生物化學(xué)與分子生物學(xué):第一節(jié)　氨基酸的一般代謝

食物蛋白經(jīng)過(guò)消化吸收后，以氨基酸的形式通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)到全身的各組織。這種來(lái)源的氨基酸稱為外源性基酸。機(jī)體各組織的蛋白質(zhì)在組織酶的作用下，也不斷地分解成為氨基酸；機(jī)體還能合成部分氨基酸(非必需氨基酸)；這兩種來(lái)源的氨基酸稱為內(nèi)源性氨基酸。外源性氨基酸和內(nèi)源性氨基酸彼此之間沒(méi)有區(qū)別，共同構(gòu)成了機(jī)體的氨基酸代謝庫(kù)(metabolic pool)。氨基酸代謝庫(kù)通常以游離氨基酸總量計(jì)算，機(jī)體沒(méi)有專一的組織器官儲(chǔ)存氨基酸，氨基酸代謝庫(kù)實(shí)際上包括細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞間液和血液中的氨基酸。

氨基酸的主要功能是合成蛋白質(zhì)，也合成多肽及其他含氮的生理活性物質(zhì)。除了維生素之外(維生素PP是個(gè)例外)體內(nèi)的各種含氮物質(zhì)幾種都可由氨基酸轉(zhuǎn)變而成，包括蛋白質(zhì)、肽類激素、氨基酸衍生物、黑色素、嘌呤堿、嘧啶堿、肌酸、胺類、輔酶或輔基等。

從氨基酸的結(jié)構(gòu)上看，除了側(cè)鏈R基團(tuán)不同外，均有α-氨基和α�掺然�。氨基酸在體內(nèi)的分解代謝實(shí)際上就是氨基、羧基和R�不鶊F(tuán)的代謝。氨基酸分解代謝的主要途徑是脫氨基生成氨ammonia)和相應(yīng)的α�餐�酸；氨基酸的另一條分解途徑是脫羧基生成CO2和胺。胺在體內(nèi)可經(jīng)胺氧化酶作用，進(jìn)一步分解生成氨和相應(yīng)的醛和酸。氨對(duì)人體來(lái)說(shuō)是有毒的物質(zhì)，氨在體內(nèi)主要合成尿素排出體外，還可以合成其它含氮物質(zhì)(包括非必需氨基酸、谷氨酰胺等)，少量的氨可直接經(jīng)尿排出。R�不鶊F(tuán)部分生成的酮酸可進(jìn)一步氧化分解生成CO2和水，并提供能量，也可經(jīng)一定的代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變生成糖或脂在體內(nèi)貯存。由于不同的氨基酸結(jié)構(gòu)不同，因此它們的代謝也有各自的特點(diǎn)。

各組織器官在氨基酸代謝上的作用有所不同，其中以肝臟最為重要。肝臟蛋白質(zhì)的更新速度比較快，氨基酸代謝活躍，大部分氨基酸在肝臟進(jìn)行分解代謝，同時(shí)氨的解毒過(guò)程主要也在肝臟進(jìn)行。分枝氨基酸的分解代謝則主要在肌肉組織中進(jìn)行。

食物中蛋白質(zhì)的含量也影響氨基酸的代謝速率。高蛋白飲食可誘導(dǎo)合成與氨基酸代謝有關(guān)的酶系，從而使代謝加快(圖7-1)。

圖7-1　氨基酸代謝的基本概況

一、氨基酸的脫氨基作用

圖7－2　谷氨酸脫氫酶催化的氧化脫氫反應(yīng)

脫氨基作用是指氨基酸在酶的催化下脫去氨基生成α�餐�酸的過(guò)程。這是氨基酸在體內(nèi)分解的主要方式。參與人體蛋白質(zhì)合成的氨基酸共有20種，它們的結(jié)構(gòu)不同，脫氨基的方式也不同，主要有氧化脫氨、轉(zhuǎn)氨、聯(lián)合脫氨和非氧化脫氨等，以聯(lián)合脫氨基最為重要。

(一)氧化脫氨基作用(Oxidative Deamination)

氧化脫氨基作用是指在酶的催化下氨基酸在氧化脫氫的同時(shí)脫去氨基的過(guò)程。

不需氧脫氫酶催化的氧化脫氨基作用

谷氨酸在線粒體中由谷氨酸脫氫酶(glutamatedehydrogonase)催化氧化脫氨。谷氨酸脫氫酶系不需氧脫氫酶，以NAD+或NADP+作為輔酶。氧化反應(yīng)通過(guò)谷氨酸Cα脫氫轉(zhuǎn)給NAD(P)+形成α�瞾啺被�戊二酸，再水解生成α�餐�戊二酸和氨(圖7－2)。

