|
關(guān)鍵詞： 多巴胺；視網(wǎng)膜；神經(jīng)遞質(zhì)；多巴胺受體
摘要 多巴胺(DA)是中樞神經(jīng)遞質(zhì)之一。多巴胺受體根據(jù)其對腺苷酸環(huán)化酶活力的不同影響及具有專一性配體分為D1樣和D2樣兩型。DA在視網(wǎng)膜信息傳遞、光刺激的反應(yīng)以及視網(wǎng)膜缺血性損傷等病變中起著重要的作用。敘述了DA神經(jīng)元在視網(wǎng)膜的分布、DA受體的定位、DA在視網(wǎng)膜的生理功能以及該領(lǐng)域研究的新進(jìn)展。
Study of the relationship between Dopamine and retinal function
Abstract Dopamine（DA）is one of neurotransmitters of the central nervous system．Dopamine receptors are classified into D1 and D2 types based upon their effects on adenylate cyclase activity and their specific ligands．DA plays important functional roles in signal transduction，reaction to light stimuli， and pathogenesis of retinal ischemia．This paper reviews the distribution of DA neurons in retina，the localization of DA receptors，the physiologic roles of DA in the retina and new progress in this study field．
Key words Dopamine retina neurotransmitter Dopamine receptor
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)現(xiàn)許多不同的神經(jīng)遞質(zhì)，包括乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-amino-butyric acid，GABA）、甘氨酸、多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺等。視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，它同時(shí)具有中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的功能。視網(wǎng)膜細(xì)胞通過神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行信息的傳遞，可對非常復(fù)雜的刺激特征起反應(yīng)［1］，如對刺激運(yùn)動方向的識別及同時(shí)比較兩個(gè)不同波長的光等［2］。有關(guān)研究已證明視網(wǎng)膜含有許多DA神經(jīng)元，并與其他各類神經(jīng)元產(chǎn)生廣泛的聯(lián)系，以協(xié)同產(chǎn)生生理功能和生化效應(yīng)，但它在視網(wǎng)膜的確切功能目前尚了解有限。本文就該領(lǐng)域的研究進(jìn)展概述如下。
1 DA的生物合成
DA屬兒茶酚胺類，它的合成起源于酪氨酸。酪氨酸通過血腦屏障后被載入DA神經(jīng)元，在酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的作用下先轉(zhuǎn)變?yōu)長-多巴（L-dlihydroxphenylalanine，L-DOPA），再經(jīng)多巴脫羧酶的作用形成DA。TH是一種限速酶，已被認(rèn)為是DA神經(jīng)元的可靠標(biāo)志。
2 DA神經(jīng)元在視網(wǎng)膜的分布
視網(wǎng)膜由光感受器、水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、網(wǎng)間細(xì)胞、無長突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞組成，由前四者的突觸聯(lián)系構(gòu)成外網(wǎng)狀層（outer plexiform layer，OPL）后四者的突觸聯(lián)系組成內(nèi)網(wǎng)狀層（inner plexiform layer，IPL）。OPL主要與光照的靜態(tài)與空間有關(guān)，IPL則主要與光刺激的動態(tài)或時(shí)間方面有關(guān)［3］。雙極和網(wǎng)間兩類細(xì)胞聯(lián)系著內(nèi)外網(wǎng)狀層。水平細(xì)胞和無長突細(xì)胞分別在外、內(nèi)網(wǎng)狀層起著信息的整合作用。在視網(wǎng)膜，光受體對光亮起反應(yīng)，而神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突形成視神經(jīng)纖維，將各種信息輸出。
