癲癇是一類慢性、反復性、突然發(fā)作性大腦機能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴散。由于異常放電神經(jīng)元所在部位 ( 病灶 ) 和擴散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運動、感覺、意識和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。
一、苯妥英鈉
苯妥英鈉 (phenytoin sodium) 為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。作為最常用的抗癲癇藥已有半個多世紀的歷史。
【藥理作用機制】 苯妥英鈉對各種組織的可興奮膜，包括神經(jīng)元和心肌細胞膜，有穩(wěn)定作用，降低其興奮性。這與其治療濃度 (10 μ mol/L 以下 ) 時即阻滯 Na+ 通道，減少 Na+ 內(nèi)流有關(guān)。苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用 - 依賴性 (use-dependence) 。因此，對高頻異常放電的神經(jīng)元的 Na+ 通道阻滯作用明顯，抑制其高頻反復放電，而對正常的低頻放電并無明顯影響。苯妥英鈉還抑制神經(jīng)元的快滅活型 (T 型 )Ca2+ 通道，抑制 Ca2+ 內(nèi)流。此作用也呈使用信賴性。較大濃度時，苯妥英鈉能抑制 K+ 外流，延長動作電位時程和不應期。
近又知，高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對 GABA 的攝取，誘導 GABA 受體增生，由此間接增強 GABA 的作用，使 Cl- 內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴散。
【臨床應用】
1. 抗癲癇 苯妥英鈉是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。但對小發(fā)作 ( 失神發(fā)作 ) 無效，有時甚至使病情惡化。
2. 治療中樞疼痛綜合征 中樞性疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等，其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機制。感覺通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少。
3. 抗性律失常
【體內(nèi)過程】苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則，達峰濃度時間可早于 3 小時，也可遲于 12 小時。不www.med126.com同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異。由于本品呈強堿性 (pH=10.4), 刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率約 90% 。 60 ～ 70% 在肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中代謝為無活性的對羥基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足 5% 。消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系。低于 10 μ g/ml 時，按一級動力學消除，血漿 t1/2 約 6 ～ 24 小時；高于此濃度時，則按零級動力學消除，血漿 t1/2 可延長至 20 ～ 60 小時，且血藥濃度與劑量不成比例地迅速升高，容易出現(xiàn)毒性反應。由于常用量時血漿濃度有較大個體差異，又受諸多因素影響，最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥。
【不良反應】除對胃腸道有刺激外，苯妥英鈉的其他不良反應都與血藥濃度大致平行。一般血藥濃度 10 μ g/ml 時可有效地控制大發(fā)作，而 20 μ g/ml 左右則可出現(xiàn)毒性反應。
輕癥反應包括眩暈、共濟失調(diào)、頭痛和眼球震顫等。血藥濃度大于 40 μ g/ml 可致精神錯亂； 50 μ g/ml 時以上出現(xiàn)嚴重昏睡以至昏迷。
長期用藥可致牙齦增生，雖無痛苦，但影響美觀。發(fā)生率約 20% ，多見于青少年，為膠元代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。注意口腔衛(wèi)生，經(jīng)常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥 3 ～ 6 個月后可恢復。
久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，有時可發(fā)生巨幼細胞性貧血。補充甲酰四氫葉酸治療有效。
過敏反應如皮疹亦較常見。還見粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見肝臟損害。應定期作血常規(guī)和肝功能檢查。
妊娠早期用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜脈注射過快時，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護下進行。
【藥物相互作用】苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物，如皮質(zhì)類固醇和避孕藥等的代謝而降低藥效。卡馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。苯巴比妥能通過藥酶誘導作用，加速苯妥英鈉的代謝，又可通過競爭性抑制減弱其滅活，因此影響不確定。但苯妥英鈉能提高苯巴比妥的血濃度。
二、卡馬西平
卡馬西平 (carbamazepine) 又稱酰胺咪嗪。
【藥理作用和臨床應用】卡馬西平的作用機制與苯妥英鈉相似。治療濃度時能阻滯 Na+ 通道，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電。對復雜部分發(fā)作 ( 如精神運動性發(fā)作 ) 有良好療效，至少 2www.med126.com/3 病例的發(fā)作可得到控制和改善。對大發(fā)作和部分性發(fā)作也為首選藥之一。對癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效。
卡馬西平對中樞性痛癥 ( 三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛 ) 有效，其療效優(yōu)于苯妥英鈉。
【體內(nèi)過程】口服吸收良好，約 2 ～ 6 小時達血藥峰濃度。血漿蛋白結(jié)合率為 80% 。在肝中代謝為有活性的環(huán)氧化物。血漿半衰期在用藥之初平均為 35 小時。因本品為藥酶誘導劑，連續(xù)用藥 3 ～ 4 周后，半衰期可縮短 50% 。
【不良反應】用藥早期可出現(xiàn)多種不良反應，如頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應。但一般并不嚴重，不須中斷治療，一周左右逐漸消退。
少見而嚴重而反應，包括骨髓抑制 ( 再生障礙性貧血、粒細胞減少和血小板減少 ) 、肝損害和心血管虛脫。
三、苯巴比妥和樸米酮
【藥理作用】苯巴比妥的中樞抑制作用第十四章已作詳細介紹。近發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥的作用與苯妥英鈉相似，也抑制 Na+ 內(nèi)流和 K+ 外流，但需較高濃度。對異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動擴散。
撲米酮 (primidone, 撲癇酮 ) 在體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。曾認為此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)。但有報道認為撲米酮本身的抗癲癇機制更像苯妥英鈉，具有獨立的抗癲癇作用。
【臨床應用】苯巴比妥對除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)，都有效。但因其中樞抑制作用明顯，都不作為首選藥，僅癲癇持續(xù)狀態(tài)時常用以靜脈注射。但臨床更傾向于用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。
撲米酮對部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對復雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。
【不良反應】常見的不良反應為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細胞性貧血、白細胞減少和血小板減少。
四、乙琥胺
乙琥胺 (ethosuximide) 只對失神小發(fā)作有效。其療效不及氯硝西泮，但副作用較少。至今仍是治療小發(fā)作的常用藥。對其他型癲癇無效。
常見副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心、嘔吐等。偶見嗜酸性白細胞增多癥和粒細胞缺乏癥。嚴重者可發(fā)生再生障礙性貧血。
五、丙戊酸鈉
丙戊酸鈉 (sodium valproate) 對各種類型的癲癇發(fā)作都有一定療效。對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺，但因丙戊酸鈉有肝毒性，臨床仍愿選用乙琥胺。對全身性肌強直 - 陣攣性發(fā)作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平。對非典型小發(fā)作的療效不及氯硝西泮。對復雜部分性發(fā)作的療效近似卡馬西平。對其他藥物未能控制的頑固性癲癇有時可能奏效。
丙戊酸鈉抗癲癇作用與抑制電壓敏感性 Na+ 通道有關(guān)，也有認為它能抑制 GABA 代謝酶。使腦內(nèi) GABA 積聚。
丙戊酸鈉口服吸收良好，生物利用度有 80% 以上。它能顯著提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥總濃度和游離濃度。而苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和卡馬西平則能降低丙戊酸鈉的血藥濃度和抗癲癇作用。
丙戊酸鈉的不良反應較輕。但近偶見有肝損害，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)有肝炎發(fā)生，個別肝功能衰竭而死。兒童耐受性較好。對胎兒有致畸作用，常見脊椎裂。