谷氨酸脫氫酶為變構(gòu)酶。GDP和ADP為變構(gòu)激活劑，ATP和GTP為變構(gòu)抑制劑。

在體內(nèi)，谷氨酸脫氫酶催化可逆反應(yīng)。一般情況下偏向于谷氨酸的合成(△G°′≈30kJ·mal��1)，因?yàn)楦邼舛劝睂?duì)機(jī)體有害，此反應(yīng)平衡點(diǎn)有助于保持較低的氨濃度。但當(dāng)谷氨酸濃度高而NH3濃度低時(shí)，則有利于脫氨和α酮戊二酸的生成。

(二)轉(zhuǎn)氨基作用

轉(zhuǎn)氨基作用(Transamination)指在轉(zhuǎn)氨酶催化下將α-氨基酸的氨基轉(zhuǎn)給另一個(gè)α－是酮酸，生成相應(yīng)的α�餐�酸和一種新的α-氨基酸的過(guò)程。

體內(nèi)絕大多數(shù)氨基酸通過(guò)轉(zhuǎn)氨基作用脫氨。參與蛋白質(zhì)合成的20種α-氨基酸中，除甘氨酸、賴氨酸、蘇氨酸和脯氨酸不參加轉(zhuǎn)氨基作用，其余均可由特異的轉(zhuǎn)氨酶催化參加轉(zhuǎn)氨基作用。轉(zhuǎn)氨基作用最重要的氨基受體是α�餐�戊二酸，產(chǎn)生谷氨酸作為新生成氨基酸：

進(jìn)一步將谷氨酸中的氨基轉(zhuǎn)給草酰乙酸，生成α�餐�戊二酸和天冬氨酸：

或轉(zhuǎn)給丙酮酸。生成α�餐�戊二酸和丙氨酸，通過(guò)第二次轉(zhuǎn)氨反應(yīng)，再生出α�餐�戊二酸。

因而體內(nèi)有較強(qiáng)的谷草轉(zhuǎn)氨酸(glutamicpyruvic transaminase,GPT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酸(glutamic oxaloacetictrans aminase，GOT)活性。

轉(zhuǎn)氨基作用是可逆的，該反應(yīng)中△G°′≈0，所以平衡常數(shù)約為1。反應(yīng)的方向取絕于四種反應(yīng)物的相對(duì)濃度。因而，轉(zhuǎn)氨基作用也是體內(nèi)某些氨基酸(非必需氨基酸)合成的重要途徑。

2.轉(zhuǎn)氨基作用機(jī)理：

轉(zhuǎn)氨基作用過(guò)程可分為兩個(gè)階段：

(1)一個(gè)氨基酸的氨基轉(zhuǎn)到酶分子上，產(chǎn)生相應(yīng)的酮酸和氨基化酶：

(2)NH2轉(zhuǎn)給另一種酮酸，(如α�餐�戊二酸)生成氨基酸，并釋放出酶分子：

為傳送NH2基因，轉(zhuǎn)氨酶需其含醛基的輔酶－磷酸吡哆醛（pyridoxal－5′－phosphate，PLP)的參與。在轉(zhuǎn)氨基過(guò)程中，輔酶PLP轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿徇炼甙?pyridoxamine��5′�瞤hosphate,PMP)。PLP通過(guò)其醛基與酶分子中賴氨酸ω氨基縮合形成Schiff堿而共價(jià)結(jié)合子酶分子中。

Esmond Snell,Alexande Branstein和David Metgler等揭示轉(zhuǎn)氨作用是一種兵乓機(jī)制，二階段各分三步進(jìn)行(圖7-3)。

圖7-3　PLP�惨蕾嚨拿复俎D(zhuǎn)氨基反應(yīng)機(jī)理

第一階段：氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥��?/p>

(1)氨基酸的親核性NH2基團(tuán)作用于酶�睵Lp Schiff堿C原子，通過(guò)轉(zhuǎn)亞氨基反應(yīng)(transimination ortrans�睸chiffigation)形成一種氨基酸�睵Lp Schiff堿，同時(shí)使酶分子中賴氨酸的NH2基團(tuán)復(fù)原。