IPL可被分為亞層A和亞層B，通常它們再進(jìn)一步分5層。在所有種屬的視網(wǎng)膜，DA神經(jīng)元均在第1層分支成網(wǎng)狀，而在某些種屬DA神經(jīng)元還在第3和第5層分支成網(wǎng)狀［4］，它們主要與其他無長突細(xì)胞形成突觸聯(lián)系。在靈長類，DA能無長突細(xì)胞的分布與視桿細(xì)胞相似［5］。在哺乳動物的視網(wǎng)膜，DA能無長突細(xì)胞與視桿細(xì)胞特異性連接，這些DA神經(jīng)元與插入視桿雙極細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞間的AⅡ型無長突細(xì)胞也有廣泛的聯(lián)系［6～8］。視桿信號并入視錐通路是經(jīng)過AⅡ型無長突細(xì)胞，它通過縫隙連接與其它AⅡ型無長突細(xì)胞和視錐雙極細(xì)胞相連［9］
3 DA受體及其在視網(wǎng)膜的定位
DA受體主要根據(jù)其對腺苷酸環(huán)化酶活力的不同影響及具有專一性配體分為D1樣和D2樣兩種類型，D1樣受體激活腺苷酸環(huán)化酶的活性，而D2樣受體則抑制該酶的活性。應(yīng)用基因克隆技術(shù)已證明D2樣受體有D2長(D2L)、D2短(D2S)、D3和D44個(gè)亞型；D1樣受體有D1和D5兩個(gè)亞型［10］。
Yazulla和Lin［11］應(yīng)用體外放射自顯影方法，研究D1和D2受體在金魚視網(wǎng)膜的分布，結(jié)果表明D1受體主要分布在OPL水平細(xì)胞體，較少在內(nèi)核層和IPL；而D2受體出現(xiàn)在視網(wǎng)膜的兩個(gè)區(qū)帶：OPL水平細(xì)胞體和IPL，在網(wǎng)間細(xì)胞還存在D2自身受體。這些結(jié)果與電生理研究的結(jié)果是一致的，提示在金魚視網(wǎng)膜的內(nèi)、外網(wǎng)狀層均有D1和D2受體。在雞視網(wǎng)膜，DA能無長突細(xì)胞含有D2受體，而不含D3和D4受體；D2／D3蛋白免疫反應(yīng)發(fā)生在光受體內(nèi)節(jié)段、OPL、IPL和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層。原位雜交研究提示D2型受體mRNA位于視網(wǎng)膜所有核層細(xì)胞體中，而D4受體mRNA僅限于視網(wǎng)膜的內(nèi)半部分［12］。應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）技術(shù)觀察人的D4受體分布，發(fā)現(xiàn)D4mRNA最多分布在視網(wǎng)膜，其次是腦、胎盤和腎臟［13］。
4 DA在視網(wǎng)膜的生理功能
4．1 參與視網(wǎng)膜信息傳遞調(diào)控
所有脊椎動物視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)都是相似的。神經(jīng)元的胞體和突起分布在視網(wǎng)膜不同的層次里，細(xì)胞間的功能聯(lián)系幾乎全部在兩個(gè)網(wǎng)狀層內(nèi)，而細(xì)胞體分布在三個(gè)核層里。已有研究結(jié)果證明網(wǎng)間細(xì)胞為DA神經(jīng)元(屬于IPL)，其末梢與水平細(xì)胞形成突觸，它釋放的DA作用于水平細(xì)胞的D1受體上，降低水平細(xì)胞對光的反應(yīng)性，并使水平細(xì)胞間經(jīng)縫隙連接的電耦合減弱，影響暗／明適應(yīng)機(jī)制，D1阻滯劑可使水平細(xì)胞對光反應(yīng)增加數(shù)倍。在大鼠和人的視網(wǎng)膜有一種無長突細(xì)胞屬于DA神經(jīng)元，它與網(wǎng)間細(xì)胞有突觸聯(lián)系。DA能無長突細(xì)胞還可接受谷氨酸能雙極細(xì)胞［14］、GABA能無長突細(xì)胞［15］、甘氨酸能無長突細(xì)胞［10］和5-羥色胺能雙極細(xì)胞和／或無長突細(xì)胞的信息傳入［16］。視網(wǎng)膜的突觸傳遞是通過直接接觸和軸突神經(jīng)遞質(zhì)釋放兩種途徑進(jìn)行的。電生理研究表明DA是一種與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞放電率有關(guān)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，一般認(rèn)為DA在視網(wǎng)膜神經(jīng)元發(fā)揮抑制性作用。
4．2 與Ca2＋、K＋的關(guān)系
增加細(xì)胞外液K＋濃度可使神經(jīng)細(xì)胞去極化，而去極化將促使神經(jīng)遞質(zhì)釋放。在烏龜視網(wǎng)膜，K＋濃度增加可刺激內(nèi)源性DA的釋放［17］。然而，當(dāng)細(xì)胞外缺乏Ca2＋時(shí)，K＋濃度升高并不增加DA的釋放，說明去極化時(shí)DA的釋放是依賴Ca2＋的［18］。在金魚［19］、兔［20］和人［21］的視網(wǎng)膜也有類似結(jié)果。
