人類(lèi)白細(xì)胞抗原HLA與器官、骨髓移植

　　移植免疫與免疫遺傳有著密切的聯(lián)系，當(dāng)今器官、骨髓移植的成活率大大提高主要?dú)w功于（1)免疫遺傳學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展；（2)強(qiáng)有力的免疫抑制藥如環(huán)發(fā)孢素A（cyclosprinA,CsA)和FK506。

（一)移植排斥反應(yīng)的免疫機(jī)制

　　前已所述，移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是一種免疫應(yīng)答，移植物細(xì)胞表面HLa I類(lèi)和Ⅱ類(lèi)抗原都是強(qiáng)移植抗原，體液免疫和細(xì)胞免疫都參與了對(duì)移植物的排斥反應(yīng)（圖6-23)。移植排斥反應(yīng)可分為三個(gè)階段。

　�。�1)致敏階段：移植和抗原激發(fā)受者的免疫應(yīng)作主要通過(guò)兩個(gè)形式。①移植物釋放出可溶性抗原或脫落的細(xì)胞碎片，隨淋巴或血液到鄰近或遠(yuǎn)處的淋巴組織，經(jīng)過(guò)受者的抗原提呈細(xì)胞處理后，刺激并活化受者的免疫活性細(xì)胞。②受者外周血循環(huán)中的免疫細(xì)胞流經(jīng)移植物時(shí)可接受移植物細(xì)胞表面移植抗原的刺激而致敏，被致敏的淋巴細(xì)胞在局部或再循環(huán)到淋巴組織中增殖。Ⅱ類(lèi)抗在主要來(lái)自未能灌洗干凈臟器（腎、心)中微循環(huán)中B細(xì)胞等（又稱(chēng)過(guò)路細(xì)胞passenger cells)以及皮膚上皮細(xì)胞。I類(lèi)抗原存在更為廣泛。

　�。�2)增殖反應(yīng)階段：供體和移植抗原刺激受體的Th細(xì)胞發(fā)生增殖，并產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IFN-γ等多種細(xì)胞因子，為B細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞前體（CTLp)增殖和分化提供條件，并促進(jìn)Mφ和NK細(xì)胞的殺傷功能。HLA-I類(lèi)抗原和Ⅱ類(lèi)的DR、DQ抗原經(jīng)巨噬細(xì)胞處理后分別刺激CTLp和B細(xì)胞，分化為效應(yīng)CTL和抗體產(chǎn)生細(xì)胞，后者產(chǎn)生IgG、IgM等抗體。

　　（3)效應(yīng)階段：針對(duì)移植抗原的抗體通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（ADCC)或補(bǔ)體信賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CDC),直接殺傷移植物細(xì)胞；CTL發(fā)揮細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CML);此外，MAF、IFN-γ和IL-2等細(xì)胞因子活化后的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞可直接殺傷靶細(xì)胞。

圖6-23 移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制

　　[環(huán)孢菌素A與FK506免疫抑制劑的抗移植排斥反應(yīng)的機(jī)理]環(huán)孢菌素A（cyclosporin A,CsA)是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀分子 ，分子量1203，70年代初由Sandoz公司從真菌中發(fā)現(xiàn)。80年代日本Fujisawa公司發(fā)現(xiàn)的FK506為大環(huán)內(nèi)酯抗生素，分子量228。CsA和FK506免疫抑制作用十分相似，其機(jī)理主要是T細(xì)胞活化過(guò)程中IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ等基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞因子合成，降低IL-2R和轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)，抑制B細(xì)胞針對(duì)胸腺依賴(lài)抗原的抗體形成。CsA和FK506分別與作用靶細(xì)胞內(nèi)環(huán)親和素和FK506結(jié)合蛋白（FK506binding protein,FKBP)結(jié)合形成復(fù)合體，這類(lèi)復(fù)合體的靶分子為一種稱(chēng)之為Calcineurin Ca²⁺/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性的Ser/Ther磷酯酶，使Calcineurim磷酯酶活性受到抑制，阻止活化T細(xì)胞核子（neulear factor of activated T cells,NFATC)的去磷酸化，從而阻止了NFATC向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，影響IL-2等基因的轉(zhuǎn)錄。