(2)通過(guò)酶活性位點(diǎn)賴氨酸催化去除氨基酸α氫，并通過(guò)一共振穩(wěn)定的中間產(chǎn)物在PLP第4位C原子上加質(zhì)子，將氨基酸桺Lp Schiff堿分子重排為一個(gè)α�餐�酸�睵MP schiff堿。

(3)水解生成PMP和α－酮酸。

第二階段：α-酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘被��?/p>

為完成轉(zhuǎn)氨反應(yīng)循環(huán)，輔酶必需由PMP形式轉(zhuǎn)變?yōu)镋-PLp-Schiff形式，此過(guò)程亦包括三步，為上述反應(yīng)的逆過(guò)程。

(1)PMP與一個(gè)α-酮酸作用形成α-酮酸-Schiff堿。

(2)分子重排，α-酮酸-PMp-Schiff堿變?yōu)榘被��?PLP-Schiff堿。

(3)酶活性位點(diǎn)賴氨酸ω-NH2基團(tuán)攻擊氨基酸-PLp-Schiff堿，通過(guò)轉(zhuǎn)亞氨基生成有活性的酶-PLP Schiff堿，并釋放出形成的新氨基酸。

轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)中，輔酶在PLP和PMP間轉(zhuǎn)換，在反應(yīng)中起著氨基載體的作用，氨基在α－酮酸和α－�舶被�酸之間轉(zhuǎn)移。可見(jiàn)在轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)中并無(wú)凈NH3的生成。

3.轉(zhuǎn)氨基作用的生理意義

轉(zhuǎn)氨基作用起著十分重要的作用。通過(guò)轉(zhuǎn)氨作用可以調(diào)節(jié)體內(nèi)非必需氨基酸的種類和數(shù)量，以滿足體內(nèi)蛋白質(zhì)合成時(shí)對(duì)非必需氨基酸的需求。

轉(zhuǎn)氨基作用還是聯(lián)合脫氨基作用的重要組成部分，從而加速了體內(nèi)氨的轉(zhuǎn)變和運(yùn)輸，勾通了機(jī)體的糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝的互相聯(lián)系。

(三)聯(lián)合脫氨基作用

聯(lián)合脫氨基作用是體內(nèi)主要的脫氨方式。主要有兩種反應(yīng)途徑：

1.由L－谷氨酸脫氫酶和轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)合催化的聯(lián)合脫氨基作用：先在轉(zhuǎn)氨酶催化下，將某種氨基酸的α-氨基轉(zhuǎn)移到α-酮戊二酸上生成谷氨酸，然后，在L-谷氨酸脫氫酶作用下將谷氨酸氧化脫氨生成α-酮戊二酸，而α-酮戊二酸再繼續(xù)參加轉(zhuǎn)氨基作用。

L－谷氨酸脫氫酶主要分布于肝、腎、腦等組織中，而α-酮戊二酸參加的轉(zhuǎn)氨基作用普遍存在于各組織中，所以此種聯(lián)合脫氨主要在肝、腎、腦等組織中進(jìn)行。聯(lián)合脫氨反應(yīng)是可逆的，因此也可稱為聯(lián)合加氨。

2.嘌呤核苷酸循環(huán)(purine nucleotide cycle)：骨骼肌和心肌組織中L�补劝彼崦摎涿傅幕钚院艿�，因而不能通過(guò)上述形式的聯(lián)合脫氨反應(yīng)脫氨。但骨骼肌和心肌中含豐富的腺苷酸脫氨酶(adenylatedeaminase)，能催化腺苷酸加水、脫氨生成次黃嘌呤核苷酸(IMP)。

一種氨基酸經(jīng)過(guò)兩次轉(zhuǎn)氨作用可將α-氨基轉(zhuǎn)移至草酰乙酸生成門(mén)冬氨酸。門(mén)冬氨酸又可將此氨基轉(zhuǎn)移到次黃嘌呤核苷酸上生成腺嘌呤核苷酸(通過(guò)中間化合物腺苷酸代琥珀酸)。其脫氨過(guò)程可用圖7－4表示。

圖7-4　腺嘌呤核苷酸循環(huán)