Biedermann等［22］發(fā)現(xiàn)哺乳動物Müller細(xì)胞表達(dá)功能性的D2受體，該受體的活性與K＋通道有關(guān)，它對視網(wǎng)膜K＋清除及信息加工具有重要作用。
4．3 與光刺激的關(guān)系
神經(jīng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，DA神經(jīng)元在亮和暗的環(huán)境中具有不同的活性。明適應(yīng)時(shí)DA的更新轉(zhuǎn)換比暗適應(yīng)時(shí)高4～5倍［23］，閃爍光可明顯增加DA的釋放［18］。在較低等的脊椎動物，外源性DA可通過D2受體引起錐細(xì)胞收縮和色素顆粒彌散，光也有同樣的作用［24］。因?yàn)闆]有DA神經(jīng)元的突起終止在光受體上，所以這個(gè)作用很可能是由于DA從無長突細(xì)胞或網(wǎng)間細(xì)胞擴(kuò)散所致。
Harsanyi［25］等在體外金魚視網(wǎng)膜的研究中發(fā)現(xiàn)，未連接于視錐水平細(xì)胞的N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的活性和它們對光反應(yīng)的減弱是通過增加DA的釋放來實(shí)現(xiàn)的。閃爍光(而不是持續(xù)光)可激活NMDA受體以增加DA釋放。在烏龜視網(wǎng)膜，DA神經(jīng)元通過非NMDA受體從谷氨酸得到興奮性輸入。電生理已表明在烏龜?shù)膬?nèi)層視網(wǎng)膜，非NMDA受體是興奮性氨基酸的主要受體［26］。最可能提供這種興奮性輸入的細(xì)胞類型是谷氨酸能雙極細(xì)胞，因?yàn)閹缀跛械碾p極細(xì)胞都是谷氨酸能細(xì)胞［14］。荷包牡丹堿（bicuculline，GABAA受體的拮抗劑）能增加的DA釋放，提示DA神經(jīng)元的抑制性輸入是通過GABA能和內(nèi)啡肽能細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。
4．4 與體內(nèi)其它激素的關(guān)系
Ohia等［27］在兔視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)，外源性前列腺素可通過突觸前EP3受體抑制DA的釋放，該調(diào)節(jié)作用可能是間接的，至少部分是通過腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用。
通過對鴨視網(wǎng)膜的藥理學(xué)研究提示，D2受體家族調(diào)節(jié)5-羥色胺-N-乙�；D(zhuǎn)移酶的活性并可能存在類似D4的亞型［28］。同一作者在研究雞視網(wǎng)膜依賴DA的cAMP系統(tǒng)及它與褪黑素的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，D4樣DA受體介導(dǎo)褪黑素合成的抑制作用［29］，D4樣DA受體調(diào)節(jié)褪黑素的生物合成可能間接地與cAMP系統(tǒng)相關(guān)［30］。在兔視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)褪黑素抑制DA的釋放［31］。Morgan等［32］發(fā)現(xiàn)松果體的活性受視網(wǎng)膜DA能D1通路的控制。
4．5 與缺血性損傷的關(guān)系
Neal等［33］在體外研究中發(fā)現(xiàn)缺血可引起大白鼠和兔的視網(wǎng)膜DA大量釋放，而且DA的釋放量隨著缺血時(shí)間的延長而增多，但其機(jī)理目前尚不清楚。在紋狀體，缺血狀態(tài)下DA的釋放與經(jīng)N-型鈣通道的Ca2＋內(nèi)流有關(guān)［34］，而缺氧誘發(fā)紋狀體DA的釋放主要通過抑制它的攝�。�35］。說明DA釋放的增加可能加劇缺血缺氧引起的細(xì)胞損害［36，37］。
4．6 與L-谷氨酸的關(guān)系
在視網(wǎng)膜，DA可增強(qiáng)興奮性氨基酸門控的電傳導(dǎo)［38］。近來研究表明，大多數(shù)DA神經(jīng)元既有DA能突觸末梢又具有非DA能的突觸末梢［39］。Sulzer等［40］從電生理、電鏡、免疫細(xì)胞化學(xué)等方法證明在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的DA神經(jīng)元可通過它們突觸末梢的亞單元（subset）釋放L-谷氨酸。多數(shù)研究者認(rèn)為，大部分視桿和視錐細(xì)胞具有的神經(jīng)遞質(zhì)主要是L-谷氨酸和谷氨酸樣物質(zhì)。這些釋放L-谷氨酸的神經(jīng)末梢是否也釋放DA以及與DA神經(jīng)元間的相互關(guān)系，仍有待于進(jìn)一步研究。
5 結(jié)語
盡管在視網(wǎng)膜DA是相對少的一種神經(jīng)遞質(zhì)，但它與視網(wǎng)膜的許多功能密切相關(guān)。進(jìn)一步研究以了解DA和DA神經(jīng)元在視網(wǎng)膜中的生理功能以及與有關(guān)病變的關(guān)系，對視網(wǎng)膜疾病的防治具有重要的意義。
1，Barlow HB，Levick WR．J Physiol，1965，178∶477
