| 公開(公告)號 | CN101010339A |
| 公開(公告)日 | 2007.08.01 |
| 申請(專利)號 | CN200580029543.5 |
| 申請日期 | 2005.06.30 |
| 專利名稱 | 人類胰高血糖素樣肽-1調(diào)節(jié)劑及它們在治療糖尿病及相關病況中的用途 |
| 主分類號 | C07K14/605(2006.01)I |
| 分類號 | C07K14/605(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 2004.7.2 US 60/585,358;2005.5.26 US 60/684,805 |
| 申請(專利權)人 | 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | W·R·埃溫;C·馬佩利;R·B·蘇爾斯基;T·S·哈克;V·G·李;D·J·李克辛格;R·L·馬丁內(nèi)斯;Y·朱 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2005-06-30 PCT/US2005/023076 |
| 進入國家日期 | 2007.03.02 |
| 專利代理機構 | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 鄒 鋒;黃可峻 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權項 | 一種分離了的多肽，其包含具有式I的序列(SEQ ID NO：1)的多肽： Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11 I 其中， Xaa1為天然或非天然存在的包含咪唑的氨基酸；其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選地被一或多個烷基基團取代；其中所述氨基酸任選地具有游離的氨基基團，該基團任選地被烷基、�；�、苯甲�；�、L-乳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、雜芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲�；⒎蓟奔柞；�、芳基烷基氨甲酰基、雜環(huán)基磺�；�、烷基磺酰基、芳基磺�；�、芳基烷基磺�；㈦s芳基烷基磺�；螂s芳基磺酰基取代；以及其中當所述游離的氨基基團不存在時，Xaa1為其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選被一或多個烷基基團取代的組氨酸的脫-氨基酸； Xaa2為天然或非天然存在的且選自D-丙氨酸、α-氨基-異丁酸(Aib)、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、2-甲基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基哌啶-2-羧酸及異纈氨酸的氨基酸； Xaa3為天然或非天然存在的且具有(1)包含羧酸的氨基酸側(cè)鏈或(2)咪唑側(cè)鏈的氨基酸，并且其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選地被一或多個烷基基團取代； Xaa4為甘氨酸； Xaa5為天然或非天然存在的且選自(L)-蘇氨酸及(L)-正纈氨酸的氨基酸；并且其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選地被一或多個烷基基團取代； Xaa6為天然或非天然存在的氨基酸且其具有二取代的具兩個側(cè)鏈的α碳；其中所述兩個側(cè)鏈中至少一個具有芳環(huán)且所述兩個鏈中至少一個具有烷基基團；以及其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選被一或多個烷基基團或一或多個鹵素基團取代。 Xaa7為天然或非天然存在的且具有被羥基基團取代的氨基酸側(cè)鏈的氨基酸；以及其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選被一或多個烷基基團取代； Xaa8為天然或非天然存在的且選自L-絲氨酸及L-組氨酸的氨基酸；以及其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選被一或多個烷基基團取代； Xaa9為天然或非天然存在的且具有包含羧酸的氨基酸側(cè)鏈的氨基酸；以及其中所述氨基酸的一或多個碳原子任選被一或多個烷基基團取代； Xaa10為天然或非天然存在的式II的氨基酸： 式II 其中R4選自氫、烷基及鹵素； 其中R3與R6每個獨立地選自氫、鹵素、甲基、乙基、烷基、羥基、甲氧基及烷氧基； 其中所述氨基酸的β-碳近側(cè)的苯基環(huán)另外任選地被烷基或鹵素取代；以及 其中所述氨基酸的β-碳遠側(cè)的苯基環(huán)另外任選地被鹵素、甲基、乙基、烷基、羥基、甲氧基及烷氧基取代； Xaa11為天然或非天然存在的式IVa的氨基酸： 式IVa 其中所述氨基酸的C-端羰基碳連接到氮從而形成羧酰胺(NH2)； 其中R4a選自氫、烷基及鹵素； 其中R3a與R6a每個獨立地選自氫、鹵素、甲基、乙基、烷基、羥基、甲氧基及烷氧基； 其中R7選自氫、甲基、及乙基；以及 其中X1、X2、X3及X4每個為C或N，且條件是X1、X2、X3及X4中至少一個為N； 其中所述氨基酸的β-碳近側(cè)的苯基環(huán)另外任選地被烷基或鹵素取代；以及 其中所述氨基酸的β-碳遠側(cè)的苯基環(huán)另外任選地被鹵素、甲基、乙基、烷基、羥基、甲氧基及烷氧基取代。 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供新的人類胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體調(diào)節(jié)劑，其具有類似于或優(yōu)于天然GLP-1肽的生物活性，并且因此對治療或預防與GLP活性有關的疾病或病癥是有用的。進一步地，本發(fā)明提供新的經(jīng)化學上修飾的肽，其不僅在II型糖尿病患者中刺激胰島素分泌，而且產(chǎn)生了其他有益的促胰島素響應。這些合成肽GLP-1受體調(diào)節(jié)劑對于蛋白水解性裂解顯示出提高的穩(wěn)定性，這使得它們成為口服或腸胃外給藥的理想候選治療劑。本發(fā)明的肽在糖尿病的效應模型中顯示出合乎需要的藥代動力學性質(zhì)以及合乎需要的效力。 |
| 國際公布 | 2006-02-09 WO2006/014287 英 |