目前認(rèn)為嘌呤核苷酸循環(huán)是骨骼肌和心肌中氨基酸脫氨的主要方式。John lowenstein證明此嘌呤核苷酸循環(huán)在肌肉組織代謝中具有重要作用。肌肉活動(dòng)增加時(shí)需要三羧酸循環(huán)增強(qiáng)以供能。而此過(guò)程需三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物增加，肌肉組織中缺乏能催化這種補(bǔ)償反應(yīng)的酶。肌肉組織則依賴此嘌呤核苷酸循環(huán)補(bǔ)充中間產(chǎn)物－草酰乙酸。研究表明肌肉組織中催化嘌呤核苷酸循環(huán)反應(yīng)的三種酶的活性均比其它組織中高幾倍。AMP脫氨酶遺傳缺陷患者（肌腺嘌呤脫氨酶缺乏癥)易疲勞，而且運(yùn)運(yùn)后常出現(xiàn)痛性痙攣。

這種形式的聯(lián)合脫氨是不可逆的，因而不能通過(guò)其逆過(guò)程合成非必需氨基酸。這一代謝途徑不僅把氨基酸代謝與糖代謝、脂代謝聯(lián)系起來(lái)，而且也把氨基酸代謝與核苷酸代謝聯(lián)系起來(lái)。

(四)非氧化脫氨基作用(non�瞣xidativedeamination)

某些氨基酸還可以通過(guò)非氧化脫氨基作用將氨基脫掉。

1.脫水脫氨基　如絲氨酸可在絲氨酸脫水酶的催化下生成氨和丙酮酸。

蘇氨酸在蘇氨酸脫水酶的作用下，生成α－酮丁酸，再經(jīng)丙酰輔酶Ａ，琥珀酰AoC參加代謝，如下圖所示。

這是蘇氨酸在體內(nèi)分解的途徑之一。

2.脫硫化氫脫氨基　半胱氨酸可在脫硫化氫酶的催化下生成丙酮酸和氨。

3.直接脫氨基　天冬氨酸可在天冬氨酸酶作用下直接脫氨生成延胡索酸和氨。

二、氨的代謝

(一)氨的來(lái)源

1.組織中氨基酸分解生成的氨　組織中的氨基酸經(jīng)過(guò)聯(lián)合脫氨作用脫氨或經(jīng)其它方式脫氨，這是組織中氨的主要來(lái)源。組織中氨基酸經(jīng)脫羧基反應(yīng)生成胺，再經(jīng)單胺氧化酶或二胺氧化酶作用生成游離氨和相應(yīng)的醛，這是組織中氨的次要來(lái)源，組織中氨基酸分解生成的氨是體內(nèi)氨的主要來(lái)源。膳食中蛋白質(zhì)過(guò)多時(shí)，這一部分氨的生成量也增多。

2.腎臟來(lái)源的氨　血液中的谷氨酰胺流經(jīng)腎臟時(shí)，可被腎小管上皮細(xì)胞中的谷氨酰胺酶(glutaminase)分解生成谷氨酸和NH3。

這一部分NH3約占腎臟產(chǎn)氨量的60%。其它各種氨基酸在腎小管上皮細(xì)胞中分解也產(chǎn)生氨，約占腎臟產(chǎn)氨量的40%。

腎小管上皮細(xì)胞中的氨有兩條去路：排入原尿中，隨尿液排出體外；或者被重吸收入血成為血氨。氨容易透過(guò)生物膜，而NH+4不易透過(guò)生物膜。所以腎臟產(chǎn)氨的去路決定于血液與原尿的相對(duì)pH值。血液的pH值是恒定的，因此實(shí)際上決定于原尿的pH值。原尿pH值偏酸時(shí)，排入原尿中的NH3與H+結(jié)合成為NH+4,隨尿排出體外。若原尿的pH值較高，則NH3易被重吸收入血。臨床上血氨增高的病人使用利尿劑時(shí)，應(yīng)注意這一點(diǎn)。

3.腸道來(lái)源的氨　這是血氨的主要來(lái)源。正常情況下肝臟合成的尿素有15?0%經(jīng)腸粘膜分泌入腸腔。腸道細(xì)菌有尿素酶，可將尿素水解成為CO2和NH3，這一部分氨約占腸道產(chǎn)氨總量的90%(成人每日約為4克)。腸道中的氨可被吸收入血，其中3/4的吸收部位在結(jié)腸，其余部分在空腸和回腸。氨入血后可經(jīng)門(mén)脈入肝，重新合成尿素。這個(gè)過(guò)程稱為尿素的腸肝循環(huán)(entero�瞙epatin circulation of urea)。

