ras基因的表達(dá)產(chǎn)物Ras是一種小分子G蛋白，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到嚴(yán)格控制，而突變了的Rad其GTP酶活性下降或喪失，失去了原有控制，致使增殖信號持續(xù)作用，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，如圖22-3所示。
圖22-3 Ras與GTP/GDP的相互作用及突變的RasR的作用
3、基因擴增 已發(fā)現(xiàn)人類腫瘤細(xì)胞中擴增的細(xì)胞癌基因如下表。
表22－3 人類腫瘤細(xì)胞中擴增的細(xì)胞癌基因
| c-onc | 腫瘤 | 擴增倍數(shù) | DM/HSR* |
| c-myc | 早幼粒白血病細(xì)胞系HL60 | 20× | + |
| 小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系 | 5-30× | ？ | |
| N-myc | 原發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤Ⅲ-Ⅳ級及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系 | 5-1000× | + |
| 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 | 10-200× | + | |
| 小細(xì)胞肺癌 | 50× | + | |
| L-myc | 小細(xì)胞肺癌 | 10-20× | ？ |
| c-myb | 急粒AML | 5-10× | ？ |
| 結(jié)腸癌細(xì)胞系 | 10× | ？ | |
| c-erbB | 類表皮癌細(xì)胞系，原發(fā)膠質(zhì)瘤 | 30× | ？ |
| c-K-ras | 原發(fā)肺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌，直腸癌 | 4-20× | ？ |
| N-ras | 乳癌細(xì)胞系 | 5-10× | ？ |
�。狣M：雙微體；HSR：均勻染色區(qū)
4、基因重排/染色體易位
典型的如伯基特淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位t（8：14)，致使c-myc激活，參看表22-4和圖22-4。
圖22-4 Burkitt淋巴瘤常見的染色體易位t(8:14)
表22-4 染色體異常與癌基因重排
| 癌基因 | 染色體定位 | 異常 | 人類腫瘤 |
| c-myc | 8q24 | t(8:14),t(8:22) | Burkitt淋巴瘤 |
| t(2:8) | |||
| bcl-1 | 11q13 | t(11:14) | B細(xì)胞淋巴瘤 |
| bcl-2 | 18q21 | t(14:18) | |
| tcl-2 | 11q13 | t(11:14) | T細(xì)胞淋巴瘤 |
| c-abI | 9q34 | t(9:22) | 慢粒CML |
| bcr | 22q11 | ph | |
| c-mos | 8q22 | t(8:21) | 急粒AML |
| c-myb | 6q22-24 | t(6:14) | 卵巢癌 |
| c-sis | 22q12 | t(11:22) | Erwing網(wǎng)瘤 |
| blym | 1q32-ter | 缺失，HSR | 神經(jīng)纖維瘤 |
| c-K-ras | 6q21 | 斷裂 | ANLL |
| 6q三體性 | 視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌 | ||
| c-erbA | 17q21 | 斷裂 | ANLL |
已知B淋巴細(xì)胞中免疫球蛋白重鏈基因表達(dá)十分活躍，其啟動子為強啟動子，且在CH-VH之間還有增強子區(qū)，c-myc易位后與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰，因而被激活。正常情況下，位于c-myc5’端的兩個啟動子受到c-myc產(chǎn)物的反饋抑制，由此重排時5’端序列有丟失，結(jié)果擺脫了抑制而表達(dá)增強。
不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基因也可有幾種激活方式。例如c-myc的激活就有基因擴增和基因重排兩種方式，很少見c-myc的突變；而ras的激活方式則主要是突變，1985年Slamon檢測了20種54例人類腫瘤中的15種癌基因，發(fā)現(xiàn)所有腫瘤都不止一種癌基因發(fā)生改變。細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗證明，各種癌基因之間存在協(xié)同作用。例如，單獨v-myc或EJ-ras都不能使大鼠胚胎成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但是若將二者共轉(zhuǎn)染PEF，8天后80%的細(xì)胞發(fā)生變化，那么為什么單獨EJ-ras又可使Rat-1細(xì)胞轉(zhuǎn)化呢？原因是該細(xì)胞并非正常，而是已經(jīng)永生化了的細(xì)胞，如果先用化學(xué)誘癌物或射線使正常大鼠原代成纖維細(xì)胞永生化，然后再用EJ-ras轉(zhuǎn)染，則可使之轉(zhuǎn)化，因此Weingerg按轉(zhuǎn)染細(xì)胞表型的變化將癌基因分為兩個類，一類是核內(nèi)作用的能使細(xì)胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一類是引起細(xì)胞惡性表型變化的定位于質(zhì)膜和胞漿的癌基因，例如ras、erbB、src等。事實表明腫瘤的發(fā)生是多步驟，多因素的，不同的癌基因作用于腫瘤發(fā)生的不同階段。
