抗HIV病毒藥物的應(yīng)用方法一直在變。何時(shí)，用何藥開(kāi)始治療，何時(shí)改變用藥方案，如何減少耐藥和交叉耐藥等問(wèn)題一直在被不斷地重新評(píng)價(jià)。已確知的是，由于極高的病毒載量，較短的病毒半衰期和變異傾向，單藥治療會(huì)導(dǎo)致耐藥而失效。
病毒載量是藥物療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)；目的是使所有的病毒載量都檢測(cè)不到，因?yàn)楦卟《据d量會(huì)造成CD4丟失，最終導(dǎo)致免疫抑制。目前推薦方案是對(duì)病毒載量大于5000～10000的患者，無(wú)論其CD4計(jì)數(shù)多少，都用3個(gè)藥物聯(lián)合應(yīng)用作為初次治療方案。由于藥物片數(shù)較多及副作用等原因，使患者難以完全依從成為多藥治療的困難。即使極小程度的不依從也會(huì)引起耐藥和失效。當(dāng)換用一種治療失敗藥物時(shí)，應(yīng)同時(shí)換用2種新藥(最好換用3種新藥)。所有的方案都應(yīng)是個(gè)體化的，偶爾患者不能依從三聯(lián)治療的嚴(yán)格要求時(shí)，2個(gè)藥物治療仍勝于不治療�？笻IV藥物分類包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(核苷類和非核苷類)和蛋白酶抑制劑。
核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
這些藥物經(jīng)磷酸化成活性代謝產(chǎn)物，能競(jìng)爭(zhēng)合并入病毒DNA。它們能競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，成為DNA鏈合成的終止物。
齊多夫定
齊多夫定(ZDV，AZT)是一種胸苷類似物，作為一種鏈終止物抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶。劑量為200mg，每8小時(shí)1次口服，或300mg每日2次口服。治療HIV相關(guān)性癡呆，建議用到每日1000～1200mg。這是少數(shù)幾個(gè)能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到較高濃度，且表現(xiàn)出具有抗HIV癡呆作用的抗病毒藥物之一。副作用包括頭痛，指甲變色，貧血，中性粒細(xì)胞低下，惡心，胃腸不適，肝炎和肌炎。已證明ZDV能降低垂直傳播率和經(jīng)皮意外暴露感染率。與更昔洛韋合用可導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制。
去羥肌苷
去羥肌苷(ddI)是一種嘌呤雙脫氧核苷，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為雙脫氧腺苷三磷酸鹽，成為一種鏈中止物。是最強(qiáng)效逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之一。與持續(xù)使用ZDV的患者相比，換用ddI能延長(zhǎng)首次出現(xiàn)定義AIDS病種的時(shí)間，并降低死亡率。如體重＞60kg，劑量為200mg片劑每日2次口服，或250mg粉劑每日2次口服；如體重＜60kg，劑量為125mg片劑每日2次口服，或167mg粉劑每日2次口服。ddI服用時(shí)應(yīng)有緩沖，以防止胃酸減少，故應(yīng)空腹服用。片劑應(yīng)充分嚼碎或研粉溶解于水。副作用包括周圍神經(jīng)病變，胰腺炎和腹瀉。
扎西他濱
扎西他濱(ddC)是2'-脫氧胞苷的合成嘧啶核苷類似物，其3'-羥基團(tuán)被一個(gè)氫替代。其活性代謝產(chǎn)物，雙脫氧胞苷5'-磷酸鹽，具有使病毒DNA鏈終止作用。劑量為0.75mg每日3次口服；與ZDV合用能降低死亡率并減少AIDS，但僅限于未用過(guò)ZDV患者群。副作用包括17%～30%患者出現(xiàn)口腔潰瘍和周圍神經(jīng)病變和皮疹，發(fā)熱。
司他夫定