腸道中的一小部分氨來(lái)自腐敗作用(putrescence)。這是指未被消化吸收的食物蛋白質(zhì)或其水解產(chǎn)物氨基酸在腸道細(xì)菌作用下分解的過(guò)程。腐敗作用的產(chǎn)物有胺、氨、酚、吲哚、H2S等對(duì)人體有害的物質(zhì)，也能產(chǎn)生對(duì)人體有益的物質(zhì)，如脂肪酸、維生素K、生物素等。

腸道中NH3重吸收入血的程度決定于腸道內(nèi)容物的pH值，腸道內(nèi)pH值低于6時(shí)，腸道內(nèi)氨生成NH+4，隨糞便排出體外；腸道內(nèi)pH值高于6時(shí)，腸道內(nèi)氨吸收入血。臨床上給高血氨病人作灌腸治療時(shí)，禁忌使用肥皂水等，以免加重病情。

(二)氨的去路

氨是有毒的物質(zhì)，人體必須及時(shí)將氨轉(zhuǎn)變成無(wú)毒或毒性小的物質(zhì)，然后排出體外。主要去路是在肝臟合成尿素、隨尿排出；一部分氨可以合成谷氨酰胺和門(mén)冬酰胺，也可合成其它非必需氨基酸；少量的氨可直接經(jīng)尿排出體外。尿中排氨有利于排酸。

圖7-5　氨的來(lái)源和去路

(三)氨的轉(zhuǎn)運(yùn)

1.葡萄糖－丙氨酸循環(huán)：肌肉組織中以丙酮酸作為轉(zhuǎn)移的氨基受體，生成丙酸經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)礁闻K。在肝臟中，經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成丙酮酸，可經(jīng)糖異生作用生成葡萄糖，葡萄糖由血液運(yùn)輸?shù)郊∪饨M織中，分解代謝再產(chǎn)生丙酮酸，后者再接受氨基生成丙氨酸。這一循環(huán)途徑稱為“丙氨酸椘咸煙茄�毁E?alanine�瞘lucose cycle)。通過(guò)此途徑，肌肉氨基酸的NH2基，運(yùn)輸?shù)脚K臟以NH3或天冬氨酸合成尿素。(圖7-6)��

圖7-6　葡萄糖�脖�氨酸循環(huán)

饑餓時(shí)通過(guò)此循環(huán)將肌肉組織中氨基酸分解生成的氨及葡萄糖的不完全分解產(chǎn)物丙酮酸，以無(wú)毒性的丙氨酸形式轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟作為糖異生的原料。肝臟異性生成的葡萄糖可被肌肉或其它外周組織利用。

2.氨與谷氨酸在谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase)的催化下生成谷氨酰胺(glutamine)，并由血液運(yùn)輸至肝或腎，再經(jīng)谷氨酰酶(glutaminaes)水解成谷氨酸和氨。谷氨酰胺主要從腦、肌肉等組織向肝或腎運(yùn)氨。

(四)尿素合成

根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人們很早就確定了肝臟是尿素合成的主要器官，腎臟是尿素排泄的主要器官。1932年Krebs等人利用大鼠肝切片作體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在供能的條件下，可由CO2和氨合成尿素。若在反應(yīng)體系中加入少量的精氨酸、鳥(niǎo)氨酸或瓜氨酸可加速尿素的合成，而這種氨基酸的含量并不減少。為此，Krebs等人提出了鳥(niǎo)氨酸循環(huán)(ornithine cyclc)學(xué)說(shuō)。其后由Ratner和Cohen詳細(xì)論述了其各步反應(yīng)。鳥(niǎo)氨酸循環(huán)可概括為：

尿素中的兩個(gè)N原子分別由氨和天冬氨酸提供，而C原子來(lái)自HCO-3，五步酶促反應(yīng)，二步在線粒體中，三步在胞液中進(jìn)行。其詳細(xì)過(guò)程可分為以下五步：

圖7-7　CPS�并瘛∽饔脵C(jī)理

1.氨基甲酰磷酸的合成

氨基甲酰磷酸(carbamylphosphate)是在Mg++、ATP及N�惨阴９劝彼�(N�瞐cetyl glutamic acid,AGA)存在的情況下，由氨基甲酰磷酸合成酶I(carbamyl phosphate synthetaseI, CPS�睮)催化NH3和HCO－３在肝細(xì)胞線粒體中合成。

