替加色羅

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替加色羅

藥物類別：

消化系統(tǒng)用藥

所屬類別：

胃腸動力調(diào)節(jié)藥

藥物名稱：

替加色羅

英文名稱：

Tegaserod

藥物別名：

序號

中文別名

英文別名

制劑/規(guī)格：

序號	制劑	規(guī)格
1	片劑	2mg；6mg

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號

成份

化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥理作用：

藥理作用
馬來酸替加色羅是吲哚類選擇性5-HT4受體部分激動劑，通過激動胃腸道5-HT4受體刺激胃腸蠕動反射和腸道分泌，并抑制內(nèi)臟的敏感性。馬來酸替加色羅與人體5-HT4受體有高親和力，但與5-HT3受體或多巴胺受體沒有明顯親和力。馬來酸替加色羅作為神經(jīng)元5-HT4受體的部分激動劑，激發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)如降血鈣素基因相關(guān)肽從感覺神經(jīng)元的進一步釋放。體內(nèi)實驗顯示馬來酸替加色羅可以增強胃腸道基礎(chǔ)運動，糾正整個胃腸道的異常動力，減輕結(jié)腸、直腸膨脹時內(nèi)臟的敏感性。
毒理研究
1、重復(fù)給藥毒性
比格犬經(jīng)口給予馬來酸替加色羅5、15或60mg/kg(17周時劑量增至70mg/kg)，連續(xù)52周，結(jié)果高劑量組出現(xiàn)體重減輕，舒張壓呈降低趨勢，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長；無明顯毒性劑量為15mg/kg。
2、遺傳毒性
本品Ames實驗、中國倉鼠V79細胞體外畸變實驗、中國倉鼠V79細胞HGPRT基因突變實驗、大鼠肝細胞DNA修復(fù)實驗和CD-1小鼠骨髓微核實驗結(jié)果均為陰性。
3、生殖毒性
一般生殖毒性實驗中，雌、雄大鼠經(jīng)口給藥(雌性動物為交配前給藥2周，受孕后繼續(xù)給藥20天，雄性動物連續(xù)給藥9周)6、20、60mg/kg，結(jié)果顯示對雌性大鼠生育力和生殖行為無毒性劑量為6mg/kg，劑量高達60mg/kg時對雄性大鼠生育力和生殖行為無影響。致畸敏感期生殖毒性實驗中，家兔在人工受精后第6～18天經(jīng)口給藥30、60、120mg/kg，各劑量組未見胚胎死亡及潛在致畸作用；大鼠在交配后第6～15天，經(jīng)口給藥10、30、100mg/kg，結(jié)果顯示無母體毒性作用劑量低于10mg/kg，無胚胎毒性作用劑量低于30mg/kg。圍產(chǎn)期生殖毒性實驗中，孕鼠在交配后第15～21天，經(jīng)口給藥75、150、300mg/kg，結(jié)果顯示FO代母鼠無明顯毒性的最高劑量為150mg/kg，對F1代大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育無影響的最高劑量為150mg/kg，對F1大鼠交配行為、生育力及F2代胎仔子宮內(nèi)發(fā)育無影響的最高劑量為300mg/kg。