2，Daw NW．J Physiol，1968，197∶567
3，Dowling JE著．吳淼鑫，楊雄里，譯．視網(wǎng)膜．上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1989．63－70
4，Ehinger B．Retina，1982，2∶305
5，Mariani AP．Brain Res，1984，322∶1
6，Tork I，Stone J．Brain Res，1979，169∶261
7，Pourcho R．Brain Res，1987，252∶101
8，Voigt T，Wassle H．J Neurosci，1987，7∶4115
9，Mills SL，Massey SC．Nature，1995，377∶734
10，Cooper JR，Bloom FE，Roth RH．The biochemical basis of neuropharmacology．New York：Oxford University Press，1996．293-330
11，Yazulla S，Lin ZS．Vision Res，1995，35∶2409
12，Rohrer B，Stell WK．Brain Res，1995，695：110
13，Matsumoto M，Hidaka K，Tada S，et al．Brain Res，1995，29∶157
14，Ehinger B，Ottersen OP，Storm-Mathisen J，et al．Proc Natl Acad Sci USA，1988，85∶8321
15，Ball AK，Kolbinger W，Weiler R．Invest Ophthalmol Vis Sci，1988，29∶272
16，Weiler R，Schutte M．Cell Tissue Res，1985，241∶373
17，Weiler R，Kohler K，Wanger HJ，et al．Neurosci Res， 1988，8（Suppl）∶183
18，Kolbinger W．Visual Neurosci，1993，10∶1035
19，Sorthy PV，Lam DMK．J Neurochem，1979，32∶1269
20，Dubocovich ML，Weiner N．J Pharmacol Exp Ther，1982，244∶634
21，F(xiàn)rederick JM，Rayborn ME，Laties AM，et al．J Comp Neurol，1982，210∶65
22，Biedermann B，F(xiàn)rohlich E，Grosche J，et al．Neuroreport，1995，6∶609
23，Barlow HB，F(xiàn)itzhugh R，Kuffler SW．J Physiol，1957，137∶338
24，Dearry A，Burnside B．J Neurochem，1986，46∶1006
25，Harsanyi K，Wang Y，Mangel SC．J Neurophysiol，1996，75∶629
26，Perlman I，Normann RA，Anderton PJ．J Neurophysiol，1987，57∶1022
27，Onia SE，Opere C，Tang L，al Zadjali K．J Ocular Pharmacol Ther，1995，11∶73
28，Zawilska JB，Derbiszewska T．Polish J Pharmacol，1995，47∶345
29，Zawilska JB，Derbiszewska T，Nowak JZ．J Neural Transmission General Section，1994，97∶107
30，Zawilska JB，Derbiszewska T，Sek B，et al．Neurochem Int，1995，27∶535
31，Dubocovich ML．Nature，1983，306∶782
32，Morgan IG，Boelen MK，Miethke P．Neuroreport，1995，6∶446
33，Neal MJ，Cunningham JR，Hutson PH，et al．J Neurochem，1994，62∶1025
34，Oobshi H，Sadoshima S，Yao H，et al．J Neurochem，1992，58∶298
35，Akiyama Y，Koshimura，Ohue T，et al．J Neurochem，1991，57∶997
36，Weinberger J，Nieves-Rosa J，Cohen G．Stroch，1985，16∶864
37，Globus MYT，Ginsberg MD，Dietrich WD，et al．Neurosci Lett，1987，80∶251
38，Knapp AG，Dowling JE．Nature，1987，325∶437
39，Hattori T，Takada M，Moriizumi T，et al．J Comp Neurol，1991，309∶391
40，Sulzer D，Joyce MP，Lin L，et al．J Neurosci，1998，18∶4588
... |