真核細(xì)胞中有兩種CPS：(1)線粒體CPS��-Ⅰ利用游離NH3為氮源合成氨基甲酰磷酸，參與尿素合成。(2)胞液CPS-Ⅱ，利用谷氨酰胺作N源，參與嘧啶的從頭合成。

CPS-Ⅰ催化的反應(yīng)包括下述三步(圖7-7)。

(1)ATP活化HCO-3生成ADP和羰基硫酸(carbonyl phosphate)

(2)NH2與羰基硫酸作用替代硫酸根，生成氨基甲酸(carbamate)和Pi。

(3)第2個(gè)ATP對(duì)氨甲酸磷酸化，生成氨基甲酰磷酸和ADP。

此反應(yīng)是不可逆的，消耗2分子ATP。CPS��1是一種變構(gòu)酶，AGA是此酶變構(gòu)激活劑。由乙酰CoA和谷氨酸縮合而成。

肝細(xì)胞線粒體中谷氨酸脫氫酶和氨基甲酰磷酸合成酶I催化的反應(yīng)是緊密偶聯(lián)的。谷氨酸脫氫酶催化谷氨酸氧化脫氨，生成的產(chǎn)物有NH3和NADH+H+。NADH經(jīng)NADH氧化呼吸鏈傳遞氧化生成H2O，釋放出來(lái)的能量用于ADP磷酸化生成ATP。因此谷氨酸脫氫酶催化反應(yīng)不僅為氨基甲酰磷酸的合成提供了底物NH3，同時(shí)也提供了該反應(yīng)所需要的能量ATP。氨基甲酰磷酸合成酶I將有毒的氨轉(zhuǎn)變成氨基甲酰磷酸，反應(yīng)中生成的ADP又是谷氨酸脫氫酶的變構(gòu)激活劑，促進(jìn)谷氨酸進(jìn)一步氧化脫氨。這種緊密偶聯(lián)有利于迅速將氨固定在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，防止氨逸出線粒體進(jìn)入細(xì)胞漿，進(jìn)而透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液，引起血氨升高。

2.瓜氨酸(citrulline)的生成：

烏氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶(ornithinetranscarbamoylase)存在于線粒體中，通常與CPS－I形成酶的復(fù)合物催化氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)甲�；�給鳥(niǎo)氨酸生成瓜氨酸。(注意：鳥(niǎo)氨酸，瓜氨酸均非標(biāo)準(zhǔn)α-氨基酸，不出現(xiàn)在蛋白質(zhì)中)。此反應(yīng)在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而鳥(niǎo)氨酸在胞液中生成，所以必需通過(guò)一特異的穿棱系統(tǒng)進(jìn)入線粒體內(nèi)。

3.精氨酸代琥珀酸(Argininosuccinate)的合成。

瓜氨酸穿過(guò)線粒體膜進(jìn)入胞漿中，在胞漿中由精氨酸代琥珀酸合成酶(Argininosuccinate Synthetase)催化瓜氨酸的脲基與天冬氨酸的氨基縮合生成精氨酸代琥珀酸，獲得尿素分子中的第二個(gè)氮原子。此反應(yīng)由ATP供能。

4.精氨酸(Arginine)的生成

精氨酸代琥珀酸裂解酶(Argininosuccinase)催化精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸

上述反應(yīng)中生成的延胡索酸可經(jīng)三羧酸循環(huán)的中間步驟生成草酰乙酸，再經(jīng)谷草轉(zhuǎn)氨酶催化轉(zhuǎn)氨作用重新生成天冬氨酸。由此，通過(guò)延胡索酸和天冬氨酸，使三羧酸循環(huán)與尿素循環(huán)聯(lián)系起來(lái)。

5.尿素的生成

尿素循環(huán)的最后一步反應(yīng)是由精氨酸酶(arginase)催化精氨酸水解生成尿素并再生鳥(niǎo)氨酸，鳥(niǎo)氨酸再進(jìn)入線粒體參與另一輪循環(huán)。

尿素合成是一個(gè)耗能的過(guò)程，合成1分子尿素需要消耗4個(gè)高能磷酸鍵。(3個(gè)ATP水解生成2個(gè)ADP，2個(gè)Pi，1個(gè)AMP和PPi)。從尿素循環(huán)底物水平上，能量的消耗大于恢復(fù)。由L－谷氨酸脫氫酶催化脫氨和延胡索酸經(jīng)草酰乙酸再生成天冬氨酸反應(yīng)中均有NADH的生成。經(jīng)線粒體再氧化可生成6個(gè)ATP(圖7-8)。