司他夫定(d4T)是一種胸苷類似物，經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為司他夫定三磷酸鹽，且有活性作用。它與脫氧胸苷三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致DNA鏈復(fù)制中止。劑量為40mg，如患者體重＜60kg，劑量為30mg每日2次口服。在ZDV和d4T之間存在嚴(yán)重的拮抗，所以應(yīng)避免同時(shí)使用。一個(gè)大型研究比較換用d4T的ZDV經(jīng)治患者和繼續(xù)用ZDV單藥治療患者，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)改用d4T的患者更能延長(zhǎng)出現(xiàn)AIDS的進(jìn)程并減少死亡。最低限度的副作用包括中度肝酶升高和周圍神經(jīng)病變，此時(shí)應(yīng)減少劑量。
拉米夫定(3TC)是一種合成核苷類似物，經(jīng)磷酸化后成為5′-三磷酸鹽化合物，能抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，使病毒DNA鏈中止復(fù)制。HIV很快因184位密碼子改變而產(chǎn)生耐藥，但這種變異能延緩其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如ZDV的耐藥發(fā)生。這種早期耐藥會(huì)引起對(duì)其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如ddI和ddC的部分交叉耐藥，因此3TC只能用于聯(lián)合治療。在某些ZDV耐藥患者中，加入3TC能恢復(fù)對(duì)ZDV的敏感性。劑量為150mg每日2次口服。副作用少見(jiàn)，包括胃腸道不適，頭痛，乏力和皮疹。
3TC已顯示能抑制慢性活動(dòng)性乙型肝炎的HBVDNA，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
這些藥物能直接結(jié)合到轉(zhuǎn)錄酶的核苷結(jié)合位點(diǎn)上。通常病毒對(duì)這些藥物會(huì)很快耐藥，除特殊病例外，不應(yīng)單獨(dú)用于治療。
奈韋拉平http://m.gydjdsj.org.cn
奈韋拉平直接結(jié)合到病毒逆轉(zhuǎn)錄酶上，破壞酶的催化位點(diǎn)，來(lái)阻斷RNA和DNA依賴的DNA多聚酶活性。劑量為200mg每日1次口服，持續(xù)2周，然后增加到200mg每日2次。劑量遞增能降低致命的皮疹發(fā)生。如皮疹在最初2周內(nèi)出現(xiàn)，則不可遞增劑量直至皮疹消退。單藥治療會(huì)很快出現(xiàn)耐藥性。對(duì)中等程度發(fā)展而又未接受過(guò)抗病毒治療的HIV患者，奈韋拉平，ZDV和ddI方案比ZDV，ddI方案在升高CD4計(jì)數(shù)和降低HIVRNA水平上的效果更佳。奈韋拉平在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能達(dá)到很高濃度。奈韋拉平誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450，能引起其他同時(shí)使用藥物的血漿濃度下降，如利福霉素，蛋白酶抑制劑和口服避孕藥。
地拉夫定
地拉夫定通過(guò)直接結(jié)合逆轉(zhuǎn)錄酶，阻斷RNA和DNA依賴DNA多聚酶活性，從而抑制HIV-1。單藥治療很快出現(xiàn)耐藥，并與其他非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有交叉耐藥。它主要由細(xì)胞色素P-450代謝。標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg每日3次口服。
地拉夫定與某些非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥，鎮(zhèn)靜類催眠藥，抗心律失常藥，鈣通道阻滯劑，麥角生物堿制劑，安非他明和西沙比利合用可能引起潛在嚴(yán)重的或致命的副作用，這種情況下必須考慮換藥。
地拉夫定的抑制細(xì)胞色素P-450對(duì)吲哚那韋的代謝，所以應(yīng)減少吲哚那韋劑量至600mg每日3次。與奈韋拉平不同，地拉夫定不進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。嚴(yán)重的皮疹有報(bào)道見(jiàn)于3.6%的患者。
蛋白酶抑制劑