　�。ǘ�)腎臟移植和異基因骨髓移植（allo-BMT)已使數(shù)以萬(wàn)計(jì)的腎功能衰竭患者以及急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、重癥再生障礙性貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID)等患者獲得新生。器官和骨髓移植的存活率與供體和受體之間的組織配型密切相關(guān)，除ABO血型相符外，HLA要相同或盡可能相近。HLAⅡ類(lèi)基因的相合對(duì)于避免和減輕GVHR和腎臟等移植器官的長(zhǎng)期存活非常重要。這是因?yàn)楣┱吆褪苷逪LA-Ⅱ類(lèi)抗原相合或相合較好，受者的Th細(xì)胞不發(fā)生或只發(fā)生輕度活化的增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子的量不足于誘導(dǎo)B細(xì)胞和CTL的增殖和分化。因此在HLA-Ⅱ類(lèi)抗原相合前提下，有時(shí)即使I類(lèi)抗原不相合，受體不會(huì)發(fā)生明顯的針對(duì)移植抗原的抗體應(yīng)答和Tc的殺作用。醫(yī).學(xué).全.在.線網(wǎng)站m.gydjdsj.org.cn

　　1.腎臟移植　1954年Murray第一次施行同卵雙生姐妹之間的腎移植獲得長(zhǎng)期存活；1959年Murray在美國(guó)和Hambrager在法國(guó)各自第一次為異卵雙生同胞間施行腎移植獲得長(zhǎng)期存活；1962年第一次用尸體腎進(jìn)行人的異體移植獲得長(zhǎng)期存活。我國(guó)腎移植首次報(bào)道于1974年。由于分型技術(shù)和外科技術(shù)的改進(jìn)，免疫抑制藥物的應(yīng)用以及術(shù)說(shuō)輸供體血，移植腎成功能率和患者存活率穩(wěn)步升高。

　　Vredevoe(1965)報(bào)千了供者與受者間淋巴細(xì)胞抗原相容性程度與腎移植物的存活率有關(guān)。存活率由高到低的順序是，同卵雙生>同胞>親子>無(wú)親緣關(guān)系（表6-20)。在腎臟移植史的初期，主要檢測(cè)HLA-A、B位點(diǎn)的抗原，以后有采用MLR配型檢測(cè)D位點(diǎn)。由于DR與D抗原相關(guān)性很好，而且DR抗原可用血清學(xué)方法加以檢測(cè)，故從1980年以來(lái)多采用檢測(cè)DR抗原。Van Rood(1980)發(fā)表的歐洲移植中心的尸體腎移植HLA-A、B和DR位點(diǎn)抗原全部相符時(shí)，1年移植腎存活率高達(dá)89%，在HLA-DR相符而A、B有一個(gè)位點(diǎn)不符時(shí)，1年移植腎存活率仍高達(dá)89%，相反，如HLA-A、B位點(diǎn)完全相符而HLA-DR有一個(gè)不相符時(shí)移植腎1年存活率下降到70%。目前傾向于DR和B位點(diǎn)抗原同時(shí)檢測(cè)。

表6-20　供受者HLA配型與腎移植存活率（%)的關(guān)系（舉例)

　　至于尸體腎移植，在11次IHW上，Terasaki作為“用于腎移植的HLA表型匹配”的專(zhuān)題報(bào)告，認(rèn)為簡(jiǎn)單計(jì)算HLA特異性或錯(cuò)配對(duì)判斷尸體供腎移植成功與否意義不大。但對(duì)HLA特異性氨基酸序列分析的新知識(shí)使我們有可能尋找更具免疫原性的表位，已發(fā)現(xiàn)“ 構(gòu)象表位”（conformational epitopes)對(duì)移植物的長(zhǎng)期存活具有重要作用。

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