圖7-8　尿素循環(huán)的能量代謝

6.尿素循環(huán)的調(diào)節(jié)

CPS－I是線粒體內(nèi)變構(gòu)酶，其變構(gòu)激活劑AGA由N�惨阴９劝彼岷铣擅复呋�生成，并由特異水解酶水解。肝臟生成尿素的速度與AGA濃度相關(guān)。當(dāng)氨基酸分解旺盛時(shí)，由轉(zhuǎn)氨作用引起谷氨酸濃度升高，增加AGA的合成，從而激活CPS-I，加速氨基甲酰磷酸合成，推動(dòng)尿素循環(huán)。精氨酸是AGA合成酶的激活劑，因此，臨床利用精氨酸治療高氨血癥。

(五)高氨血癥和氨中毒

正常生理情況下，血氨處于較低水平。尿素循環(huán)是維持血氨低濃度的關(guān)鍵。當(dāng)肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷時(shí)，尿素循環(huán)發(fā)生障礙，血氨濃度升高，稱為高氨血癥。氨中毒機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為，氨進(jìn)入腦組織，可與α酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸又與氨進(jìn)一步結(jié)合生成谷氨酰胺，從而使α�餐�戊二酸和谷氨酸減少，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)減弱，從而使腦組織中ATP生成減少。谷氨酸本身為神經(jīng)遞質(zhì)，且是另一種神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate,GABA)的前體，其減少亦會(huì)影響大腦的正常生理功能，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷。

二、α-酮酸的代謝

氨基酸經(jīng)聯(lián)合脫氨或其它方式脫氨所生成的α-酮酸有下述去路。

1.生成非必需氨基酸－α－酮酸經(jīng)聯(lián)合加氨反應(yīng)可生成相應(yīng)的氨基酸。八種必需氨基酸中，除賴氨酸和蘇氨酸外其余六種亦可由相應(yīng)的α-酮酸加氨生成。但和必需氨基酸相對(duì)應(yīng)的α－酮酸不能在體內(nèi)合成，所以必需氨基酸依賴于食物供應(yīng)。

2.氧化生成CO2和水這是α-酮酸的重要去路之一。由圖7?可以看出α-酮酸通過(guò)一定的反應(yīng)途徑先轉(zhuǎn)變成丙酮酸、乙酰CoA、或三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，再經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)徹底氧化分解。三羧酸循環(huán)將氨基酸代謝與糖代謝、脂肪代謝緊密聯(lián)系起來(lái)。

圖7-9　氨基酸與糖、脂肪的關(guān)系

3.轉(zhuǎn)變生成糖和酮體　使用四氧嘧啶(alloxan)破壞犬的胰島β-細(xì)胞，建立人工糖尿病犬的模型。待其體內(nèi)糖原和脂肪耗盡后，用某種氨基酸飼養(yǎng)，并檢查犬尿中糖與酮體的含量。若飼某種氨基酸后尿中排出葡萄糖增多，稱此氨基酸為稱生糖氨基酸(glucogenic amino acid)；若尿中酮體含量增多，則稱為生酮氨基酸(ketogenicamino acid)。尿中二者都增多者稱為生糖兼生酮氨基酸(glucogenic and ketogenicamino acid)。從表7-1中可以看出，凡能生成丙酮酸或三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物的氨基酸均為生糖氨基酸；凡能生成乙酰CoA或乙酰乙酸的氨基酸均為生酮氨基酸；凡能生成丙酮酸或三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物同時(shí)能生成乙酰CoA或乙酰乙酸者為生糖兼生酮氨基酸。

表7－1　氨基酸和糖、脂肪的共有中間代謝產(chǎn)物

亮氨酸為生酮氨基酸，賴氨酸、異亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸為生糖兼生酮氨基酸，其余氨基酸均為生糖氨基酸。

三、脫羧基作用

部分氨基酸可在氨基酸脫羧酶(decarboxylose)催化下進(jìn)行脫羧基作用(decarboxylation)，生成相應(yīng)的胺，脫羧酶的輔酶為磷酸吡哆醛。

從量上講，脫羧基作用不是體內(nèi)氨基酸分解主要方式，但可生成有重要生理功能的胺。下面列舉幾種氨基酸脫羧產(chǎn)生的重要胺類物質(zhì)。

1.γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid GABA)