藥動學(xué)：

馬來酸替加色羅口服后迅速吸收；血漿濃度大約在1小時后達高峰�？崭�?fàn)顟B(tài)下其絕對生物利用度大約為10%。食物可使馬來酸替加色羅的生物利用度降低40～65%，Cmax降低約20～40%，達峰時間延遲1～2小時。
大約98%的馬來酸替加色羅與血漿蛋白結(jié)合，主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合。靜脈給予后廣泛分布于組織中，穩(wěn)定后分布容積為368±223L。
馬來酸替加色羅有兩種主要代謝途徑。一種發(fā)生在進入體循環(huán)前，在胃酸催化下被水解，進而被氧化并共價結(jié)合，產(chǎn)生其主要代謝產(chǎn)物5-甲氧基-吲哚-3-羥基葡糖苷酸。該主要代謝產(chǎn)物與5-HT4受體幾乎無親和性。當(dāng)人胃液呈中性時，不會影響該藥的全身作用。另一代謝途徑是直接葡糖苷酸化，產(chǎn)生三種同分異構(gòu)的N-葡糖苷酸。
馬來酸替加色羅的血漿清除率為77±15L/小時。口服后大約2/3以原形經(jīng)大便排出，另外1/3以其主要代謝物的形式通過尿液排出。
在每天服用馬來酸替加色羅2～12mg，2次/天，持續(xù)5天的情況下，馬來酸替加色羅的藥代動力學(xué)情況與劑量成比例，并不在血漿中蓄積。
在腸易激綜合癥(IBS)患者中使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學(xué)情況與正常人類似，而且沒有性別差異。
特殊人群
肝功能不全者：輕到中度肝功能不全(肝硬化)患者的平均AUC和Cmax分別較健康人高43%和18%。
腎功能不全者：嚴重腎功能不全需要血液透析(肌酐清除率≤15ml/min/1.73m2)的病人使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學(xué)情況也沒有明顯變化。

適應(yīng)癥：

用于女性便秘型腸易激綜合征患者緩解癥狀的短期治療。

用法用量：

推薦劑量是一次6mg(3片)，一日2次，飯前口服。
肝功能不全患者
輕度肝功能不全患者使用時不需調(diào)整劑量�，F(xiàn)尚缺乏在中、重度肝病患者中使用該藥的研究資料。
腎功能不全患者
輕、中度腎功能不全患者使用時均不需調(diào)整劑量。不推薦嚴重腎功能衰竭患者應(yīng)用。

不良反應(yīng)：

本品主要不良反應(yīng)為腹瀉，國內(nèi)外臨床研究中，服用本品發(fā)生腹瀉者多為單次發(fā)作，在大多數(shù)情況下，腹瀉會發(fā)生在服用本品進行治療第一周內(nèi)。因腹瀉而停止治療的比例約為1.6%。如患者用藥后發(fā)生嚴重腹瀉，則應(yīng)立即向醫(yī)生進行咨詢。
本品其它不良反應(yīng)包括：頭痛、腹痛、惡心嘔吐、腹脹、心絞痛、眩暈、血壓低、卵巢囊腫、背痛、哮喘、蛋白尿、流感樣癥狀、皮疹、失眠、尿頻等。
上市后不良反應(yīng)報告還包括缺血性結(jié)腸炎、腸系膜缺血、腸壞死、直腸出血、昏厥、可能oddi括約肌痙攣、膽管結(jié)石和伴轉(zhuǎn)氨酶升高的膽囊炎。這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻度尚不明確，因果關(guān)系也待證實。繼發(fā)于腹瀉的低血鉀也有報告。

相互作用：

在專門進行的藥物間相互作用研究中，以及在馬來酸替加色羅臨床試驗中同時使用其它藥物時均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的藥物間相互作用。
從現(xiàn)有資料看，本品與其它藥物同時使用時，兩者均不需調(diào)整劑量。

注意事項：

1、腹瀉或與腸易激綜合征相關(guān)的復(fù)發(fā)性腹瀉患者慎用。
2、增加胃腸道動力可能導(dǎo)致不良影響的患者慎用。
3、輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者慎用，如確需使用，劑量不需調(diào)整。
4、本品主要不良反應(yīng)為腹瀉，據(jù)報道，服用后發(fā)生腹瀉者多為單次發(fā)作，在治療的第一周內(nèi)可能出現(xiàn)腹瀉癥狀，以后腹瀉癥狀會隨治療而消失。但如果出現(xiàn)直腸出血，血性腹瀉，新增腹痛或腹痛加劇等癥狀，應(yīng)立即停藥并咨詢醫(yī)生接受治療。
5、在臨床和上市后使用馬來酸替加色羅中都有本品所致嚴重腹瀉的報道，且包括引起低血容量、低血壓和昏厥并發(fā)癥而需要補液治療。出現(xiàn)前述癥狀應(yīng)立即停藥。

療效評價：

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