汞等的毒性有較明顯的解毒作用;對印防已毒素、咖啡因、乙酰膽堿、毛果蕓香堿。煙堿、巴比妥類等的解毒作用次之;對阿托品、索佛拿(Sulfanal)、毒扁豆堿、嗎啡、銻劑則無效,對麻黃堿及腎上腺素反而輕度增加其毒性。甘草酸對河豚毒、蛇毒有解毒效力,與蛇毒混合注射于小白鼠可預防蛇毒的致死作用與局部壞死作用,其效力高于蛇毒血清。甘草酸還能解除白喉毒素、破傷風毒素的致死作用。甘草制劑配合抗癌藥嘉樹堿、農吉利堿等合用,具有解毒增效作用,如甘草酸單胺鹽能顯著對抗喜樹堿毒性并增強其療效。甘草酸作為一種非溶血性皂甙在體外溶血實驗中能保護紅細胞免受皂甙的溶解,具有對抗皂甙溶血的解毒作用。這種解毒作用可能是通過甘草酸的吸附作用。也有人認為甘草酸吸收后在肝臟中分解為甘草次酸和葡萄糖醛酸,后者能與毒物結合而解毒。
5.對脂質代射的影響
大部分高血壓病人服用甘草酸后,血清膽甾醇下降,血壓亦相應降低。甘草酸每日10mg/kg肌注,連續(xù)5d,對實驗性家兔高脂血癥有明顯的降脂作用。小劑量的甘草酸(2mg/d)在一定時間內能使實驗性動脈粥樣硬化家兔的血膽固醇降低,粥樣硬化程度減輕,20mg/d能阻止大動脈及冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展,與女性激素合用,此效果可增強,但劑量更大時(40mg/d)反而無效。用5mg/kg,對實驗性動脈粥樣硬化家兔僅有輕度降膽甾醇作用,與雙氯克尿噻合用,并無治療效果,其鉀鹽15mg/kg降脂作用則極弱。有人認為甘草酸此作用與刺激垂體-腎上腺系統(tǒng)有關,或是甘草酸能促進膽固醇的結合與排泄。
6.抗腫瘤作用
甘草酸對大鼠腹水肝癌及小鼠艾氏腹水癌細胞能產生形態(tài)學上的變化,甘草酸尚能抑制皮下注射移植的吉田肉瘤,還能防止多氧化聯苯對雄性小鼠所導致的肝癌并能預防0.06%四基一氨偶氮苯所引起的肝癌。其單銨鹽對小鼠艾氏腹水癌及肉瘤有抑制作用。其單按鹽對小鼠艾氏腹水癌及肉瘤有抑制作用。其抗癌機理目前尚不清楚,在應用甘草酸的小鼠肝細胞超微結構形態(tài)觀察時發(fā)現,甘草酸對細胞有很好的修復作用。在對臨床上甘草酸可使膽細胞分泌的轉氨酶(gOT與gPT)急劇減少。因而認為甘草酸能增強細胞的解毒作用和抵抗力。
7.其他作用
(1)保肝作用
甘草酸可使結扎總輸膽管的家兔、大鼠的血膽紅素降低,尿膽戲素排泄增加,此作用比葡萄糖醛酸內酯或蛋氨酸強。用總膽管法,甘草酸可以明顯增加家兔膽汁的分泌。
研究發(fā)現,慢性活動性肝炎患者的巨噬細胞(Mψ)吞噬功能經甘草酸(CL)治療后可恢復到正常水平,而甘草酸(非CL)治療后,仍明顯低于正常。臨床動態(tài)觀察結果表明,gL組在治療中期M?吞噬率在體內外均恢復到較高水平。gL組的療程僅為非gL組的1/3,肝功能恢復正常所需療程短,有效率高。認為gL提高Mψ吞噬功能作用可能是其治療慢性活動性肝炎有效的機制之一。
甘草酸對四氯化碳急性肝損傷影響的實驗表明,小鼠腹腔注射75或150mg/kg均能對抗四氯化碳對肝臟的急性中毒作用。甘草酸防治大白鼠實驗性肝硬化的作用的研究表明甘草酸可明顯阻止四氯化碳中毒大白鼠SgPT活力的升高,能減少肝內甘油三酯的蓄積。病理組織學觀察發(fā)現,經甘草酸治療的大白鼠其肝損傷較對照組為輕。甘草酸組的血清胎甲球蛋白檢出率也高于對照組。
(2)對泌尿、生殖系統(tǒng)的影響
甘草酸對大鼠具有抗利尿作用,伴隨著鈉排出量減少,鉀排出量也輕度減少。對切除腎上腺的大鼠,甘草酸仍能使鈉和鉀的排出減少,說明此作用通過腎上腺皮質激素來實現的。甘草酸及其鈉鹽,靜脈注射可增強茶堿的利尿作用,對醋酸鉀則無影響,能抑制雌激素對未成年動物子宮的增長作用,節(jié)除腎上腺或卵巢后仍有同樣作用。甘草酸劑量增大時,則反可增強雌激素樣作用。
(3)解熱作用
甘草酸對發(fā)熱的大鼠與小鼠及家兔具有解熱作用。
(4)對紅細胞膜Na+,K+-ATPase的抑制作用
甘草酸在使用濃度為4×1O\-3和4×10\-2mg/ml時,對兔紅細胞膜Na+,K+-AT-Pase產生明顯的抑制作用。其50%抑制率時的藥物濃度為14.6±0.9μg/ml。抑制作用呈競爭-非競爭型混合抑制。本實驗條件下測得的Ki值為2.2ng/ml。
(5)γ-干擾素促誘生作用
甘草酸對人脾細胞產生γ-干擾素(γ-IFN)的影響的實驗表明:ConA和PHA均可誘導人脾細胞產生IFN,甘草酸可提高ConA誘導人脾細胞產生的IFN水平,但對PHA誘生的IFN水平沒有影響;甘草酸增加ConA誘導IFN產生的最適濃度為200μg/ml,最適誘生時間為48h,細胞濃度以1×10\7/ml為宜。甘草酸和ConA聯合誘導人脾細胞產生的IFN以r型為主。
實驗觀察了甘草酸(CL)對新生兒臍血單個核細胞(CBMC)產生γ-干擾素(IFNr)的影響。結果表明:gL可明顯提高刀豆蛋白A(ConA)誘導新生兒CBMC產生IFNr的水平,在本實驗條件下其最適作用濃度為100μg/ml。若gL先于ConA12h作用于CBMC其提高IFNr的作用明顯優(yōu)于兩者同時作用產生的效果,且可部分逆轉氫化可的松抑制CBMC產生IFNr的作用。結果提示gL有可能使用于臨床作為防治嬰幼兒感染的藥物,并有可能用gL來減輕由使用糖皮質激素而引起的免疫抑制效應。
(6)對體外培養(yǎng)淋巴前列腺素的DNA合成的影響
測定了不同濃度的甘草酸單銨對體外培養(yǎng)人和大鼠淋巴細胞的3H胸腺嘧啶核苷(3HTdR)摻入抑制率及PgI2和TXA2合成的影響。結果表明:甘草酸單銨在1.5×10\-7和3×10\-7時增加們TdR摻入抑制率。利用RIA方法測定了甘草酸單銨對淋巴細胞PgI2和TXA2的影響。發(fā)現在4×10\-7,4×10\-8和4×10\-11mol/L甘草酸單銨作用下,可顯著降低TXA2的釋放,而對PgI2的釋放無顯著影響。
(7)甘草酸還能使大鼠血壓升高;其鈉鹽能使家兔血壓上升,但對未梢血管無影響,亦無溶血作用。