GABA由谷氨酸脫羧基生成，催化此反應(yīng)的酶是谷氨酸脫羧酶。此酶在腦、腎組織中活性很高，所以腦中GABA含量較高。

GABA是一種僅見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)中樞神經(jīng)元有普遍性抑制作用。在脊髓，作用于突觸前神經(jīng)末梢，減少興奮性遞質(zhì)的釋放，從而引起突觸前抑制，在腦則引起突觸后抑制。

GABA可在GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA－T)作有下與α－酮戊二酸反應(yīng)生成琥珀酸r－半醛(succinic acid semialdehyde)，進(jìn)而氧化生成琥珀酸。

神經(jīng)元胞體和突觸的線粒體內(nèi)含有大量的GABA轉(zhuǎn)氨酶。由此就構(gòu)成了GABA旁路(圖7-10)。它能使α�餐�戊二酸經(jīng)此旁路生成琥珀酸，活躍三羧酸循環(huán)，可為腦組織提供約20%的能量。谷氨酸具有興奮作用，GABAm.gydjdsj.org.cn/pharm/有抑制作用，兩者可共同調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。臨床上對(duì)于驚厥和妊娠m.gydjdsj.org.cn嘔吐的病人常常使用維生素B6治療，其機(jī)理就在于提高腦組織內(nèi)谷氨酸脫羧酶的活性，使GABA生成增多，增強(qiáng)中樞抑制作用。

圖7-10 腦中TCA循環(huán)和GAB代謝旁路

2.組胺(histamine)

由組氨酸脫羧生成。組胺主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生并貯存，在乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中含量較高。

組胺是一種強(qiáng)烈的血管舒張劑，并能增加毛細(xì)血管的通透性。可引起血壓下降和局部水腫。組胺的釋放與過(guò)敏反應(yīng)癥狀密切相關(guān)。組胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分泌，所以常用它作胃分泌功能的研究。

3.5羥色胺(5�瞙ydroxytryptamine,5�睭T)

色氨酸在腦中首先由色氨酸羥化酶(tryoptophanhydroxylase)催化生成5羥色氨酸(5�瞙ydroxy�瞭ryptophan)，再經(jīng)脫羧酶作用生成5羥色胺。

5－羥色胺在神經(jīng)組織中有重要的功能，目前已肯定中樞神經(jīng)系統(tǒng)有5－羥色胺能神經(jīng)元。5－羥色胺可使大部分交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元興奮，而使付交感節(jié)前神經(jīng)元抑制。

其它組織如小腸、血小板、乳腺細(xì)胞中也有5-羥色胺，具有強(qiáng)烈的血管收縮作用。

4.牛磺酸(taurine)

體內(nèi)�；撬嶂饕�由半胱氨酸脫羧生成。半胱氨酸先氧化生成磺酸丙氨酸，再由磺酸丙氨酸脫羧酶催化脫去羧基，生成�；撬帷Ｅ；撬崾墙Y(jié)合膽汁酸的重要組成分。

5.多胺(palyamine)

鳥(niǎo)氨酸在鳥(niǎo)氨酸脫羧酶催化下可生成腐胺(putrescine)，S－腺苷蛋氨酸(S－adenosyl methionine SAM)在SAM脫羧酶催化脫羧生成S－腺苷－3－甲硫基丙胺。在精脒合成酶(spormidinesynthetase)催化下將S－腺苷－3－甲硫基丙胺的丙基移到腐胺分子上合成精脒(cpermidine)，再在精胺合成酶(spermine symthetase)催化下，再將另一分子S－腺苷－3－甲硫基丙胺的丙胺基轉(zhuǎn)移到精脒分子上，最終合成了精胺(sperrmine)。腐胺、精脒和精胺總稱為多胺或聚胺polyamine)(圖7-11)。

圖7-11　多胺的生成

多胺存在于精液及細(xì)胞核糖體中，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的重要物質(zhì)，多胺分子帶有較多正電荷，能與帶負(fù)電荷的DNA及RNA結(jié)合，穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)，促進(jìn)核酸及蛋白質(zhì)合成的某些環(huán)節(jié)。在生長(zhǎng)旺盛的組織如胚胎、再生肝及癌組織中，多胺含量升高。所以可將利用血或尿中多胺含量作為腫瘤診斷的輔助指標(biāo)。