不僅癌基因之間有協(xié)同作用，癌基因與抑癌基因之間也存在協(xié)同作用。
三、抑癌基因
抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，它的發(fā)現(xiàn)較癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因的數(shù)目亦較少，這并不意味著客觀存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技術(shù)上的原因，要想分離、鑒定、確認(rèn)一個抑癌基因比較困難。
早在六十年代，有人將癌細(xì)胞與同種正常雙倍體成纖維細(xì)胞融合，所獲雜種細(xì)胞的后代只要保留某些正常親本染色體時就可表現(xiàn)為正常表型。然而，隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細(xì)胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，好可使?jié)撛诘闹掳┮蛩厝缂せ畹陌┗虬l(fā)揮作用而致癌。
遺傳學(xué)分析表明，人類的許多腫瘤細(xì)胞都有隱性遺傳損害，已在染色體上定位的損害見表22-5。
表22-5 人類腫瘤的隱性遺傳損害
|
腫 瘤 |
受損害的染色體 |
| 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌嗜鉻細(xì)胞瘤、MEN2 | 1p |
| 乳癌 | 1p |
| 小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌、肺腺癌 | 3p |
| 結(jié)直腸癌、家族性息肉 | 5p |
| 膀胱癌 | 9p |
| 星狀細(xì)胞瘤、MEN2 | 10p |
| 膀胱癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、肝母細(xì)胞瘤胚胎瘤、腎母細(xì)胞瘤（Wilm's Tumor)肺癌 | 11p |
| MEN1 | 11p |
| 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌 | 13p |
| 小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、星狀細(xì)胞瘤、肺磷癌 | 17p |
| NF1 | 17p |
| 結(jié)腸癌 | 18p |
| 聽神經(jīng)瘤、腦膜瘤、NF2、嗜鉻細(xì)胞瘤 | 22p |
抑癌基因概念是在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoms ,RB)的遺傳損害時提出來的。RB有家族性和散發(fā)性兩種類型，其發(fā)閏機制不同。前者有先天的隱性遺傳損害，其種系基因是有缺陷的，患RB的頻率可高達(dá)80-90%，且往往是雙側(cè)，散發(fā)性RB，兩次體細(xì)胞突變發(fā)生在同一個細(xì)胞，機率很小，患病也是單側(cè)，Kundson早在1971年就提出RB發(fā)病的“兩次擊中學(xué)說”�，F(xiàn)代分子遺傳學(xué)分析手段的發(fā)展充分支持這一學(xué)說（圖22-5)。1986年Draper統(tǒng)計，RB攜帶者發(fā)生第二原發(fā)癌的機率比一般人群要高數(shù)百倍。
圖22-5
關(guān)于抑癌基因如何起作用所知甚少，總體上總對生長起著控制作用，是一類生長控制基因或負(fù)調(diào)控基因，若功能喪失則失去負(fù)調(diào)控，細(xì)胞只能接受正調(diào)控信號，抑癌基因產(chǎn)物的功能多種多樣，已確定的幾中抑癌基因產(chǎn)物及其功能如表22-6。
表22-6 已確定的幾種抑癌基因
| 基因 | 染色體定位 |
相關(guān)腫瘤 |
基因產(chǎn)物及功能 |
| RB | 13q14 | RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結(jié)腸癌 | p105，控制生長 |
| WT | 11p13 | WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細(xì)胞瘤 | WT-ZFP，負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 |
| NF-1 | 17p12 | 神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、雪旺氏細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤 | GAP，拮抗p21rasB |
| DCC | 18q21.3 | 結(jié)腸瘤 | P192, 細(xì)胞粘附分子 |
| p538 | 17p13 | 星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細(xì)胞肺癌 | P53 控制生長 |
| erb A | 17q21 | ANLL | T3受體，含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子 |
（*p53的野生型是抑癌基因，而其突變型屬癌基因)