蛋白酶抑制劑是抗病毒藥物中最有效部分；它們的作用目標(biāo)是病毒的蛋白酶。抑制病毒蛋白酶能阻止gag-pol多蛋白的裂解，產(chǎn)生無(wú)感染性的病毒顆粒。病毒蛋白酶編碼基因的主要及從屬變異會(huì)導(dǎo)致這類藥物間的交叉耐藥。唯一詳細(xì)研究的工種蛋白酶藥物是利托那韋和沙喹那韋，已證明其療效可降低病毒載量并使CD4增加。一些體外實(shí)驗(yàn)表明沙喹那韋和吲哚那韋拮抗。其他多種蛋白酶抑制劑的組合正在研究中。蛋白酶抑制劑由細(xì)胞色素P-450代謝，所有的同時(shí)用藥均需對(duì)其可能的相互作用加以評(píng)估。
沙喹那韋
沙喹那韋劑量為600mg每日3次飯后2小時(shí)內(nèi)口服；這種劑型的生物利用度僅4%，明顯限制了其功效。替代劑型，如軟凝膠膠囊，可達(dá)到高血清濃度，正被研究使用。大劑量(7200mg/d)可獲得更持久應(yīng)答，但耐受較差。與利托那韋400mg每日2次合用，可使其血濃度穩(wěn)定升高20倍，則病毒抑制更持久有效。副作用包括腹瀉，惡心和頭痛。利福平和利福布丁會(huì)明顯降低沙喹那韋血濃度，故應(yīng)避免同時(shí)使用。其他能促進(jìn)細(xì)胞色素P-450的藥物也能降低沙喹那韋的血濃度。沙喹那韋是細(xì)胞色素P-450的中度抑制劑，應(yīng)避免與特非那定，阿司咪唑或西沙比利和其他細(xì)胞色素P-450化合的底物聯(lián)合應(yīng)用，或密切觀察副作用。抑制細(xì)胞色素P-450的藥物如酮康唑，伊曲康唑和氟康唑可升高沙喹那韋的水平。
利托那韋
利托那韋的劑量為600mg每日2次口服，可與進(jìn)食同時(shí)進(jìn)行。劑量從300mg每日2次在5天內(nèi)逐漸遞增至600mg每日2次，可減少腹瀉的發(fā)生，而這是一種主要的副作用。片劑需冰箱保存；口服液如在30天內(nèi)仍未服完必須放入冰箱。與吲哚那韋的交叉耐藥常見(jiàn)；對(duì)其他蛋白酶抑制劑部分或完全耐藥亦可見(jiàn)到。利托那韋是最強(qiáng)的細(xì)胞色素P-450酶抑制劑，其他藥物如某些非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥(如特非那定)，鎮(zhèn)靜類催眠藥(如咪噠唑侖)，或抗心律失常藥與之合用會(huì)使這些藥物濃度升高達(dá)中毒水平及致病。所有合并用藥都必須考慮其與利托那韋的可能的相互作用。促進(jìn)P-450的藥，如利福平，會(huì)降低利托那韋的血濃度，而得不到預(yù)期療效。副作用包括腹瀉，口周感覺(jué)異常，味覺(jué)改變，惡心，肝炎和脂類異常。
吲哚那韋標(biāo)點(diǎn)醫(yī)藥網(wǎng) http://m.gydjdsj.org.cn
吲哚那韋的標(biāo)準(zhǔn)劑量是800mg每日3次，必須空腹服用(如進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí))。24小時(shí)內(nèi)至少飲水1360g，以預(yù)防腎結(jié)石。吲哚那韋不能與特非那定，阿司咪唑，西沙比利，三唑侖或咪達(dá)唑侖合用，因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)細(xì)胞色素P-450會(huì)導(dǎo)致這些藥物的代謝受抑制，引起嚴(yán)重的副作用。主要的副反應(yīng)腎結(jié)石可見(jiàn)于4%的患者，通常這種副反應(yīng)可通過(guò)增加攝水量而消除，必要時(shí)應(yīng)停止用藥。無(wú)癥狀性高膽紅素血癥見(jiàn)于10%的用藥患者。同其他蛋白酶抑制劑一樣，影響細(xì)胞色素P-450的藥物應(yīng)避免使用。利福布丁能降低吲哚那韋的血清濃度；而酮康唑則相反。對(duì)利托那韋有交叉耐藥，對(duì)其他HIV蛋白酶抑制劑的交叉耐藥程度不同。去羥肌苷不能同時(shí)服用，因?yàn)樗木彌_劑會(huì)降低吲哚那韋的吸收。
奈非那韋
奈非那韋的標(biāo)準(zhǔn)劑量是750mg每日3次與食物同時(shí)服用；主要副作用是腹瀉。能抑制細(xì)胞色素P-450，主要經(jīng)由此途徑代謝的藥物與奈非那韋同時(shí)使用會(huì)增加副作用的出現(xiàn)；不能同時(shí)應(yīng)用的藥物包括阿司咪唑，特非那定，利福平，咪達(dá)唑侖，三唑侖和西沙比利。
